专利名称：一种新的伏立康唑可溶性盐的制备方法及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可溶性盐的制备方法，尤其是一种伏立康唑的可溶性盐的制备方法。
背景技术：
伏立康唑是一种合成的三唑类药物，为第二代合成的氟康唑衍生物。作为新型的抗真菌药，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。Pfizer公司于80年代发现了本品，可用于死亡率较高的严重真菌感染治疗。此前上市的治疗药物只能对抗有限的真菌感染，或可能引起严重的毒性，且其中有些尚无口服和静脉注射制剂。本品可口服或注射用，口服后吸收迅速，血浆达峰时间为1～2小时，且生物利用度较高，可达96％，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1～2小时服用。本品消除半衰期为6小时，经肝细胞色素P450酶系代谢，代谢产物经尿液排泄，尿中原形药物低于5％。本品可用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病(包括克鲁斯念珠菌)感染及由足放线病菌属(Scedosporium Spp.)和镰刀菌属引起的严重真菌感染。主要用于进行性、有致命危险的免疫系统受损的2岁以上患者。临床研究结果显示，12周治疗后，本品组53％的病人获得成功，而接受标准疗法两性霉素B的病人组为32％。本品组的存活率达71％，而两性霉素B组为58％。其抗新生隐球菌的活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。
伏立康唑在水中的溶解度较低约为0.2mg/ml，pH3)而且不稳定，易水解。制成冻干粉针剂无疑是一个很好的解决办法，但其较低的溶解度如果不经增溶很难达到治疗效果的浓度。
中国专利CN1261287公开了一种伏立康唑经环糊精包合增溶制成冻干粉针剂的方法，但采用的环糊精为二丁醚硫-β-环糊精，该环糊精对机体有一定的毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种伏立康唑可溶性盐及其得到的盐的制剂的制备方法，与中国专利CN1261287公开的采用二丁醚硫-β-环糊精包合的冻干制剂相比，本发明得到的产品的毒性更低。另外成盐后溶解度更大，更易达到有效的药物治疗浓度。
一种伏立康唑可溶性盐的制备方法，其特征在于1)取1-10份伏立康唑溶解于60-90份乙醇中，15-40℃温度下搅拌下充分溶解；2)搅拌中滴加入2-5份的酸，持续搅拌20-40分钟；3)常温下静置析晶，过滤后固体用少量的乙醇洗涤后，干燥即得；所述的制备方法中每一步加入的成分配比均为重量份。
所述的制备方法中加入的酸可以为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、枸橼酸、醋酸等药学上可接受的有机酸或无机酸。
另外，由本发明所制备的伏立康唑盐可以加入合理量的药学上可接受的辅料制成粉针剂、静脉乳制剂、注射液。
本发明提供的伏立康唑可溶性盐制备工艺简单，但是收率可高达97％以上，而且制得的伏立康唑盐溶解度高，从而因此得到的伏立康唑盐制剂很好的解决了普通伏立康唑制剂药物浓度偏低的缺点，而且避免了普通伏立康唑粉针剂中环糊精类增溶剂对机体的毒性作用。
具体实施例以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1取5g伏立康唑溶解于60ml乙醇中，15℃温度下搅拌下充分溶解；搅拌中滴加入2ml的盐酸，持续搅拌20分钟；常温下静置析晶，过滤后固体用少量的乙醇洗涤后，干燥即得盐酸伏立康唑；实施例2取10g伏立康唑溶解于80ml的乙醇中，25℃温度下搅拌下充分溶解；搅拌中滴加入2ml的盐酸，持续搅拌20分钟；常温下静置析晶，过滤后固体用少量的乙醇洗涤后，干燥即得盐酸伏立康唑；实施例3处方盐酸伏立康唑 20g注射用水 1000ml制法取盐酸伏立康唑20g，加注射用水800ml溶解，用NaoH溶液调PH至3.5-5.5，加入0.1％针用活性炭。搅拌吸附15分钟，脱碳过滤，加入注射用水至1000ml，用0.45um微孔滤膜过滤灌装，热压灭菌即得。
实施例4处方盐酸伏立康唑 20g甘露醇 100g注射用水 1000ml制法1、将胶塞、铝盖、西林瓶处理后备用；2、称取甘露醇100g溶解到约800ml的注射用水中，备用；3、称取盐酸伏立康唑20加入到以上溶液中，搅拌溶解。
4、用0.1％的活性炭在60℃下吸附15分钟，脱炭过滤，加注射用水至1000ml用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行检验。
5、检验合格的药液稀释到全量，每10ml灌装于30ml的西林瓶中；6、真空干燥1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上在-40℃下预冻4小时；2)升华干燥将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内的真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，使冻结产品的温度逐渐升高至-20℃。整个升华干燥过程约24小时。
3)再干燥在10℃下干燥约10小时，干燥失重符合规定。
7、在真空干燥的条件下，压盖密封；8、包装，成品检验合格后进行入库。
权利要求
1.一种伏立康唑可溶性盐的制备方法，其特征在于1)取1-10份伏立康唑溶解于60-90份乙醇中，15-40℃温度下搅拌下充分溶解；2)搅拌中滴加入2-5份的酸，持续搅拌20-40分钟；3)常温下静置析晶，过滤后固体用少量的乙醇洗涤后，干燥即得；
2.如权利要求1所述的伏立康唑可溶性盐的制备方法，其特征在于制备中加入原料的配比都为重量比。
3.如权利要求1所述的伏立康唑可溶性盐的制备方法，其特征在于制备中加入的酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、枸橼酸、醋酸等药学上可接受的有机酸或无机酸。
4.一种权利要求1所述方法制得的伏立康唑可溶性盐，其特征在于它可以和合理量的药学上可以接受的药用辅料制备得到粉针剂、静脉乳制剂、注射液。
全文摘要
本发明公开了一种伏立康唑可溶性盐的制备方法，其中包括1)取1－10份伏立康唑溶解于60－90份乙醇中，15－40℃温度下搅拌下充分溶解；2)搅拌中滴加入2－5份的酸，持续搅拌20－40分钟；3)常温下静置析晶，过滤后固体用少量的乙醇洗涤后，干燥即得；得到的盐加上合理量的药学上可接受的辅料可以制成粉针剂、静脉乳制剂、注射液。本发明成盐工艺简单，制得的伏立康唑盐溶解度高，因此得到的伏立康唑盐制剂很好的解决了普通伏立康唑制剂药物浓度偏低的缺点，而且避免了普通伏立康唑粉针剂中环糊精类增溶剂对机体的毒性作用。
文档编号A61K9/10GK1847243SQ20061007872
公开日2006年10月18日 申请日期2006年5月10日 优先权日2005年7月8日
发明者周英 申请人:北京博尔达生物技术开发有限公司