专利名称：一组治疗骨质疏松的中药复方口服制剂及其制备方法
专利说明一组治疗骨质疏松的中药复方口服制剂及其制备方法 本发明涉及一组治疗骨质疏松的中药复方口服制剂，特别涉及以骨碎补、川续断、五加皮、熟地黄、当归、三七、红花、大黄、甘草、白芍为原料制备而成的一组口服制剂及其制备方法。骨质疏松症是一种与年龄有关，非特异性骨代谢障碍的疾病，主要发生在骨骼中海绵质骨部分。人在年轻时骨骼非常致密，但当年纪增大后，部分骨小梁会变细断裂，骨小梁间隙变大，而骨质疏松症就是骨骼内的孔隙变大变多，也就是说骨小梁量减少，骨皮质变薄，即骨骼密度变小，质量减少。这意味着单位体积骨骼所含的矿物质含量减少，当骨骼密度下降到临界值以下时，就容易导致骨折甚至自发性骨折。由于骨质疏松症病程缓慢而常被忽略，直到发生骨折。据介绍，骨质疏松症患者骨折后将有80％致残，其中5％～50％将于一年内死亡。患骨质疏松症的主要原因有以下几个妇女更年期雌激素分泌不足人工或自然原因绝经的妇女，由于内源性雌性激素分泌不足导致骨代谢失去激素的支持，使破骨和成骨调节遭到破坏。与此同时，雌激素的减少还抑制甲状旁腺分泌甲状旁腺素，抑制维生素D对肝和肾的羟化功能，致使多方面骨代谢紊乱。
营养失衡钙磷代谢紊乱是骨质疏松的重要原因，其它微量元素和蛋白质等营养素也影响钙的代谢，不良的生活习惯如饮酒、喝大量咖啡、抽烟等方面同样影响人体对钙的吸收，使体内钙的流失速度加快。
运动不足现代研究证实，缺乏运动，尤其是青少年时期缺乏运动，将导致骨密度和骨矿含量的储备严重不足。
骨质疏松症是一种渐进性的骨组织退行性改变为主的全身代谢性骨骼疾病。其发生发展常常呈潜在性，早期可无任何症状或症状轻微，中后期则可出现明显的症状。如骨痛、骨关节功能障碍，甚至驼背和骨折等，严重影响生活质量。其临床症状表现为腰酸背痛、抽搐、手足麻木刺痛、易骨折、牙齿松动、四肢无力等。并伴有高血压、动脉硬化、糖尿病等多种并发症。
现有技术中用于治疗骨质疏松的药物多种多样，西药如激素类如雌激素等，二磷酸盐类如依替磷酸和阿仑磷酸盐等；降钙素；维生素D；维生素D类似物及其代谢物；钙；氟化钠；依普黄铜；促蛋白合成的固醇类化物如诺龙、司坦唑醇和睾酮等。中药品种主要有依泰；愈康骨；致康；三花接骨散；金龟骨散；骨疏灵；骨愈康；骨疏康；骨疏宝等。上述中西药物虽各有特点，但也有不足，如激素方法副作用较大，常伴有阴道出血、乳房压痛等短期不良反应；二磷酸盐可能出现消化道不适，蛋白尿，发热，骨矿化障碍等。而部分中药，例如三七片、骨疏康等则偏于接骨或跌打损伤。
2005.9.21日公开的200410073077.8号中国发明专利是本公司在先申请的属于相同类别的中药制剂，该药能够克服上述缺陷，适应症较全面，副作用也较小。但是该药还存在着配方复杂，服用剂量较大的不足。本发明的目的在于补充现有技术之不足，提供一种具有活血化瘀，消肿止痛，强筋壮骨作用，用于治疗骨质疏松及其它原因引起骨折的中药复方口服制剂。本发明所涉及的口服制剂，以骨碎补、川续断为君药，五加皮、熟地黄、当归、白芍合用为臣药，三七、红花、大黄合用为佐，甘草、白芍相合为使，可起到协同互补，标本兼治的功效，同时还具有配方简单，低成本，服用剂量小的优点。
按照下述方法即可制得本发明所涉及的中药复方口服制剂(1)以重量份计，取骨碎补13份、川断11份；五加皮10～12份，熟地12～14份，白芍、当归各7～9份；红花7～9份，三七、大黄各3～5份；甘草3～5份；(2)以上十味，取三七，80℃烘干，粉碎成细粉，灭菌后，备用；(3)取当归用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，分离挥发油，备用；水液滤过，药液另器收集，备用；(4)其余八味与提取当归挥发油后的药渣混合，加5～10倍量水煎煮三次，每次1小时，三次煎煮液与上述当归药液合并，减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，加入三七细粉，混合均匀，经制粒，烘干，整粒，喷入当归挥发油，置密闭容器内闷2小时，采用铝塑包装袋分装或装入胶囊或置入压片机压片，可分别制成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
以上述中药提取制备方法为基础，参照现有技术中的制备方法，还可制成滴丸剂和口服液等不同口服制剂。骨质疏松症是一种渐进性的骨组织退行性改变为主的全身代谢性骨骼疾病。其发生发展常常呈潜在性，早期可无任何症状或症状轻微，中后期则可出现明显的症状。如骨痛、骨关节功能障碍，甚至驼背和骨折等，严重影响生活质量。其临床症状表现为腰酸背痛、抽搐、手足麻木刺痛、易骨折、牙齿松动、四肢无力等。并伴有高血压、动脉硬化、糖尿病等多种并发症。
现有技术中用于治疗骨质疏松的药物多种多样，虽各有特点，但也有不足，如激素方法副作用较大，常伴有阴道出血、乳房压痛等短期不良反应；二磷酸盐可能出现消化道不适，蛋白尿，发热，骨矿化障碍等。而部分中药，如三七片、骨疏康等则偏于接骨或跌打损伤。
2005.9.21日公开的200410073077.8号中国发明专利是本公司在先申请的属于相同类别的中药制剂，该药能够克服上述缺陷，适应症较全面，副作用也较小。但是该药还存在着配方复杂，服用剂量较大的不足。
本发明所涉及的纯中药复方口服制剂，以骨碎补、川续段滋补肝肾，强筋壮骨，活血止痛为君药。五加皮、熟地黄、当归、白芍合用以滋阴补血，填精生髓，辅助群药强筋壮骨，故为臣药。三七、红花、大黄合用，佐助君药活血祛瘀，通络止痛，三七尚可补益气血，大黄苦寒又可佐制诸温补之品，以免燥烈伤阴，呈佐助佐制之用，故为佐药。甘草补中益气，开气血生化之源，与白芍相合，甘酸化阴荣筋止痛，且可调和药性，使之不争，共奏补益肝肾，强筋壮骨，祛瘀止痛之功，故为使药。
与现有技术中用于治疗骨质疏松症的其它中药复方口服制剂相比，本发明所涉及的口服制剂，以中医“补肾填精，生髓壮骨”，“养血活血，化瘀消肿，止痛”等原则为基础，辩证施治，综合治理，着重改善整体素质，具有活血化瘀，消肿止痛，强筋壮骨等功效，用于治疗骨质疏松及其它原因引起的骨折，疗效好，见效快，可有效促进钙在人体骨骼内的沉淀，同时具有治疗和预防的双重作用。同时还具有配方简单，低成本，服用剂量小的优点。
下面是本发明所涉及纯中药口服制剂的临床资料，作为对有益效果的证明资料。
1.二期临床研究证明骨归原对骨质疏松症出现的腰背疼痛、酸软无力、步履艰难、抽筋、头目眩晕、耳鸣耳聋等症状有明显的治疗作用，改善了这些症状甚至达到临床控制的目的，总有效率为94.44％，其中临床控制12.96％，显效19.44％，进步62.04％；对骨密度也有一定的提高。根据方案的规定治疗后的骨密度与治疗前比大于2％为显效，骨密度不变和小于2％为有效，总有效率是显效加有效腰椎L2-L4的总有效率是71.74％；股骨颈的总有效率是69.39％；Ward三角的总有效率是67.21％；大粗隆的总有效率是79.01％。
对照药为骨疏康颗粒剂，其为已经上市的新药。本次骨归原胶囊与其比较，在中医症候的控制和改善上均和对照药差不多，在统计上都没有统计意义，但在实际疗效上试验药略优于对照药(中医症候试验药和对照药总有效率分别为94.44％和89.42％，骨密度腰椎L2-4总有效率分别为71.74％和49.06％；Ward三角总有效率分别为67.21％和66.1％)，而股骨颈和大粗隆的骨密度对照组从总有效率上看略优于治疗组(其总有效率分别为75％与69.39％和81.58％与79.01％)。
该药对腰背酸痛等主证的作用明显，第一个月时两组的差异很大，试验组明显优于对照组，但随着时间的推移，其差异越来越小，两组间比较其P值分别为0.0073、0.1708、0.5220、0.4295、0.9508、0.7813。
在头昏目眩上第一月、第二月和第六月两组的P值分别为0.0296、0.0283、0.0269，试验组优于对照组。在步履艰难方面从第四月起两组间差别越来越大P值分别为0.0395、0.0214、0.0157，试验组明显优于对照组。
本次临床试验观察到药物引起的不良反应较少，未观察到试验药物对心、肝、肾功能、血液系统有异常影响。通过II期临床研究证明，骨归原胶囊对骨质疏松症具有临床疗效，且具有用药的安全性。
2.III临床研究入组病例共436例，进入安全性分析人群和ITT分析人群的患者骨归原组、骨疏康组分别为329例、107例，413例进入PP人群，两组分别是312例、101例。结果认为2.1中医证候主症ITT人群在6个月治疗结束时，骨归原组、骨疏康组中医证候主症得分分别从8.14分、8.13分下降到2.89分、3.32分，平均下降5.26分、4.81分。经统计分析，结果认为两组差异有统计学意义(p＜0.05)，骨归原组优于骨疏康组。经考察各中心结果一致性的协方差分析认为治疗分组与中心无交互作用，显示各中心结果一致。PP人群与ITT人群结果相似。
2.2中医证候次症ITT人群在6个月治疗结束时，骨归原组、骨疏康组中医证候次症得分分别从7.79分、7.54分下降到2.25分、2.31分，平均下降5.54分、5.23分，经统计分析，结果表明两组差异无统计学意义(p＜0.05)。考察各中心结果一致性的协方差分析认为治疗分组与中心无交互作用，显示各中心结果一致，PP人群与ITT人群结果相似。
2.3骨密度评分、骨密度测量值、骨密度值占峰值百分比两组均相近，差异无统计学意义(p＞0.05)。各异常部位的骨密度疗效均相近，综合考虑各异常部位效果的情况下，骨归原组显效率、有效率分别为26.40％、59.94％，骨疏康组显效率、有效率分别为20.95％、60.00％，CMH检验结果显示两组差异无统计学意义(p＞0.05)。
2.4临床症状(中医证候)疗效骨归原组临床控制率、显效率分别为9.82％、30.06％，骨疏康组临床疗效临床控制率、显效率分别为3.74％、18.69％，CMH检验结果显示两组差异有统计学意义(p＜0.05)，骨归原组中医证候疗效优于骨疏康组。但单项中医症状分析，腰膝酸软、步履艰难两项症状变化的差异有统计学意义(p＜0.05，)，其它症状差异均未检出统计学差异。
2.5本次观察全部不良事件发生率骨归原组为6.69％，骨疏康组为2.80％。与试验药物相关的不良事件发生率为1.82％，均表现在胃肠系统，主要有腹泻、呕吐、恶心、腹胀、胃肠道出血和胃部不适，程度均表现为轻、中度。
2.6未观察到试验药物对心、肝、肾功能、血液系统有异常影响。
通过III期临床研究证明，骨归原胶囊对骨质疏松症具有明显的临床疗效，且具有用药的安全性。下面提供一组具体的实施例，可以对本发明所涉及的纯中药口服制剂的制备方法作进一步说明。以g或kg为单位，分别以下述三个配方为基础，可制备成三种不同成分配比的胶囊剂和片剂(1)配方一 骨碎补130g、川断110g，五加皮100g，熟地120g，白芍、当归、红花各70g，三七、大黄、甘草各30g；(2)配方二 骨碎补130g、川断110g，五加皮110g，熟地130g，白芍、当归、红花各80g，三七、大黄、甘草各40g；
(3)配方三 骨碎补130g、川断110g，五加皮120g，熟地140g，白芍、当归、红花各90g，三七、大黄、甘草各50g；(4)制备 按照上述配方的比例分别称取各味中药，可得到三组不同的组合，取三七于80℃下烘干2小时，粉碎，过100目筛，X60辐照灭菌，备用；当归用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，分离挥发油(挥发油溶于乙醚中)，备用；水液滤过，药液另器收集，备用；其余八味与提取当归挥发油后的药渣混合，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1小时，三次煎煮液与当归水液合并，减压浓缩成相对密度为1.20(50℃)的清膏，再与三七细粉混合制粒，烘干，整粒，喷以当归挥发油，置密闭容器内闷2小时，分别制得三种不同配比的中药组合物颗粒；(5)将上述颗粒装入胶囊，即制得本发明所涉及的胶囊剂；(6)将上述颗粒采用铝塑包装袋分装，即制成本发明所涉及的颗粒剂，可冲服；(7)将上述颗粒置入压片机压片，即制得本发明所涉及的片剂。
权利要求
1.一种用于治疗骨质疏松症的中药复方口服制剂，以10味中药为原料制备而成，其制备过程如下(1)以重量份计，取骨碎补13份、川断11份；五加皮10～12份，熟地12～14份，白芍、当归各7～9份；红花7～9份，三七、大黄各3～5份；甘草3～5份；(2)以上十味，取三七，80℃烘干，粉碎成细粉，灭菌后，备用；(3)取当归用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，分离挥发油，备用；水液滤过，药液另器收集，备用；(4)其余八味与提取当归挥发油后的药渣混合，加5～10倍量水煎煮三次，每次1小时，三次煎煮液与上述当归药液合并，减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，加入三七细粉，混合均匀，经制粒，烘干，整拉，喷入当归挥发油，置密闭容器内闷2小时，取出，备用；(5)将上述颗粒分装入胶囊，即得所述中药复方胶囊剂；(6)将上述颗粒采用铝塑包装袋分装，即得所述中药复方颗粒剂；(7)将上述颗粒置入压片机压片，即得所述中药复方片剂。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于以上述中药提取制备方法为基础，参照现有技术中的制备方法，还可制成滴丸剂或口服液。
全文摘要
本发明涉及一种具有活血化瘀，消肿止痛，强筋壮骨作用，可用于治疗骨质疏松及骨折的中药复方口服制剂，特别涉及以骨碎补、熟地、川断、五加皮、白芍、当归、红花、三七、大黄、甘草等10味中药为原料制备而成的胶囊剂、片剂、颗粒剂及其它常用的口服制剂可起到协同互补，标本兼治的功效，同时还具有配方简单，低成本，服用剂量小的优点。
文档编号A61K9/48GK1879748SQ20061007867
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月8日 优先权日2006年5月8日
发明者贾旭芝 申请人:陕西宏府怡悦制药有限公司