预防并治疗口腔疾病的组合物及方法
【专利摘要】一种用于口腔保健的植物提取物产品，其中植物提取物含有叶绿素，多酚类和三萜类化合物，简称为“aCPT”。该产品的剂型为任何用于口腔可接受的剂型，如牙膏或漱口水等，所述提取物是经有机溶剂如乙醇或甲醇提取制备而成。
【专利说明】预防并治疗口腔疾病的组合物及方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及口腔保健产品，尤其涉及如牙膏类的，含有植物提取物中活性成分的口腔保健产品。
[0002]发明背景
[0003]口腔健康对人的全身健康非常重要。许多报道已经显示，口腔健康不佳和全身疾病，如心脏病、糖尿病和一些呼吸道疾病存在密切相关。口腔疾病，包括蛀牙、口腔溃瘍(mouth ulcer)、牙銀出血、牙銀炎、牙周炎、牙銀萎缩(gum receding)和骨质流失(boneloss)在内，被视为人类的第三大杀手。因此，开发有效预防并治疗这些口腔疾病的新方法具有重要意义。
[0004]龋齿(蛀牙)是仅次于感冒的最常见疾病之一，在中国，儿童患病率为80-90%，老年人患病率为90%以上。龋齿是一种口腔疾病，主要是因为变形链球菌(Str印tococcusmutans)和乳酸杆菌(Lactobacillus)等致病细菌能够将残留在牙齿上的食物残渣中的碳水化合物代谢为弱酸，从而使牙齿脱钙，逐步分解坚硬的牙齿结构，导致龋齿。[0005]牙龈是牙齿周围的软组织，它呈珊瑚粉色，质地紧密并会紧密支撑和密封每颗牙齿。牙龈出血，也称为出血牙龈，主要由在牙龈线上形成并累积硬化的牙菌斑(牙石)造成，而牙菌斑则使由于刷牙和用牙线清洁牙齿不当而导致。为预防和阻止牙龈出血，必须防止细菌生长，以及防止牙菌斑在牙齿和牙龈上的沉积。
[0006]牙骨质流失指的是牙齿和牙槽的骨质流失，这主要由牙龈疾病所致。牙龈萎缩是40岁以上成人常见的状况，通常由于使用牙刷或牙线不当或牙周疾病所致，由此导致牙菌斑形成，并在牙齿之间积聚，使牙齿和牙龈之间形成楔子(wedge)。虽然预防及治疗牙龈萎缩对维持口腔卫生至关重要，然而现在没有任何产品可以使牙龈组织变强韧或再生来修复已萎缩的牙龈。
发明摘要
[0007]本发明提供了一种针对口腔健康的活性天然植物提取物组分，其中包括叶绿素、多酚、和三萜类等化合物，这个所述活性天然化合物组合物在下文被称为aCPT。
[0008]这些aCPT可以从多种蔷薇科植物提取，其中包括金楼子(Fructuo rosaelaevigakea) (EFRL)、积雪草(Centella asiatica) (ECA)、插田泡(高 I? 悬钩子，Rubuscoreanus)的青果实(EUFRC),蓝布正(Geum japonicum) (GJ)和帝王悬钩子(Rubusimperialis) (ERI)。虽然从所述不同植物中提取的提取物含有许多互相类似的成分，但是从GJ提取的提取物含有较多的多酚类化合物。因此从上述植物得到的提取物可以被认为是本发明的互相替代物，并被涵盖在本发明中。
[0009]根据本发明，这些植物的提取物(aCPT)对口腔疾病有高效的治疗作用。进一步发现，可以将合适剂量的aCPT(0，05%-50%)加入到口腔卫生产品中，尤其是牙膏，该产品将对牙齿和口腔健康有益。aCPT也可以被加入到其他合适的剂型，包括，但并不限于，霜剂、软膏、凝胶剂、泡沫剂、粉剂、喷雾剂、饮料、混合饮料、糖果、锭剂、漱口水、漱口剂、凝胶剂、牙线、口香糖、等等。
[0010]根据本发明，可以用任一由C1-C6醇类和水组成的低级烷基醇水溶液从所述植物，包括EFRL、ECA、EUFRC、GJ以及ERI中萃取aCPT，最好是用乙醇/水溶剂或甲醇/水溶剂。根据本发明，我们发现用低级烷基醇水溶液提取的aCPT能有效预防和治疗口腔疾病，包括蛀牙，口腔溃疡，牙龈和口腔肿痛，口腔炎症，牙龈出血，牙龈炎，牙周炎，牙龈萎缩，口臭，牙骨质流失和牙齿松动，以及衰老引起的牙齿松动或脱落。
[0011]在本发明中，aCPT是指用本申请中描述的提取方法从任一植物中获取的提取物，只要该提取物中含有叶绿素、多酚、和三萜类，并且每一化合物的含量和从金樱子(Fructuorosae laevigakea) (EFRL)、积雪草(Centella asiatica) (ECA)、插田泡(高 I? 悬钩子，Rubus coreanus)的青果实(EUFRC),蓝布正(Geum japonicum) (GJ)、和帝王悬钩子(Rubus imperialis) (ERI)中提取的相当。
[0012]附图简述
[0013]图1显示了 aCPT处理对dKO小鼠的牙骨质流失的预防作用。
[0014]图2显示了分别用从EFRL、ECA、EUFRC、GJ、或ERI中提取的aCPT处理的小鼠的GI得分。
[0015]图3显示了 aCPT对老龄小鼠因衰老引起的牙龈退行性退变的修复作用。
[0016]图4显示了 aCPT对老龄动物牙釉质的厚度及维度(dimension)的保护作用。
[0017]图5显示了 aCPT对细菌生长的抑制作用。a_e为推荐浓度的五种牙膏中常用的防腐剂。aCPT为分别含0.1%(?)、0.3%(ii)、或0.5%(iii)aCPT的培养基，显示aCPT对口腔细菌生长的剂量依赖性抑制作用。
[0018]图6显示了 aCPT对人类口`腔细菌生长的显著抑制作用以及和五种牙膏中常用的防腐剂的对比。
[0019]图7显示了对人使用aCPT后菌斑指数(PLI)的评价。
[0020]作为本发明的一部分，所附的权利要求书中对本发明中的各种新颖性作了重点说明。为了更好地了解本发明，它的操作优势，和它的特性，请参照附图和以下说明所阐述的优选实施方案。
[0021]发明的具体实施方案的详细描述
[0022]从棺物中制各aCPT
[0023]根据本发明，提取物的制备方法通常包括选用C1-C6醇提取植物的步骤。这一步骤在常温下操作，可能重复3-6次，通常5次。提取前先把植物切成小块或制成粉末以提高提取效率。C1-C6醇包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇。通常，加入1-10倍于干燥植物重量的醇。下面详细描述了该方法的一个具体例子，所制备的活性提取物用于说明它的生物效应。
[0024]实施例1.从样本植物材料中制备活性提取物
[0025]EFRL和GJ在7月份收集自中国陕西省太白县和贵州省。两种植物用同一方法提取。
[0026]所述植物经洗涤、干燥(100kg)并切成小块。将这些植物的干燥块在50°C浸泡于95%乙醇(200L)达2小时，再加入95%乙醇和水以使乙醇浓度达到60%(1:10w/v)。在60。。提取所述植物达6小时。过滤所得提取物，并在50°C再用60%乙醇(1:10v/v)提取所述植物达6小时。合并上述所得提取物，过滤、并电喷雾干燥，制备出粉末，也就是活性提取物。分析表明，活性提取物含有20-30%叶绿素，50-80%的多酚，以及1-3%三萜化合物，在本发明中我们将其称为“aCTP”。用aCTP制备的牙膏，即aCTP-牙膏(CTP-T)，用于特此公开的所有生物测试。
[0027]本发明公开的活性提取物也许可以用现有的技术和工艺被不同程度的进一步纯化，这一点应该是本领域的技术人员的共识。对于某些剂量，一些本领域的技术人员会倾向于进一步纯化，但对本发明的实施不是必须的。在本发明中，aCTP可以是用低级烷基醇制备的粗提物(如实施例1所示)，也可以经过进一步的纯化，只要其拥有本发明所述的生物效应。
[0028]经NMR分析，用实施例1方法从EFRL或GJ中提取的aCTP中含有叶绿素a，叶绿素b,大麻黄鞋宁,鞋花酸，水杨梅鞋质A, B,羟基积雪草酸，蛇含鞋质，积雪草酸,2-羟基齐墩果酸，苦莓苷Fl，Kaj1-1chigoside F1,蔷薇酸，熊果酸，积雪草苷，和委陵菜酸的28-β -D-葡糖苷。如果在某一特定情况下，需要修改制备活性提取物的方法，以上信息将有助于设计修改提取和纯化步骤。
[0029]药物组合物的配制和剂暈
[0030]本领域技术人员应该认识到，药物组合物可包含药物可接受的载体，这一部分由所施用的特定组合物及用于施用该组合物的特定方法来决定。因此，施用所述化合物组合物的药物组合物有多种合适的配制剂(见例如Remington’ s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing C0., Easton, PA18th ed.,1990)。
[0031]根据本发明，aCPT可以制成一系列合适的剂型，例如，霜剂、软膏、凝胶剂、泡沫剂、粉剂、液体饮料，喷雾剂、糖果、锭剂、漱口水、牙膏，漱口剂、口香糖、口腔护理胶条和牙线。制备以上各种剂型的方法是已知的，不属于本发明范畴。这些剂型可以用于治疗口腔疾病，保持口腔健康或者是预防口腔疾病，根据不同的应用，各种剂型中含有的aCPT浓度也会不同(从0.1%-50%或更高)。例如，针对不同口腔疾病的状况，比如蛀牙，牙菌斑，牙龈出血，牙龈炎，牙周炎，牙齿松动，口腔溃疡，衰老引起的牙齿脱落，牙龈萎缩，以及口腔创伤等，我们测试aCPT对这些口腔疾病的治疗或预防作用。对于一般健康人群，我们一般用含0.l_l%aCPT的牙膏，用于预防蛀牙，牙菌斑和口臭。由于aCPT自身具有的抗菌作用，牙膏中无需加入防腐剂。而含l_3%aCPT的牙膏适用于有轻度到中度口腔问题的人群，常用可以预防常见的口腔疾病。含4-30%aCPT的牙膏适用于有中度到严重口腔问题的人群，常用可以预防和改善多数口腔疾病。
[0032]本申请中的实施例采用了以下的样板配方牙膏:
[0033]
【权利要求】
1.一种口腔保健产品，其中包含(1)存在于口腔可接受剂型中的有效剂量的aCPT和(2 )产品说明文字表明该保健产品可用于改善口腔健康。
2.根据权利要求1所述的产品，其中所述口腔可接受的剂型选自下组:霜剂、软膏、凝胶剂、泡沫剂、粉剂、液体饮料、喷雾剂、糖果、锭剂、牙膏和口香糖。
3.根据权利要求1所述的产品，其中所述口腔可接受的剂型选自下组:漱口水、漱口剂、口腔护理胶条和牙线。
4.根据权利要求2所述的产品，其中所述口腔可接受的剂型是牙膏。
5.根据权利要求1所述的产品，其中所述aCPT是从下组植物中的一种植物制备而成的提取物:金樱子(EFRL)，积雪草(ECA)，插田泡(高丽悬钩子)的青果实(EUFRC)，蓝布正(GJ)和帝王悬钩子(ERI)。
6.根据权利要求5所述的产品，其中所述口腔可接受的剂型选自下组:霜剂、软膏、凝胶剂、泡沫剂、粉剂、液体饮料、喷雾剂、糖果、锭剂、牙膏和口香糖。
7.根据权利要求5的方法，其中口腔可接受的剂型选自下组:漱口水，漱口剂，口腔护理胶条和牙线。
8.根据权利要求7所述的产品，其中所述口腔可接受的剂型是牙膏。
9.一种口腔保健方法，该方法包括服用从下组植物中的一种植物制备而成的提取物:金樱子(EFRL)，积雪草(ECA)，插田泡(高丽悬钩子)的青果实(EUFRC)，蓝布正(GJ)和帝王悬钩子(ERI)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述保健产品的剂型为牙膏。
11.根据权利要求5所述的产品，所述aCPT从蓝布正(GJ)提取制成。
12.根据权利要求5所述的产品，所述aCPT从金樱子(EFRL)提取制成。
【文档编号】A61K36/738GK103690452SQ201310744025
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】李明 申请人:基因雷克斯制药有限公司