用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用作为单一疗法或作为具有至少一种抗抑郁药的组合疗法的治疗学上有效量的艾氯胺酮。
【专利说明】用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求于2012年3月12日提交的美国临时专利申请序列号61/609, 641 和于2012年3月13日提交的美国临时专利申请序列号61/610, 058的利益，所述专利申请 全文以引用方式并入本文用于所有目的。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及用于治疗顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此 需要的患者施用作为单一疗法或作为具有至少一种抗抑郁药的组合疗法的治疗学上有效 量的艾氯胺酮。
【背景技术】
[0004] 重性抑郁障碍定义为对于精神病障碍或双相障碍没有更好解释的更严重的抑郁 发作之一的存在。重性抑郁发作的特征在于在相同2周周期期间符合下述标准中的五个 或更多，所述标准代表功能中的变化，并且包括至少抑郁/悲伤的情绪或兴趣和快乐的丧 失，漠不关心或冷漠，或易怒，并且通常与多个植物神经系统功能的变化相关联，包括睡眠 模式、食欲和体重、运动性激动或迟缓、疲劳、注意集中和决策障碍、羞愧感或罪恶感、以及 死亡或颜临死亡的想法（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 第 4 版 _TR，American Psychiatric Association，2004 年；Harrison' s Principles of Internal Medicine，2000年）。抑郁发作的症状包括情绪低落；在一天的大部分时间内 对于全部的活动或几乎全部活动的兴趣或快乐显著减少；在未节食时的重量减轻或重量 增加，或者几乎每一天食欲降低或增加；几乎每一天失眠或嗜睡；几乎每一天精神运动性 激动或迟缓；几乎每一天疲劳或精力缺乏；几乎每一天无价值感或者过度或不适当的罪恶 感；几乎每一天思考或注意集中能力的减退或者犹豫不决；经常思考死亡，经常的无具体 计划的自杀想法，或者自杀企图或具体的自杀计划。此外，症状引起临床上显著的痛苦或 者社会、职业或其他重要功能领域中的障碍。（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第 4 版 _TR, American Psychiatric Association，2004 年）
[0005] 单相抑郁症的目前治疗选项包括使用多类药物的单一疗法或组合疗法，所述 药物包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI)、三环抗抑郁药（TCA)、5_羟色胺特异性再摄取抑制 剂（SSRI)、5_羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NRI)、"天然产物"（诸如卡瓦根（Kava-Kava)、圣约翰草（St. John' sWort))、饮食补充剂 (诸如s-腺苷甲硫氨酸）及其它。更具体地，在抑郁症治疗中使用的药物包括但不限于丙 咪嘆、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲 唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀、噻奈普汀、萘发 扎酮、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺和/或吗 氯贝胺。当抑郁症和焦虑症共存时诸如焦虑性抑郁症，还使用这些试剂中的几种包括但不 限于5-羟色胺再摄取抑制剂。
[0006] 在临床中，最初开出抗抑郁药治疗处方的抑郁患者的40-50%未经历抑郁症状的 及时缓解。该组典型地为1级难治性抑郁症，即未能证实对"足够"治疗试验（即，足够持 续时间的足够治疗强度）的"足够"应答。此外，大约30%的抑郁患者对至少两种抗抑郁药 治疗包括组合治疗仍保持为部分地或完全地难治性的。难治性抑郁症的治疗越来越多地包 括使用药理学药剂治疗的增强策略，所述药理学药剂诸如抗精神病药（诸如喹硫平、阿立 哌唑、奥氮平、利培酮等等）、锂、卡马西平和三碘甲状腺原氨酸等等；辅助电惊厥疗法；辅 助经颅磁力刺激；深部脑刺激等。
[0007] 氯胺酮（相应S-和R-对映体的外消旋混合物）是NMDA受体拮抗剂，在人中具有 广泛效应范围，包括止痛、麻醉、幻觉、解离效应、血压升高和支气管扩张。氯胺酮主要用于 一般麻醉的诱导和维持。其他用途包括强化护理中的镇静、止痛（特别是在急诊医学中） 和支气管痉挛的治疗。氯胺酮也已显示在抑郁症治疗中（特别是在那些未响应其他抗抑郁 治疗的抑郁症中）是有效的。在具有重性抑郁障碍的患者中，氯胺酮已另外地显示产生在 两小时内起作用的快速抗抑郁效应。
[0008] S-氯胺酮对映体（或S- (+)-氯胺酮或艾氯胺酮）对于NMDA受体具有更高的效能 或亲和力，并且因此潜在地允许更低的剂量；并且可在品牌名称KETANESTS下获得用于医 学用途。
[0009] PAUL, R.等人，"Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression:report of two cases''，WorldJ. ofBio. Psych.， 2009年，第241-244页，第10卷（3)，描述了两个病例研宄，其中具有复发性重性抑郁症病 史的患者使用静脉注射氯胺酮和S-氯胺酮进行治疗。
[0010] PASKALIS，G.等人，"Oral Administration of the NMDA Receptor Antagonist S-Ketamine as Add-on Therapy of Depression:A Case Series''， Pharmacopsychiatry, 2010年，第33-35页，第40卷，呈现了四个病例研宄，其中抑郁患者接受I. 25mg/kg 口服 S-氯胺酮作为标准抗抑郁疗法的添加。
[0011] NOPPERS, I.等人，"Absence of long-term analgesic effect from a short-term S - ketamine infusion on fibromyalgia pain: A randomized, prospective,double blind, active placebo-controlled trial "，Eur. .I. ofPain. ,2011年，出版中的论文，描述了评估S-(+)-氯胺酮对纤维肌痛疼痛的止痛功效 的试验。
[0012] MATTHEWS, S. J.等人，"Ketamine for Treatmnet-Resistant Unipolar Depression"，CNSDrims，2012年，第1_16页，提供了新出现的关于氯胺酮的文献的综述以 及氯胺酮和S-氯胺酮两者的药理学的综述。
[0013] 仍存在提供用于特别是具有顽固性或难治性抑郁症的患者中的抑郁症的有效治 疗的需要。
【发明内容】
[0014] 本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的 患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮。
[0015] 本发明还涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症（TRD)的方法，所述方法包括给有 此需要的患者施用如本文限定的组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有效量的艾氯胺酮 和至少一种抗抑郁药。
[0016] 在一个实施例中，一种或多种抗抑郁药各自独立地选自单胺氧化酶抑制剂、三环 抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲 肾上腺素再摄取抑制剂、天然产物、饮食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体的化合物和激素。
[0017] 在本发明的一个实施例中的是用于治疗顽固性或难治性抑郁症（TRD)的方法，所 述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮组合选自下述的一种或多 种化合物：单胺氧化酶抑制剂（MAOI)诸如不可逆MAOI(苯乙肼、反苯环丙胺）、可逆（MAOI) 吗氯贝胺等等；三环抗抑郁药诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替 林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等等；四环抗抑郁药诸如马普替林等等；非环状抗抑郁 药（non-cyclics)诸如诺米芬辛等等；三挫并卩比啶诸如曲挫酮等等；5-轻色胺再摄取抑制 剂诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等等；5-羟色胺受体拮抗剂诸如萘 发扎酮、噻奈普汀等等；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂诸如文拉法辛、米那普仑 等等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂诸如米氮平等等；去甲肾上腺素再摄取抑 制剂诸如瑞波西汀等等；非典型抗抑郁药诸如安非他酮等等；锂、三重再摄取抑制剂、天然 产物（诸如卡瓦根、圣约翰草）等等；饮食补充剂诸如S-腺苷甲硫氨酸和东莨菪碱等等；和 神经肽诸如促甲状腺激素释放激素等等；靶向神经肽受体的化合物诸如神经激肽受体拮抗 剂等等；以及激素诸如三碘甲状腺原氨酸等等。
[0018] 在本发明的一个实施例中的是用于治疗顽固性或难治性抑郁症（TRD)的方法，所 述方法包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效 量的艾氯胺酮：单胺氧化酶抑制剂；三环抗抑郁药；四环抗抑郁药；非环状抗抑郁药；三唑 并吡啶；5-羟色胺再摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取 抑制剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试 剂；去甲肾上腺素再摄取抑制剂；非典型抗抑郁药；天然产物；饮食补充剂；神经肽；靶向 神经肽受体的化合物；以及激素。
[0019] 优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、 三环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾 上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂和非典型抗抑郁药。更优选地，艾氯胺酮与选自下述 的一种或多种化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制 剂。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：5_羟色胺再摄取抑制 剂。
[0020] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法 包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效量的艾 氯胺酮：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普 罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文 拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、米氮平、安非他酮、锂、促甲状腺激素释放激素 和三碘甲状腺原氨酸。
[0021] 优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：苯乙肼、反苯环丙 胺、吗氯贝胺、丙咪嘆、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕 明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、米氮平 和安非他酮。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：：苯乙肼、反 苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、 氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明。更优选 地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普 兰、依他普仑和氟伏沙明。
[0022] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法 包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效量的艾 氯胺酮：神经肽诸如促甲状腺激素释放激素等等；靶向神经肽受体的化合物诸如神经激肽 受体拮抗剂等等；以及激素诸如三碘甲状腺原氨酸等等。
[0023] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症（TRD)的方法，所 述方法包括给有此需要的患者施用如本文定义的组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有 效量的艾氯胺酮、至少一种抗抑郁药和至少一种非典型抗精神病药。
[0024] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症（TRD)的方法，所 述方法包括给有此需要的患者施用组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有效量的艾氯胺 酮、至少一种抗抑郁药和选自下述的至少一种非典型抗精神病药：喹硫平、阿立哌唑、奥氮 平、利培酮和帕潘立酮。
[0025] 本发明还涉及艾氯胺酮在用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的药 物制备中的用途。
[0026] 本发明还涉及在用于治疗有需要的受试者的顽固性或难治性抑郁症的方法中使 用的艾氯胺酮。
[0027] 在另一个实施例中，本发明涉及用于顽固性或难治性抑郁症的包含艾氯胺酮的组 合物。
【具体实施方式】
[0028] 本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的 患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮。
[0029] 本发明还涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要 的患者施用包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药的组合疗法。
[0030] 在本发明的某些实施例中，艾氯胺酮可与如本文描述的一种或多种抗抑郁药组合 施用，优选与一种至三种抗抑郁药组合施用，更优选与一种至两种抗抑郁药组合施用。
[0031] 在本发明的某些实施例中，艾氯胺酮可与本文描述的一种或多种抗抑郁药组合施 用，并且进一步与一种或多种非典型抗精神病药组合施用。
[0032] 在一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法； 其中所述艾氯胺酮作为急性治疗施用。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一 种或多种抗抑郁药的组合疗法；其中所述艾氯胺酮作为急性治疗施用，并且其中一种或多 种抗抑郁药作为长期治疗施用。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多 种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮作为治疗施用于有此需要的患者。在另一个实 施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮 在连续治疗期间施用于有此需要的患者。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和 一种或多种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮在维持治疗期间施用于有此需要的患 者。
[0033] 如本文所用，除非另有说明，否则术语"艾氯胺酮"应意指氯胺酮的⑶对映体，如 其相应的盐酸盐，式（I)的化合物
[0034]
【权利要求】
1. 一种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用 治疗学上有效量的艾氯胺酮。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0. Olmg/kg至约I. 5mg/kg 的范围内的量施用。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0. Olmg/kg至约0. 75mg/ kg的范围内的量施用。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0. 05mg/kg至约0. 5mg/kg 的范围内的量施用。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述艾氯胺酮以约0. 2mg/kg的量或约0. 4mg/kg 的量通过静脉内施用。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮通过静脉内施用。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮通过鼻内施用。
8. -种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用 治疗学上有效量的组合疗法，所述组合疗法包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包含艾氯胺酮和一种至两种抗抑郁 药。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自丙咪嗪、阿米替林、地 昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯 米帕明、氟西汀、度洛西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、萘发扎酮、文 拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、锂、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、卡瓦根、圣约翰 草、S-腺苷甲硫氨酸、促甲状腺激素释放激素、神经激肽受体拮抗剂和三碘甲状腺原氨酸。
11. 根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自单胺氧化酶抑制剂、三 环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上 腺素能和特异性5-羟色胺能试剂和非典型抗抑郁药。
12. 根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自苯乙肼、反苯环丙胺、 吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、 阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、米氮平和 安非他酮。
13. 根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包含艾氯胺酮和独立地选自氟西 汀、丙咪嗪、安非他酮、文拉法辛和舍曲林的一种至两种抗抑郁药。
14. 根据权利要求8所述的方法，其中包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药的所述组合 疗法还包含非典型抗抑郁药。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述非典型抗抑郁药选自阿立哌唑、喹硫平、奥 氮平、利培酮和帕潘立酮。
16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述非典型抗抑郁药选自阿立哌唑、喹硫平和 奥氮平。
17. -种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含艾氯胺 酮、任选地至少一种抗抑郁药和至少一种药学上可接受的载体。
18. 艾氯胺酮在制备用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的药物中的用 途。
19. 在用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的方法中使用的艾氯胺酮。
20. -种组合物，所述组合物包含用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮。
【文档编号】A61K31/137GK104519878SQ201380013908
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2012年3月12日
【发明者】新格 J., I. 卡尔斯 L. 申请人:詹森药业有限公司