用于治疗白血病的化合物和方法
【专利摘要】本文描述用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。特别是，本文描述用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病(ALL)的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。
【专利说明】用于治疗白血病的化合物和方法
【技术领域】
[0001] 本文描述的发明涉及用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用 组合物。本文描述的发明也涉及用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病（ALL)的化合 物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。
[0002] 发明背景和概述 急性成淋巴细胞白血病（ALL)是最常见的儿童癌症，其中T-细胞ALL占约15%的病例。 T-细胞ALL是以转化的T-细胞的失控扩张为特征的淋巴增殖性疾病。尽管在治疗中获得成 功，但白血病复发、顽固性疾病、诱导失败和婴儿白血病代表了儿科ALL和儿科T-ALL以及 成人疾病中的重大挑战，而这些疾病仍是高度不可治愈的。特别是在T-细胞ALL (T-ALL) 中，疾病复发和对常规疗法的缺乏响应与差的预后相关。因此，开发新的、更有效的用于复 发性ALL的疗法是必要的。
[0003] 之前已经尝试开发可成功地破坏或消除白血病复发、顽固性T-细胞白血病中关 键的分子效应子的方法，且T-ALL的分子表征的进展提高了开发更具选择性和更有效的靶 向疗法的期望。但是，尽管有这样的进展，靶向关键致癌驱动因素（例如Notch信号传导） 或单分子效应子的干预显示有限的效果。挑战仍是确定主要的分子调节子，其控制白血病 细胞中多个互补的非周期性信号传导途径的活动，整合致癌信号和微环境信号。
[0004] 使用多种药物以破坏不同的分子途径的备选方法是靶向其功能是调节多个信号 传导级联的中心分子，所述信号传导级联例如上游信号（致癌事件、细胞因子）参与的不同 转录因子（TF)的活动。本文描述的化合物、组合物和方法以多个信号传导途径为靶标，所 述信号传导途径介导或调节在抗药性和维持肿瘤细胞(特别是在晚期疾病和癌症复发中） 中的关键功能。
[0005] 本文已经发现Ref-I的氧化还原功能的选择性抑制可用于治疗白血病，包括其各 种形式的ALL。Ref-I在白血病抗药性和ALL复发中的作用迄今尚不知道。本文已经发现 白血病细胞(包括人白血病T-ALL细胞）表达Ref-1。此外，本文已经发现： 不受理论的束缚，本文相信通过选择性地抑制Ref-I的氧化还原功能可治疗ALL。本文 描述了用于抑制Ref-I的氧化还原功能的化合物和方法。不受理论的束缚，本文也相信通 过干扰STAT3信号传导可治疗ALL。本文描述了用于直接地干扰STAT3信号传导，和间接地 干扰STAT3信号传导的方法。
[0006] 在本发明的一个示例性实施方案中，提供用于在有需要的患者中治疗白血病的方 法，其包括给予有效量的至少一种下式的Ref-I氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的 步骤
【权利要求】
1. 一种用于治疗患者的白血病的方法，该方法包括给予有效量的至少?种下式的化 合物或其药学上可接受的盐的步骤 1
其中： Ra代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中Ra不两个均为氢；或 Ra代表任选被取代的稠合芳环； R是氢或齒代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代. X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和 ' Y形成羧酸、酯或酰胺。 2?-种或多种化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途，其中至少-种化合物 具有下式或其药学上可接受的盐 n
其中： Ra代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中Ra不两个均为氢；或 Ra代表任选被取代的稠合芳环； R是氢或齒代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基,其中的每一个任选被取代； X是亚烷基、亚烯基或亚块基，其中的每一个任选被取代；和 ' Y形成羧酸、酯或酰胺。
3. -种用于治疗白血病的组合物，所述组合物包含至少一种下式的化合物或其药学 上可接受的盐
其中： Ra代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中Ra不两个均为氢；或 RMf表任选被取代的稠合芳环； R是氢或商代，或焼基、杂烧基、环焼基或环杂烧基，其中的每-Iv任选被取代. X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和 ' Y形成羧酸、酯或酰胺。
4. 权利要求1-3的任一项的方法、用途或组合物，其中所述组合物还包含一种或多种 载体、稀释剂或赋形剂，或它们的组合。 5?权利要求1-4的任一项的方法、用途或组合物，其中所述化合物是Ref-1氧化还原 功能的选择性抑制剂。
6. 权利要求I-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个ra是烷氧基。
7. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个Ra是甲氧基。
8. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中Ra代表任选被取代的苯并。
9. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中Ra代表苯并。
10. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每 一个任选被取代。
11. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是任选被取代的烷基。
12. 权利要求1_9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基。
13. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷氧基。
14. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是甲氧基。 15?权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基硫代。 16?权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烷基。 17?权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是环氧亚烷基。 18?权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烯基。 19?权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是烷基取代的亚烯基。 20?权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是2-烷基亚乙烯基 (2-alkylethyenylene)。 21?权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是0H。 22?权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酯。 23?权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酰胺。 24?权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NO?1)2，其中每个R 1独立 地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的 氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。 25?权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是羟基烷基。 26?权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是多羟基烷基。 27?权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是任选被取代的烷基。
28.权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是烷基。 29?权利要求24的方法、用途或组合物,其中两个R1与连接的氮结合在一起，形成任 选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
30. 权利要求1-2〇的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NR2OR2,其中每个 R2独立 地选自其中的每一个任选被取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，和前药基团，或两 个R 2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。
31. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是氢。 32?权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是任选被取代的烧基。
33. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是烷基。 &
34. 权利要求3〇的方法、用途或组合物，其中两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形 成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。 ' 35?权利要求1-34的任一项的方法、用途或组合物,其中至少一种化合物是E333O tj 36?权利要求1-34的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物不同于 E3330。
37.前述权利要求的任一项的方法，其还包括给予一种或多种抗白血病化疗剂或一种 或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。 38?前述权利要求的任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗白血病化疗剂 或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
39.前述权利要求的任一项的组合物，其还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或 多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。 40?前述权利要求的任一项的方法、用途或组合物，其中所述白血病是急性成淋巴细 胞白血病（ALL)。 41?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是儿童ALL。 42?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是婴儿ALL。 43?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是T-细胞ALL (T-ALL)。 44?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是复发性ALL。 45?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是顽固性ALL。 46?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗药性ALL。 47?权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗糖皮质激素ALL。
【文档编号】A61K31/122GK104244934SQ201380013870
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月14日
【发明者】R. 凯莉 M., L. 费希尔 M., A. 卡多索 A. 申请人:印第安纳大学研究及科技有限公司