新型药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明特别提供了用于吸入的干粉药物制剂，其包含：(i)颗粒形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其溶剂化物，作为活性成分；(ii)颗粒乳糖作为载体；和(iii)选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。
【专利说明】新型药物制剂 发明领域
[0001] 本发明提供用于吸入的抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶）的化合物的新型干粉药 物制剂，及其在治疗中特别是在炎性疾病例如coro和哮喘的治疗中的用途。
[0002] 发明背景 脂质激酶催化脂质的磷酸化作用，产生涉及广范围生理过程包括细胞迁移和粘附的调 节的种类。PI3-激酶为膜相关蛋白，属于催化本身与细胞膜结合的脂质的磷酸化的酶种类。 PI3-激酶δ同工酶（PI3激酶δ)是负责产生各种3'-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶 的四个亚型之一，所述3'-磷酸化磷酸肌醇介导细胞信号传导并且已经牵涉到炎症、生长 因子信号传导、恶性转化和免疫[见Rameh，L. E.和Cantley，L. C.的综述，J沿·ο7. Chem., 1999, ^:8347-8350]〇
[0003] ΡΙ3激酶涉及控制炎症已经在数个使用pan-PI3激酶抑制剂例如LY-294002和渥 曼青霉素的模型中得到证实[Ito, K.攀，2007, 321:1-8]。 最近已经使用选择性PI3激酶抑制剂或在缺乏特定酶亚型的基因敲除小鼠中进行研究。这 些研究已经证明了 PI3激酶控制的途径在炎症中的作用。发现PI3激酶δ选择性抑制剂 IC-87114抑制气道高反应性、IgE释放、促炎细胞因子表达、炎症细胞累积在肺部和在卵白 蛋白-致敏、卵白蛋白-攻击的小鼠中的血管通透性[Lee, Κ. S.攀，J J遞《//?0乂，2006，118:403-409 和 Lee, K. S.攀，/·，2006，20:455-65]。此 夕卜，IC-87114降低经TNFa刺激的嗜中性粒细胞在小鼠肺部的累积和嗜中性粒细胞功能 [Sadhu，C.攀，Tfes. Cb遞--/?·，2003，308:764-9]。PI3 激酶 δ 亚 型被胰岛素和其它生长因子以及G-蛋白偶联蛋白信号传导和炎性细胞因子活化。最近报 道当通过雾化给予时，ΡΙ3激酶δ/ γ双抑制剂TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒细胞 增多和白细胞介素-13以及粘蛋白累积和气道高反应性。同一作者还报道该化合物能够抑 制由LPS或吸烟引发的肺嗜中性粒细胞增多[Doukas, J.攀，/--.极從.， 2009,328/758-765]〇
[0004] 由于PI3激酶δ亚型也可由氧化应激活化，其作为用于牵涉高水平氧化应激的那 些疾病的治疗性干预的靶点而可能相关。ΡΙ3激酶信号转导途径的下游介质包括Akt (丝 氨酸/苏氨酸蛋白激酶）和雷帕霉素的哺乳动物靶点，酶mTOR。最近的工作已经显示ΡΙ3 激酶S的活化（导致Akt的磷酸化）能够在其它皮质类固醇敏感细胞中诱发皮质类固醇抵 抗状态[To, Y.攀,Aa 7； Tfespir. frit CareifeiZ，2010，182:897-904]。这些观察 已经导致以下假设：该信号传导级联可为造成患有COPD的病人以及吸烟的哮喘患者肺部 所观察到的皮质类固醇-不敏感炎症的机制，并借此使其肺部经受增加的氧化应激。实际 上，茶碱，一种在COB)和哮喘二者的治疗中使用的化合物，已经显示通过涉及与PI3激酶δ 所控制的途径的相互作用的机制逆转类固醇不敏感性[To, Υ.攀7； Tfespir. Crii. Care ifei/·，2010，182:897-904]。
[0005] 国际专利申请W02011/048111公开了其是PI3激酶特别是PI3激酶δ的抑制剂 的许多化合物，包括在其中作为实施例83公开的游离碱形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟 苯基）-LY吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）-3-(2-氯苄基）-4-氧代-3, 4-二氢喹唑 啉-5-基）-#，#-双（2-甲氧乙基）己-5-炔酰胺。该化合物也公开于W02012/052753中。
【权利要求】
1. 一种用于吸入的干粉药物制剂，包含： (i) 式⑴化合物
其为颗粒形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基）-LY-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-3-(2-氯苄基）-4-氧代-3, 4-二氢喹唑啉-5-基）-N，N-双（2-甲氧乙基）己-5-炔 酰胺或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其 溶剂化物，作为活性成分； (ii) 颗粒乳糖作为载体；和 (iii) 选自硬脂酸金属盐和硬脂酸延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。
2. 权利要求1的药物制剂，其中式（I)化合物为其游离碱形式。
3. 权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中式（I)化合物为固态晶体形式。
4. 权利要求3的药物制剂，其中式（I)化合物为无水形式。
5. 权利要求4的药物制剂，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1 所示的X-射线粉末衍射图。
6. 权利要求4的药物制剂，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有包含选自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4个峰的X-射线粉末衍射图。
7. 权利要求1-6中任一项的药物制剂，其中所述活性成分已经被微粉化。
8. 权利要求1-7中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐。
9. 权利要求8的药物制剂，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。
10. 权利要求1-9中任一项的药物制剂，其中所述乳糖为a -乳糖一水合物。
11. 一种吸入装置，包含一个或多个剂量的权利要求1-10中任一项的药物制剂。
12. 权利要求1-10中任一项的药物制剂或权利要求11的吸入装置，用于治疗或预防 选自以下的病况：COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、 结节病、特发性肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。
13. 权利要求1-10中任一项的药物制剂在制备用于治疗或预防选自以下的病况的药 物中的用途： COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性 肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。
14. 治疗选自以下的病况的方法： COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿）、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性 肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移，所述方法包括给予受 试者有效量的权利要求1-10中任一项的药物制剂。
15. 选自硬脂酸金属盐和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂在包含式（I)化合物和乳 糖的药物制剂中增加式（I)化合物对化学降解的稳定性的用途。
16. 权利要求15的用途，其中式（I)化合物为固态晶体无水形式。
17. 权利要求16的用途，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所 示的X-射线粉末衍射图。
18. 权利要求16的用途，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有包含选自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4个峰的X-射线粉末衍射图。
19. 权利要求15-18中任一项的用途，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐。
20. 权利要求19的用途，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。
21. 增加包含式（I)化合物和乳糖的药物制剂对化学降解的稳定性的方法，所述方法 包括在所述制剂中包含稳定量的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属 盐的稳定剂。
22. 权利要求21的方法，其中式（I)化合物为固态晶体无水形式。
23. 权利要求22的方法，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所 示的X-射线粉末衍射图。
24. 权利要求22的方法，其中式（I)化合物为固态晶体形式，其具有包含选自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4个峰的X-射线粉末衍射图。
25. 权利要求21-24中任一项的方法，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐。
26. 权利要求25的方法，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。
【文档编号】A61K47/26GK104284679SQ201380013848
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月13日
【发明者】R.L.M.布勒克斯, W.F.M.菲利尔斯, P.H.J.尼斯特, A.H.科普曼斯, F.M.C.范侯特, C.利斯 申请人:瑞斯比维特有限公司