慢性阻塞性肺疾病改善剂的制作方法【专利摘要】本发明提供以溴化甲哌佐酯作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其是兼具支气管扩张作用和抗炎作用这两种作用的安全且有效的慢性阻塞性肺疾病(COPD)改善剂，更优选给药方式为经气道给药、或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂，进而提供给药方式为口服给药或直肠内给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂，兼具溴化甲哌佐酯的支气管扩张作用和抗炎作用这两种作用的安全且有效的慢性阻塞性肺疾病(COPD)改善剂。【专利说明】慢性阻塞性肺疾病改善剂【
技术领域：
】[0001]本发明涉及慢性阻塞性肺疾病改善剂，具体而言，涉及含有溴化甲哌佐酯（以下有时仅称为"甲哌佐酯"）作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。【
背景技术：
】[0002]近年来，支气管扩张药（β激动剂、毒蕈碱拮抗剂等）被用于慢性阻塞性肺疾病(COPD:ChronicObstructivePulmonaryDisease:以下有时记载为"C0PD"）的治疗，据称它们暂时性地改善气流受限（airflowlimitation)(非专利文献1)。[0003]另外，据称作为毒蕈碱拮抗剂的溴化异丙托品使得支气管平滑肌松弛而表现出支气管扩张作用（非专利文献2)。[0004]而慢性阻塞性肺疾病（COPD)却是由于各种原因、特别是由于吸烟而使肺产生慢性的炎症，并由于这种原因而引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大，结果产生气喘或者咳嗽、喀痰增加的疾病。[0005]以前，被称为肺气肿（PE:pulmonaryemphysema)的疾病、和被称为慢性支气管炎(CB:chronicbronchitis)的疾病，大多两者以各种比例并发而发病，将这两者所导致的疾病总称为慢性阻塞性肺疾病（COPD)。[0006]通过世界卫生组织（WHO)估算预测，2005年全世界一年300万人因COPD而丧命，占死亡原因的第4位，今后10年会进一步增加30%。在日本通过厚生劳动省的统计可知，2005年日本人的全部死亡数的1.3%是由于coro而死亡，为死亡原因的第10位，若限于男性则占第7位。[0007]COPD发病的最大原因为吸烟。COro患者的90%为吸烟者（非专利文献3)，与非吸烟者相比，对于吸烟者而言，coro的发病危险为6倍以上。吸烟者的约10?15%存在COPD发病，但是若限于高龄者则吸烟者的近50%为C0PD。作为其它原因，可列举出室内空气污染或大气污染、化学物质或粉尘的吸入、遗传所导致、幼儿期的肺炎/支气管炎等。[0008]作为其病状，其是特征在于气流受限、即难以呼气的疾病，病状的本质为气道的慢性炎症。由于吸烟、吸入物质，而从中心气道直至末梢支气管，以肺的各种水平引起炎症。其结果认为，由于蛋白酶·抗蛋白酶的不均等、氧化剂·抗氧化剂的不均等等，而产生肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大。[0009]该coro为由于产生不可逆的气道破坏而不会治愈的疾病。通过禁烟，利用支气管扩张剂、祛痰剂、止咳剂等的给药的药物疗法，或者氧气疗法等只不过是进行症状缓解，为极其麻烦的疾病。[0010]从上述观点考虑，现状是迄今提出了各种coro改善剂或改善方法（例如专利文献1、2)，但是期待进一步优异的coro改善剂的上市。[0011]基于上述背景，本发明人等进行了由已售药物探索COPD的改善药的开发的研究，结果确认到用作肠易激综合征（irritablebowel)的治疗药的溴化甲哌佐酯基于支气管扩张作用和抗炎作用而表现出COPD的治疗效果，从而完成了本发明。[0012]溴化甲哌佐酯已知为具有下消化道的运动收缩抑制作用的抗胆碱能药，从1967年起作为肠易激综合征的治疗药在临床上使用，但是未知对于coro治疗具有效果。[0013]另外，迄今未知兼具支气管扩张作用和抗炎作用的coro治疗剂。[0014]现有技术文献专利文献专利文献1:日本特开2006-56890号公报专利文献2:日本特开2008-189667号公报非专利文献非专利文献I:EuropeanRespiratoryJournal,Vol.25，pl084_l106(2005)非专利文献2!ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety,Vol.2，p297_304(2005)非专利文献3:AnnualReviewofMedicine,Vol.40，p411-429(1989)。【
发明内容】[0015]发明要解决的问题因此，本发明鉴于上述现状，其目的在于，提供以溴化甲哌佐酯作为有效成分的安全且有效的CCffD改善剂。[0016]用于解决问题的方案用于解决上述问题的本发明，作为其基本的方式，为一种慢性阻塞性肺疾病改善剂，其以溴化甲哌佐酯作为有效成分。[0017]更优选给药方式为经气道给药或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。[0018]进而，本发明是给药方式为口服给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。[0019]另外，本发明是给药方式为直肠内给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。[0020]发明的效果通过本发明，提供将已经作为肠易激综合征的治疗药使用、安全性得到确认的溴化甲哌佐酯作为有效成分的CCffD改善剂。[0021]作为本发明提供的coro改善剂的有效成分的溴化甲哌佐酯具有优异的coro改善作用，特别是在经气道给药和吸入给药中表现出显著的效果，进而在口服给药以及直肠内给药中也表现出优异的效果。[0022]其作用基于支气管扩张作用和抗炎作用，从迄今不存在兼具两种作用的coro改善剂的观点考虑，本发明的coro改善剂为极其特异性的coro改善剂。[0023]另外，作为本发明提供的coro改善剂的有效成分的溴化甲哌佐酯的特征在于，通过与毒蕈碱拮抗作用、抗胆碱能作用不同的作用机理而表现出效果。[0024]因此，在迄今不存在有效的coro改善剂的状况下，通过给予特异性且安全的溴化甲哌佐酯，能够进行其症状的改善，其医疗上的效果是极其特异性的。【专利附图】【附图说明】[0025][图1]为试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0026][图2]为表示试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的平均肺泡直径（MeanLinearIntercept)的结果的图。[0027][图3]为表示试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的肺整体弹性（Totalrespiratorysystemelastance)和肺细胞弹性（Tissueelastance)结果的图。[0028][图4]为试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0029][图5]为表示试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的平均肺泡直径的结果的图。[0030][图6]为表示试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。[0031][图7]为试验例2中的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0032][图8]为表示试验例2中的平均肺泡直径的结果的图。[0033][图9]为表示试验例2中的经气道给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。[0034][图10]为表示试验例3中的测定FEVa(l5/FVC而得到的结果的图。[0035][图11]为表示试验例4中的测定溴化甲哌佐酯的各给药量下的气道阻力（airwayresistance)而得到的结果的图。[0036][图12]为表示试验例4中的测定溴化甲哌佐酯的38μg/kg给药量下的基于时间经过的气道阻力而得到的结果的图。[0037][图13]为表示试验例5中的测定细胞总数和嗜中性粒细胞数而得到的结果的图。[0038][图14]为表示试验例5中的测定TNF-a、MIP-2、MCP_1和KC而得到的结果的图。[0039][图15]为试验例6中的吸烟后的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0040][图16]为表示试验例6中的吸烟后的平均肺泡直径的结果的图。[0041][图17]为表示试验例6中的吸烟后的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。[0042][图18]为试验例7中的口服给药时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0043][图19]为表示试验例7中的口服给药时的平均肺泡直径的结果的图。[0044][图20]为表示试验例7中的口服给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。[0045][图21]为表示试验例8中的测定直肠内给药时的细胞总数和嗜中性粒细胞数而得到的结果的图。[0046][图22]为试验例8中的直肠内给药时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。[0047][图23]为表示试验例8中的直肠内给药时的平均肺泡直径的结果的图。[0048][图24]为表示试验例8中的测定直肠内给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性以及FEVa%/FVC而得到的结果的图。[0049][图25]为表示试验例9中的测定直肠内给药时的溴化甲哌佐酯的各给药量下的气道阻力而得到的结果的图。【具体实施方式】[0050]本发明提供的coro改善剂中使用的溴化甲哌佐酯为具有下述化学式的季铵盐化合物。[0051]需要说明的是，本改善剂由于已经作为药品销售，因此该市售品可以直接用作本发明中的CCffD改善剂的有效成分。[0052][化学式1]【权利要求】1.慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，其以溴化甲哌佐酯作为有效成分。2.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为经气道给药或吸入给药。3.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为口服给药。4.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为直肠内给药。【文档编号】A61K31/452GK104363910SQ201380013889【公开日】2015年2月18日申请日期:2013年2月28日优先权日:2012年3月14日【发明者】水岛彻,刘红星申请人:日本株式会社Ltt生物医药