异喹啉和二氮杂萘衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新型化合物、包含该化合物的组合物以及该化合物在通过抑制MAP4K4而抑制血管生成中的用途，其中A、R1和R2如本发明所述。
【专利说明】异喹啉和二氮杂萘衍生物
[0001] 本发明涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防，尤其是抑制MAP4K4来治疗癌症的 有机化合物。
[0002] 血管生成，即新血管从现有脉管系统中发育的过程，是实体瘤进展的关键步骤。响 应于生长因子，一部分内皮细胞被激活并从它们的母体血管中迁移出去。尽管许多因子 (例如VEGF和FGF)与促进内皮细胞迁移有关，但是却没有人知道是什么分子调节并协调这 群高度活动细胞的迁移机制。
[0003] 脉管系统的发育是许多生理学和病理学过程的基本需要。胚胎和肿瘤的活跃的 生长需要足够的血液供给。促血管生成因子促进新的血管生成并通过通常被称为血管生 成的过程维持。血管的生成是复杂但有序的生物学事件，其涉及所有或多种下列步骤：a) 内皮细胞（EC)从现有血管内增殖或从祖细胞分化生成新的内皮细胞；b)新生成的内皮细 胞迁移至靶位置并融合形成索状结构；c)然后血管索经过成管过程（tubulogenesis)形 成具有中央腔（central lumen)的管；d)现有的血管索或血管出芽（sprout),形成次级 血管；e)初级血管丛经过进一步重塑并整形（reshaping);和f)募集（recruited)内皮 周细胞（peri-endothelial cell)以包裹内皮管，为该管提供保护和调节作用；该类细胞 包括小毛细血管的外膜细胞、较大血管的平滑肌细胞和心脏中的心肌细胞（Hanahan，D. Science 277:48-50(1997) ；Hogan, B. L. &Kolodziej, P. A. Nature Reviews Genetics0 3:513-23 (2002) ；Lubarsky, B. Mrasnow, M. A. Cell. 112:19-28 (2003)) 〇
[0004] 血管生成与多种病症的发病机理有关。这些病症包括恶性肿瘤生长、动脉粥样 硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新生血管性疾病例如增殖性视网膜 病，例如，糖尿病性视网膜病、年龄有关的新生血管黄斑变性（nvAMD)、新生血管性青光眼、 移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿性关节炎和牛皮癣（Folkman等人，J. Biol. Chem. ,267:10931-10934(1992) ;Klagsbrun 等人，Annu. Rev.Physiol. 53:217-239(1991); 和 Garner A. , "Vascular diseases，'，In:Pathobiology of Ocular Disease。A Dynamic Approach，Garner A.，Klintworth G K，编辑，第二版（Marcel Dekker，NY，1994), pp 1625-1710)。
[0005] 就肿瘤生长而言，血管生成似乎对于从增生到肿瘤形成的转变起着决定性作用， 并为肿瘤的生长和转移提供营养（Folkman等人，Nature339:58(1989))。新血管形成能 够使肿瘤细胞与正常细胞相比获得生长优势和增殖自主性。肿瘤通常由单个异常细胞 开始，其与可利用的毛细血管床的距离导致该细胞只能增殖至几立方毫米大小并且其能 保持"休眠"而长时间不再生长和扩散。然后一些肿瘤细胞转变成血管生成表型来活化 内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新生成的血管不仅可以使原 发肿瘤继续生长，并且还可使转移性肿瘤细胞扩散并再生成。因此，现已发现肿瘤切面 中的微血管密度与乳腺癌及其它几种肿瘤的患者的存活率有关（Weidner等人，N. Engl. J.Med 324:1-6(1991) ;Horak 等人，Lancet 340:1120-1124(1992) ;Macchiarini 等人， Lancet 340:145-146(1992))。控制血管生成开关的精确机制还没有研究透彻，但是人们 认为肿瘤团块（mass)的新生血管形成源自大量的血管生成激活剂和抑制剂的净平衡（net balance) (Folkman，1995, Nat Med 1(1):27-31)。MAP4K4 在促进肿瘤细胞迁移 / 入侵中 起着作用。MAP4K4RNAi体外抑制SK0V3人卵巢癌细胞的迁移和入侵（Collins等人，2006， PNAS 103:3775-3780)。人类肿瘤（包括胰腺癌、肝细胞癌和结肠直肠癌）的分析说明了高 的MAP4K4表达与具有增加的肿瘤大小和增加的转移的更坏预后之间的联系（Liang等人， 2008，Clin Cancer Res 14:7043-7049，Liu 等人，2011，Clin Cancer Res 17:710-720，Hao 等人，2010, J Pathol 220:475-489)。
[0006] 本发明提供通过抑制MAP4K4来抑制动物（例如哺乳动物）中血管生成的方法。
[0007] 在一个方面，本发明涉及式（I)化合物：
[0008]
【权利要求】
1.式⑴化合物
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐， 其中： A为CH或N ; R1和R2独立地选自： CN ； C1-C12-烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、 齒素、轻基、CfC12-烧氧基、C3-C12 -环烧基、-NH2、-NH-CfC12 -烧基、-NH-C2-C12-杂 芳基、-NHC (O)-CfC12-烧基、-NHC (0)-C3-C12-环烧基、-NHC (0)-C6-C2tl-芳 基、-NHC (O)-C2-C12-杂芳基、-NHC (O)NH-C1-C12-烷基、-NHC (O)NH-C2-C12-杂芳 基、_NHS (0) ^CfC12-烧基和 _NHS (0) 2_C3_C12 _ 环烧基； C1-C12-烷氧基，其为未取代的或被卤素取代； C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、 轻基、_NH2、CfC12-烧基、CfC 12-烧氧基、C3-C12-环烧基、C 2-C12-杂环基、C6-C2tl -芳基和 C2-C12-杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可为未取代的或被一个或多个选自 以下的取代基取代：齒素、OH、CN、NH2、-NH (C1-C12-烷基）、-N (C1-C12-烷基）2、C1-C12-烷基、 CfC12-烧氧基、齒代 C1-C12-烧基、轻基 C1-C12-烧基、-C (0) C1-C12-烧基和-C (0) NHC1-C12-烧 基； -NHR%其中Ra选自： 籲C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个C1-C12-烷基取代； ? -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下取代基取代：- C (0) -C1-C12-烧基和-C (0) O-C1-C12-烧基； ? -C1-C12-亚烷基-C6-C 2tl-芳基，其中所述芳基为未取代的或被一个或多个选自以下 的取代基取代：卤素、C1-C12-烷基和C2-C12-杂环基； ? -C1-C12-亚烧基-C1-C 12-烧氧基-C6-C2tl-芳基，其中所述芳基为未取代的或被齒素取 代； 籲-C1-C12-亚烷基-C2-C12-杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或被C 1-C12-烷基取代； - C(O)-C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：CfC12-烧基、-轻基 C1-C12-烧基、-C (0) -NH2、-C (0) -N ⑶（C1-C12-烧基）、-C (0) -N (C1-C12-烧 基）2、-CfC12-亚烧基-C (0) -N(CfC12-烧基）2、-NH -C (0) -CfC12-烧基、-NH-C (0) -C3-C12-环 烷基和-N (C (0) -C3-C12-环烷基）2 ; -C(O)OH5 (O) -C1-C12-烧氧基； - C (0) NRbR。，其中Rb和R。独立地选自： ? H； ? - C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： O OH、CN、NH2、_C3_C12 _ 环烧基、_C (0) _NH2、_C (0) _C2_C12_ 杂环基、_N(H) (C(0)-C1-C12-烧基）、-N(K> (C1-C12-烧基）、-N(C1-C12-烧基） 2、-NHC (O)-NH(C3-C12-环烧 基）、-NHC (0) -NH (C1-C12-烧基）； 〇C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-C (0) -C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代 基取代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-SO2-C2-C12-杂环基； 〇芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代=C1-C12-烷基、C1-C 12-烷 氧基、_轻基CfC12-烧基、CfC12 -亚烧基-CfC12-烧氧基、CfC12-亚烧基-NH 2和《2-C12-杂 环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C12-烷基取代；和 〇C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、CfC12-烧氧基、-C(0)-NH 2、-C(0)-N⑶（C「C12-烧基）、-C(0) -N(CfC12-烧基）2和-C1-C12-亚烧基-C (0) -N (C1-C12-烧基）2 ; 籲-C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基取代； ? -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代 ：Ci-C12-烧基、-SO 2-CfC12-烧基、-C(0)-C「C 12-烧基、-C(0)-NH2、-C(O) -N(H) (CfC12-烧 基）、-C(O)-N(C1-C12-烧基）2、-C(0)-C「C 12-亚烧基-C「C12-烧氧基、-C1-C12-亚烧 基-C (0) -N(C1-C12-烧基）2、-C (0) -C3-C12-环烧基和-C (0) NH-C3-C12-环烧基； ? C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、CfC12-烧氧基、轻基CfC12-烧基、CfC 12-亚烧基-CfC12-烧氧基、CfC12 -亚烧基-NH2和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代； ? C6-C2tl-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、羟基C1-C12-烷基和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C 1-C12-烷基取代； - O-C3-C12-环烧基、-O-C2-C 12-杂环基、-O-C6-C2tl-芳基和-O-C6-C 2tl-杂芳基，其中 所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤 素、氛基、C1-C12-烧基、C1-C12-烧氧基和-C(O)NH 2 ; C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： 〇卤素， 〇氧代基团， 〇-NH2 ; 〇C1-C12-烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：0H、卤素、 C「C12_烧氧基、_C⑶烧基和C2_C12_杂芳基，其中杂芳基为未取代的或被-个 或多个选自以下的取代基取代：C1-C12-烧基、C1-C12-亚烧基-C 1-C12-烧氧基和-N(C1-C12-烧 基）2 ; 〇C1-C12-烧氧基； 〇-C(O)-Rd,其中 Rd 选自 A-C12-烷基、-C2-C12-杂环基、-NH2、-NH-C 3-C12-环烷基 和-O-C1-C12-烧基； 〇-N (C1-C12-烧基）2 ; 〇-N (C1-C12-烧基）C (0) -C1-C12-烧基； 〇-NH (CO) -C1-C12-亚烧基-N (C1-C12-烧基）2 ; 〇-NH (CO)-C「C12-亚烧基-CfC12 -烧氧基； 〇-NH (CO) O-C1-C12-烧基； 〇-NH (CO) -C1-C12-亚烧基-N (C1-C12-烧基）-C (0) -C1-C12-烧基； 〇-NH(CO)-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取 代基取代：氧代基团、C1-C12-烧基、-C (0) -C1-C12-烧基和-S (0) ^C1-C12-烧基； 〇-NH(CO)-C1-C12-亚烷基-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多 个选自以下的取代基取代：氧代基团、C1-C12-烧基和-C (0) -C1-C12-烧基； 〇-NH(CO) -C1-C12-亚烷基-C2-C12-杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或被C 1-C12-烷 基取代；和 〇C3-C12-环烷基、C2-C12-杂环基、C 6-C2tl-芳基或C2-C12-杂芳基，其中环烷基、杂环 烷基、芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：〇H、C1-C12-烷 基、齒代CfC12-烧基、轻基CfC12-烧基、CfC 12-亚烧基-CfC12-烧氧基、-NH-CfC 12-烧 基、-N(C1-C12-烧基 I-C(O)NHp-C(O)NH-C1-C12-烧基、-烧基）2和-S (0) J^-C1-C12-烧基； C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： 〇卤素； O CN ； O OH ； O - NH2 ； 〇C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： ?卤素； ? OH ； ? MKC1-C12-烷基），其中所述烷基为未取代的或被以下取代：OH或-N^-C12-烷 基）2、-C (0) N(C1-C12-烷基）2、（C3-C 12-环烷基、C2-C12-杂环基，其中环烷基或杂环基为未取 代的或被C1-C12-烷基取代； ? -MKC2-C12-杂环基），其中杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氧代基团和C1-C12-烷基； ? -N(C1-C12-烷基）（C2-C 12-杂环基），其中杂环基为未取代的或被一个或多个选自以 下的取代基取代：氧代基团和C1-C12-烷基； ? -N (C1-C12-烧基）（C1-C12-亚烧基-C 1-C12-烧氧基）； ? -N (C1-C12-烧基）-C (0) -C2-C12-杂环基； ? -NH(C3-C12-环烧基），其中所述环烧基为未取代的或被齒素、轻基C 1-C12-烧基取代； ? C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： 齒素、氧代基团、OH、C1-C12-焼基、轻基C1-C12-焼基、C 1-C12-焼氧基、C1-C12-亚 焼基-C(O)-C1-C12-焼基、C1-C12-亚焼基-C(O)N(C 1-C12-焼基）2、-N(C1-C12-焼 基）2、-N(C1-C12-焼基）-C(O)-C 1-C12-焼基、-C(O)-C1-C12-焼基、-C(O)NH 2、-C(O) MKci-C12-焼基）、-C(O)NH(齒代 C1-C12-焼基）、-C(O)NH(轻基 C1-C12-焼 基），-S(O)2-C1-C12-焼基、-S(O)2-N(C 1-C12-焼基）2、-C(O)NH(C2-C12-杂环基）、-C(O) N^-C12-烷基）2和-C(O)-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C 1-C12-烷基、-C(O) OH、-S (0) ^C1-C12-焼基、-S (0) 2_N (C1-C12-焼基）2 或 C2-C12-杂环基取代； 籲C1-C12-烷氧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和 C2-C12-杂环基； 〇C1-C12-焼氧基，其为未取代的或被C2-C12-杂环基取代； 〇齒代C1-C12-焼氧基； 〇-NH-C1-C12-亚焼基-N (C1-C12-焼基）2 ; 〇-NH-C1-C12-亚焼基-C2-C12-杂环基； 〇-NH-C1-C12-亚焼基-C6-C2ci-芳基，其中所述C 6-C2ci-芳基为未取代的或被齒素取代； 〇-NH-C2-C12-杂环基-C1-C12-亚焼基-C 2-C12-杂环基； 〇-NHC (0) -C1-C12-烷基，其中所述C1-C12-烷基为未取代的或被一个或多个选自以下 的取代基取代：齒素、C1-C12-焼氧基、-N(C1-C12-焼基） 2、_C3_C12-环焼基和-C2-C12-杂环基， 其中所述杂环基为未取代的或被氧代基团取代； 〇-NHC (0) -C1-C12-焼氧基； 〇-NHC(O)-C3-C12-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被卤素取代； 〇-NHC(0)-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的 取代基取代=C1-C12-烷基和-C (O)-C1-C12-烷基； 〇-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被OH取代； 〇-NH (SO2) -C1-C12-亚烷基-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被 c「c12-烷基取代； 〇-NH (SO2) -C2-C12-杂环基； O -C(O)NH2 ； 〇-C (0) NH-C1-C12-焼基； 〇-C (0) NH-C1-C12-亚焼基-N (C1-C12-焼基）2 ; 〇-C(O)NH-C1-C12-亚烷基-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多 个选自以下的取代基取代=C1-C12-烷基、-C (0) NH-羟基C1-C12-烷基和-C (0) NH-C3-C12-环 焼基；和 〇C3-C12-环烷基、C2-C12-杂环基、C 6-C2。-芳基；c2-c12-杂芳基；和-O-C 2-C12-杂芳 基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可为未取代的或被一个或多个选自以下的取代 基取代：1?素、氧代基团、OH、CN、NH2、-NH(C1-C12-焼基）、-N(C 1-C12-焼基）2、C1-C12-焼基、 CfC12-焼氧基、齒代 C1-C12-焼基、轻基 C1-C12-焼基、-C (0) C1-C12-焼基和-C (0) NHC1-C12-焼 基； C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： 〇氧代基团， 〇卤素， 〇-CN， 〇-NH2, 〇-NH-C1-C12-亚烧基-N(C1-C12-亚烧基） 2， 〇-NH-C1-C12-亚烧基-C2-C12-杂环基； 〇C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：齒 素、-C(O)-N(C1-C12-烧基）2和-C2-C 12-杂环基，其中所述C2-C12-杂环基为未取代的或被 c「c12-烷基取代； O -C(O)-NH2, 〇-C (0) -N ⑶（C1-C12-烧基）， 〇-C (0) -N(C1-C12-烧基）2， 〇C3-C12-环烷基、C2-C12-杂环基、C 6-C2tl-芳基、C2-C12-杂芳基，其中所述环烷基、杂 环基、芳基和杂芳基可为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、 NH2 A-MKC1-C12-烧基）、-N (C1-C12-烧基）^C1-C12-烧基、C 1-C12-烧氧基、齒代 C1-C12-烧基、 羟基 C1-C12-烷基、-C (0) C1-C12-烷基和-C (0) NHQ-C12-烷基； 前提是当A为CH时，R1选自未取代的或被卤素取代的苯基。
2.权利要求1所述的化合物，其中： A为CH或N ; R1为C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个卤素、CN或C 1-C12-烷基取代，该 C1-C12-烧基为未取代的或被一个或多个卤素取代； 或 C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和 C1-C12-烧基； R2为： CN ； C1-C12-烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、 齒素、轻基、CfC12-烧氧基、C3-C12 -环烧基、-NH2、-NH-CfC12 -烧基、-NH-C2-C12-杂 芳基、-NHC (0)-CfC12-烧基、-NHC (0)-C3-C12-环烧基、-NHC (0)-C6-C2tl-芳 基、-NHC (O)-C2-C12-杂芳基、-NHC (O)NH-C1-C12-烷基、-NHC (O)NH-C2-C12-杂芳 基、_NHS (0) ^CfC12-烧基和 _NHS (0) 2_C3_C12 _ 环烧基； - C(O)-C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：CfC12-烧基、轻基 C1-C12-烧基、-C (0) -NH2、-C (0) -N (H) (C1-C12-烧基）、-C (0) -N (C1-C12-烧 基）2、-CfC12-亚烧基-C (0) -N(CfC12-烧基）2、-NH -C (0) -CfC12-烧基、-NH-C (0) -C3-C12-环 烷基和-N (C (0) -C3-C12-环烷基）2 ; -C(O)OH5 (0) -C1-C12-烧氧基； - C (0) NRbR。，其中Rb和R。独立地选自： ? H； ? - C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： O OH、CN、NH2、_C3_C12 _ 环烧基、_C (O) _NH2、_C (O) _C2_C12_ 杂环基、_N(H) (C(O)-C1-C12-烧基）、-N(K> (C1-C12-烧基）、-N(C1-C12-烧基） 2、-NHC (O)-NH(C3-C12-环烧 基）、-NHC (0) -NH (C1-C12-烧基）； 〇C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-C (0) -C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代 基取代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-SO2-C2-C12-杂环基； 〇C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷基、 CfC12-烧氧基、-轻基C1-C12-烧基、C1-C 12-亚烧基-C1-C12-烧氧基！C1-C12-亚烧基-NH 2和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代；和 〇C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、CfC12-烧氧基、-C(0)-NH 2、-C(0)-N⑶（C「C12-烧基）、-C(0) -N(CfC12-烧基）2和-C1-C12-亚烧基-C (0) -N (C1-C12-烧基）2 ; 籲-C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基取代； ? -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代 ：Ci-C12-烧基、-SO 2-CfC12-烧基、-C(0)-C「C 12-烧基、-C(0)-NH2、-C(O) -N(H) (CfC12-烧 基）、-C(O)-N(C1-C12-烧基）2、-C(0)-C「C 12-亚烧基-C「C12-烧氧基、-C1-C12-亚烧 基-C (0) -N(C1-C12-烧基）2、-C (0) -C3-C12-环烧基和-C (0) NH-C3-C12-环烧基； ? C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷基、 CfC12-烧氧基、-轻基C1-C12-烧基、C1-C 12-亚烧基-C1-C12-烧氧基！C1-C12-亚烧基-NH 2和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代； ? C6-C2tl-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、羟基C1-C12-烷基和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C 1-C12-烷基取代； C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被C1-C12-烷基取代，其中烷基为未取代的或被一个 或多个选自以下的取代基取代：1?素 、-C (0) -N(C1-C12-烧基）2和-C2-C 12-杂环基，其中所述 C2-C12-杂环基为未取代的或被C1-C12-烷基取代； 前提是当A为CH时，R1选自未取代的或被卤素取代的苯基。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中： A为CH或N ; R1为C6-C2tl-芳基，其被一个、两个或三个卤素取代； R2为： CN ； C1-C12-烷基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：_NH2、-NH-CfC12-烧基、-NHC (0)-C3-C12-环烧基、-NHC (0)-C6-C2tl-芳基 和-NHS (0) 2_C3_C12-环烧基； -C(O)-C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：_ 轻基 CfC12-烧基、-CfC12-亚烧基 -C(0)-N(CfC12-烧基）2、-NH -C(O)-CfC12-烧 基、-NH-C (0) -C3-C12-环烧基和-N (C (0) -C3-C12-环烧基）2 ; -C(O)OH5 (0) -C1-C12-烧氧基； - C (0) NRbR。，其中Rb和R。独立地选自： ? H； ? - C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： O OH、CN、NH2、_C3_C12 _ 环烧基、_C (0) _NH2、_C (0) _C2_C12_ 杂环基、_N(H) (C(0)-C1-C12-烧基）、-N(K> (C1-C12-烧基）、-N(C1-C12-烧基） 2、-NHC (O)-NH(C3-C12-环烧 基）、-NHC (0) -NH (C1-C12-烧基）； 〇C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-C (0) -C2-C12-杂环基； 〇-SO2-C2-C12-杂环基； 〇C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被C1-C12-烷氧基取代；和 〇C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、-C (0) -NH2、-C (0) -N ⑶（C1-C12-烧基）和-C (0) -N (C1-C12-烧基）2 ; 籲-C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基取代； ? -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代 ：Ci-C12-烧基、-SO 2-CfC12-烧基、-C(0)-C「C 12-烧基、-C(0)-NH2、-C(O) -N(H) (CfC12-烧 基）、-C(O)-N(C1-C12-烧基）2、-C(0)-C「C 12-亚烧基-C「C12-烧氧基、-C1-C12-亚烧 基-C (0) -N(C1-C12-烧基）2、-C (0) -C3-C12-环烧基和-C (0) NH-C3-C12-环烧基； ? C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷基、 CfC12-烧氧基、-轻基C1-C12-烧基、C1-C 12-亚烧基-C1-C12-烧氧基！C1-C12-亚烧基-NH 2和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代； ? C6-C2tl-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基，其为未取代的或被C2-C12-杂环基、羟基C1-C12-烷基和-O-C 2-C12-杂环基取代，所 述K2-C12-杂环基为未取代的或被C1-C12-烧基取代； C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被C1-C12-烷基取代，其中烷基为未取代的或被一个 或多个选自以下的取代基取代：1?素 、-C (0) -N(C1-C12-烧基）2和-C2-C 12-杂环基，其中所述 杂环基为未取代的或被C1-C12-烷基取代； 前提是当A为CH时，R1选自未取代的或被卤素取代的苯基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为CH。
5. 权利要求4的化合物，其中R2为CN。
6. 权利要求5的化合物，其中该化合物为：
7. 权利要求4的化合物，其中R2为C1-C12-烷基，其为未取代的或被一个或多个选自 以下的取代基取代：-NH2、-NH-C1-C12-烷基、-NHC (O) -C3-C12-环烷基、-NHC (O) -C6-C2tl-芳基 和-NHS (0) 2_C3_C12 _ 环焼基。
8. 权利要求7的化合物，其中该化合物选自：
9. 权利要求4的化合物，其中R2为-C(O)-C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多 个选自以下的取代基取代：_轻基C1-C12-烧基和-C1-C 12-亚烧基-C (0) -N(C1-C12-烧基）2。
10. 权利要求9的化合物，其中该化合物选自：
13.权利要求4的化合物，其中R2为-C (O) NRbR%其中Rb和Re独立地选自： H； ? - C1-C12-烧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代： O OH、CN、NH2、_C3_C12 _ 环烧基、_C (0) _NH2、_C (0) _C2_C12_ 杂环基、_N(H) (C(0)-C1-C12-烧基）、-N(K> (C1-C12-烧基）、-N(C1-C12-烧基） 2、-NHC (O)-NH(C3-C12-环烧 基）、-NHC (0) -NH (C1-C12-烧基）； 〇C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氧代基团、羟基和C1-C12-烷基； 〇-C (0) -C2-C12-杂环基； 〇-SO2-C2-C12-杂环基； 〇C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被C1-C12-烷氧基取代；和 〇C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基、-C (0) -NH2、-C (0) -N ⑶（C1-C12-烧基）和-C (0) -N (C1-C12-烧基）2 ; 籲-C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基取代； ? -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基 团、轻基、CfC12-烧基、-SO2-CfC 12-烧基、-C (0) -CfC12-烧基、-C (0) -NH2、-C (0) -N(H) (C1-C12-烧基）、-C (0)-N (C1-C12-烧基）2、-C (0)-C「C12-亚烧基-C「C12-烧氧基、-C1-C12-亚 烧基-C (0) -N(C1-C12-烧基）2、-C (0) -C3-C12-环烧基和-C (0) NH-C3-C12-环烧基； ? C6-C2tl-芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷基、 Ci-C12-烧氧基、-轻基CfC12 -烧基、CfC12-亚烧基-C「C12 -烧氧基、CfC12-亚烧基-NH2和-O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代；和 ? C6-C2tl-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代A-C12-烷 基，其为未取代的或被C2-C12-杂环基、羟基C1-C12-烷基和-O-C 2-C12-杂环基取代， 该-O-C2-C12-杂环基为未取代的或被C1-C12-烧基取代。
14.权利要求13的化合物，其中该化合物选自：
15. 权利要求4的化合物，其中R2为-C2-C12-杂芳基，其为未取代的或被C 1-C12-烷基取 代，其中烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素 、-C (O) -N(C1-C12-烷 基）2和-C2-C12-杂环基，其中所述杂环基为未取代的或被C 1-C12-烷基取代。
16. 权利要求15的化合物，其中该化合物选自：
17. 权利要求2或3中任一项的化合物，其中A为N。
18. 权利要求17的化合物，其中R2为C6-C2tl-杂芳基，其为未取代的或被一个或多个选 自以下的取代基取代： C1-C12-烷基，其为未取代的或被C2-C12-杂环基取代； 羟基C1-C12-烷基；和 -O-C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被C1-C 12-烷基取代。
19. 权利要求18的化合物，选自：
20. 权利要求17的化合物，其中R2为-C(O)-C1-C12-烷氧基。
21. 权利要求20的化合物，其中该化合物为：
22. 权利要求17的化合物，其中R2为-C(O)-C2-C12-杂环基，其为未取代的或被一个 或多个选自以下的取代基取代=C1-C12-烷基、-羟基C1-C 12-烷基、-C (0)-NH2、-C(O)-N(H) (C1-C12-烧基）、-C(O)-N(C1-C12-烧基） 2、-C1-C12-亚烧基-C(O)-N(C1-C 12-烧 基）2、-NH-C(0) -CfC12-烧基、-NH-C(0) -C3-C12-环烧基和-N(C(0) -C3-C12-环烧基）2。
23. 权利要求22的化合物，其中该化合物选自：
24. 权利要求17的化合物，其中R2为-C(O) NRbR。，其中Rb和R。独立地选自： H； C1-C12-烧基； -C3-C12-环烷基，其为未取代的或被一个或多个羟基取代，和 -C2-C12-杂环基，其为未取代的或被以下取代基取代： C1-C12-烧基,其为未取代的或被卤素取代； -(CO) -C1-C12-烷基，其中烷基为未取代的或被羟基、C1-C12-烷氧基或C 2-C12-杂环基取 代； -(CO) -C3-C12-环烧基； -S (O) ^C1-C12-焼基，其中焼基为未取代的或被齒素取代； -S(O)2-NH2 ； -S (O)2-NH (C1-C12-焼基）； -S (0) 2_N (C1-C12-焼基）2 ; -C(0) -C2-C12-杂环基，其中杂环基为未取代的或被氧代基团取代。
25.权利要求24的化合物，其中该化合物为：
32. 权利要求1-28中任一项的化合物，其具有式（I-d):
33. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
34. 药物组合物，其包含权利要求1-32中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
35. 权利要求1-32中任一项的化合物在治疗或预防癌症中的用途。
36. 权利要求1-32中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
37. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于治疗或预防癌症。
38. 治疗或预防癌症的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-32中任一项所定义 的化合物。
39. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于抑制细胞迁移。
40. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于抑制细胞增殖。
41. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于抑制细胞存活。
42. 权利要求39-41中任一项的化合物，其中所述细胞为内皮细胞。
43. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于抑制血管生成。
44. 如本申请所述的本发明。
【文档编号】A61P35/00GK104334532SQ201380013877
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2012年1月30日
【发明者】陈慧芬, 泰利.克劳福德, 史蒂芬.R.马格努森, 茱蒂.杜巴库, 王岚 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司