含有地夸磷索的滴眼液的制作方法
【专利摘要】在含有浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制。此外，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，还确认了眼刺激性的减轻和保存效力的增强。因此，本发明在制造和流通过程以及由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，而且还确认了眼刺激性的减轻和保存效力的增强。特别地，含有螯合剂的地夸磷索滴眼液由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制，所以在制造过程中能够进行有效的过滤灭菌，有利于降低制造成本。
【专利说明】含有地夸磷索的滴眼液
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有浓度为〇· 1?10% (w/v)的地夸磷索（Diquafosol)或其盐和浓 度为0.0001?1% (w/v)的螯合剂的水性滴眼液及其制造方法。此外，本发明还涉及通过 在含有浓度为〇. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液（以下，也简称为"地夸 磷索滴眼液"）中加入浓度为0.0001?1 % (W/V)的螯合剂来抑制该水性滴眼液中的不溶 性析出物产生的方法、减轻该水性滴眼液的眼刺激性的方法、及提高该水性滴眼液的保存 效力的方法。
【背景技术】
[0002] 地夸憐索为 P1，P4-二（尿苷-5，）四憐酸（P1，P4_di (uridine-5，）tetraphosphate) 或亦被称作Up4U的嘌呤受体激动剂，如日本专利第3652707号公报（专利文献1)中所公 开的那样，已知其具有促进泪液分泌的作用。此外，Cornea，23 (8)，784-792 (2004)(非专利 文献1)中记载了通过滴眼给予含有地夸磷索四钠盐的滴眼液，干眼症患者的角膜上皮障 碍得到了改善。实际上，在日本，含有浓度为3% (w/v)的地夸磷索四钠盐的滴眼液已被用 作干眼症治疗药物（商品名：DIQUAS(注册商标）滴眼液3% )。
[0003] 另一方面，滴眼液需要在制造和流通过程、以及由患者进行的保存过程中均具有 稳定的物理化学性质。特别地，在流通过程中或由患者进行保存时产生析出物这样的滴眼 液由于事后不能除去析出物，所以作为滴眼液是不理想的。此外，在制造过程中产生析出物 时，虽然能够在对滴眼液进行过滤灭菌的过程中除去析出物，但是由于过滤中引起过滤过 滤器堵塞，所以会产生过滤灭菌的效率变差、制造成本增大的问题。
[0004] 作为抑制滴眼液中的析出物产生的方法，日本特开2007-182438号公报（专利文 献2)中公开了在滴眼液中添加甘油的方法等，如该文献中还记载的那样，析出物的性质、 状态根据有效成分、添加物的种类的不同而各不相同，当然抑制析出物的产生的方法也根 据滴眼液的不同而不同。
[0005] 现有技术文献 [0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :日本专利第3652707号公报
[0008] 专利文献2 :日本特开2007-182438号公报 [0009] 非专利文献
[0010]非专利文献 1 :Cornea, 23 (8)，784_792 (2〇04)
【发明内容】
[0011] 如上所述，探索具有稳定的物理化学性质的地夸磷索滴眼液及其制造方法是很有 意思的课题。
[0012] 本发明人等进行了深入研究，结果发现在地夸磷索滴眼液的保存中经时地产生不 溶性析出物，并且通过添加浓度为0. 0001?1 % (w/ν)的螯合剂，能够抑制该不溶性析出物 的产生，从而完成了本发明。此外，本发明人等还发现通过在地夸磷索滴眼液中添加浓度为 0.0001?1 % (w/v)的螯合剂，该滴眼液的眼刺激性减轻，并且使其保存效力提高。
[0013] gp，本发明为含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐和浓度为0. 0001? 1% (w/v)的螯合剂的水性滴眼液（以下，也简称为"本发明滴眼液"）。
[0014] 本发明滴眼液中的螯合剂优选为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、 多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种，更优选为选自由 乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种，特别优选为乙 二胺四乙酸的盐。
[0015] 此外，关于本发明滴眼液，滴眼液中的该螯合剂的浓度优选为0.0005?0.5% (w/ V)，特别优选为0· 001?0· 1 % (w/v)。
[0016] 此外，本发明滴眼液中，地夸磷索或其盐的浓度优选为1?10% (w/v)，特别优选 为 3 % (w/v)。
[0017] 此外，本发明滴眼液优选，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的该螯合剂的浓 度为0. 001?0. 1% (w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3 % (w/v)。
[0018] 此外，本发明滴眼液优选进一步含有防腐剂。
[0019] 此外，本发明还提供一种制造方法（以下，也简称为"本发明制造方法"），所述制 造方法为含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制造方法，其包 括将地夸磷索或其盐和螯合剂进行混合而得到不溶性析出物的产生被抑制了的水溶液的 步骤，所述螯合剂的量是使所述水性滴眼液中的螯合剂的最终浓度成为〇.0001?1% (w/ V)的量。
[0020] 此外，本发明制造方法优选包括将得到的水溶液用孔径大小为0. 1?0. 5μπι的过 滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
[0021] 本发明还进一步提供一种抑制水性滴眼液中的不溶性析出物产生的方法，所述 方法通过在含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为 0.0001?1% (w/v)的螯合剂来抑制该水性滴眼液中的不溶性析出物的产生。
[0022] 本发明还进一步提供一种减轻水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通过在含 有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0. 0001?1% (w/v)的螯合剂来减轻该水性滴眼液的眼刺激性。
[0023] 本发明还进一步提供一种提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通过在含 有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0. 0001?1% (w/v)的螯合剂来提高该水性滴眼液的保存效力。
[0024] 由后文所述的保存稳定性试验和过滤性能试验的结果可知，本发明滴眼液中，不 含螯合剂的地夸磷索滴眼液中所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制造过程（过 滤灭菌过程）中的过滤性的降低得以抑制。此外，如后文所述的眼刺激性评价试验和保存 效力试验的结果所示，本发明滴眼液中，还确认了与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比眼 刺激性的减轻和保存效力的增强。因此，本发明滴眼液在制造和流通过程以及由患者进行 的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，并且在减轻眼刺激性的同时，还具有优异的保 存效力。特别地，本发明滴眼液由于制造过程（过滤灭菌过程）中的过滤性的降低得以抑 制，所以在制造过程中能够进行有效的过滤灭菌，有利于降低制造成本。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] [图1]为表示含有乙二胺四乙酸盐的处方、不含螯合剂的处方各自的地夸磷索滴 眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴为过滤量（g)，横轴为时间（分钟）。
[0026] [图2]为表示不含螯合剂的处方、或含有乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、偏磷酸盐或多 磷酸盐的处方各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的图，纵轴为单位有效过滤 面积的过滤量（g/cm 2)，横轴为时间（分钟）。
【具体实施方式】
[0027] 地夸磷索为下述结构式所表示的化合物。
[0028]
【权利要求】
1. 一种水性滴眼液，其含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐和浓度为 0· 0001?1% (w/v)的螯合剂。
2. 如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、 焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种。
3. 如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、 多磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种。
4. 如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐。
5. 如权利要求1?4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为 0· 0005 ?0· 5% (w/v)。
6. 如权利要求1?4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为 0· 001 ?0· 1% (w/v)。
7. 如权利要求1?4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度 为 1 ?10% (w/v)。
8. 如权利要求1?4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度 为 3 % (w/v)。
9. 如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的所述螯 合剂的浓度为〇. 001?〇. 1% (w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3% (w/v)。
10. 如权利要求1所述的滴眼液，其进一步含有防腐剂。
11. 一种制造方法，所述制造方法为含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐 的水性滴眼液的制造方法，其包括将地夸磷索或其盐和螯合剂进行混合而得到不溶性析出 物的产生被抑制了的水溶液的步骤，所述螯合剂的量是使所述水性滴眼液中的螯合剂的最 终浓度成为〇· 0001?1% (W/V)的量。
12. 如权利要求11所述的方法，其进一步包括将得到的水溶液用孔径大小为0. 1? 0. 5 μ m的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
13. -种抑制水性滴眼液中的不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为 0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0. 0001?1% (w/v)的螯 合剂来抑制所述水性滴眼液中的不溶性析出物的产生。
14. 一种减轻水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通过在含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001?1% (w/v)的螯合剂来减轻 所述水性滴眼液的眼刺激性。
15. -种提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通过在含有浓度为0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001?1 % (w/v)的螯合剂来提高 所述水性滴眼液的保存效力。
【文档编号】A61K47/24GK104203254SQ201380016616
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2012年3月26日
【发明者】坂谷明子, 池井辰夫, 稻垣孝司, 中村雅胤, 细井一弘, 齐藤美贵子, 园田雅树, 福井阳子, 桑野光明 申请人:参天制药株式会社