取代的苯基咪唑并吡唑及其用途

取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
【专利摘要】本申请涉及式(I)的新型1-苯基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/预防疾病的药物的用途，所述疾病尤其是血管生成疾病和过度增生疾病，其中包括新生血管形成，例如癌症和肿瘤。所述治疗可作为单一疗法或与其他药物或其他治疗方法结合进行。
【专利说明】取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
[0001] 本发明涉及新型1-苯基-IH-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物、其制备方法、其用于 治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病尤 其是血管生成疾病和过度增生疾病，其中新生血管形成（neovascularization)起作用，例 如，肿瘤性疾病（neoplastic disorder)及肿瘤疾病（tumor disorder)。所述治疗可作为 单一疗法或与其他药剂或其他治疗措施结合进行。
[0002] 血管生成过程，即由现有血管形成新血管的过程[W. Risau，Nature 386, 671 (1997) ;R. K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)]，在成年生物体中相对罕见（伤口 愈合、 卵巢周期）；但是，其确实在病理过程中、尤其在如下病理过程中起重要作用：肿瘤疾病包 括血管瘤和成血管细胞瘤，及炎症性疾病和自身免疫疾病、心血管疾病、肾脏疾病、眼部疾 病和具有血管生成失调的子宫内膜异位症。
[0003] 肿瘤性疾病是不同组织的不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗 入现有组织（侵入性生长），或其迁移至远处的器官。肿瘤性疾病发生在多种器官内且其发 展通常为组织特异性的。相应地，术语肿瘤性疾病描述多种器官、组织和细胞类型的大量的 确定的疾病。
[0004] 最初，新生肿瘤不是血管化的。超过数mm3体积的进一步生长的前提条件是形成 新血管以为肿瘤提供氧气和营养物。血管生成的该诱导，亦称血管生成开关，是癌症发展的 特征之一 [Hanahan and Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]。另外，肿瘤间新生血管形成提高 肿瘤细胞进入系统循环的机率，因此强的血管形成提高迁移的可能性。
[0005] 肿瘤对新生血管形成的依赖性导致对血管生成的抑制成为癌症治疗中的 一种新的治疗原则[Ferrara et al.，Nature 438,967 (2005) ;Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]。此处，通过抑制维管系统一致的相伴生长来限制日益生长的肿瘤的供应。 因此，生长被频繁地延迟，现状是稳定的并且甚至发生肿瘤退化。最重要的促血管生长因子 之一为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor) VEGF。利用使 VEGF 无 效并抑制血管生长的单克隆抗体（贝伐单抗（bevacizumab))可延长患结肠直肠癌的患者 的预期寿命。VEGFR激酶抑制剂如索拉菲尼（sorafenib)、舒尼替尼（sunitinib)或帕唑帕 尼（pazopanib)在治疗肾细胞癌、肝癌和晚期胃肠道间质瘤（GIST)中表现阳性结果。然而， 目前可行的抗血管生成疗法的效力常常不符合预期，且其另外还具有大量副作用。因此，迫 切需要具有改进的治疗效力的新型化合物和方法。
[0006] 除VEGF介导的信号传导外，许多其他信号传导系统参与血管生成的调节；然而， 血管生成素_Tie2 (angiopoietin-Tie2)信号传导系统对于血管稳定以及与VEGF -起对于 引发血管生长而言是最具有内皮细胞选择性的系统和最重要的信号发生器之一。
[0007] 人血管生成素 -Tie信号传导系统由两个I型受体酪氨酸激酶Tiel和Tie2 (具 有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶）和三个分泌的糖蛋白配体血管生成素 I (Angl)、血 管生成素2(Ang2)和血管生成素4(Ang4)构成。这三个配体结合至Tie2,而至今未鉴定出 Tiel的内源性配体。Tiel与Tie2相互作用并调节其活性[Huang et al. ,Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010) ]。Angl作为Tie2受体激动剂作用并在体外和体内诱导Tie2在受体的细 胞内C末端区域中的酪氨酸残基上的多聚化和自磷酸化，这使得多个效应物对接，所述效 应物例如DOKR (酪氨酸激酶相关蛋白的下游区）、GRB2 (生长因子受体结合蛋白2)、PI3K或 SHP2(具有SH2结构域的磷酸酶）的ρ85亚组，并导致数个信号级联下游激活。因此，所述 DOKR信号传导级联和多个ΡΙ3Κ信号传导级联介导Angl诱导的迁移、管形成和内皮细胞的 芽植，而被激活的MPK和ΡΙ3Κ-ΑΚΤ信号通路具有抗细胞凋亡作用并促成内皮细胞的存活 [Eklund and Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]。最初，Ang2 被认为是抑制 Angl 刺激的 Tie2 憐酸化的 Angl 拮抗剂[Maisonpierre et al.，Science 277, 55-60 (1997)]。 但是，Ang2可凭借其本身在缺乏Angl的特定条件下诱导Tie2磷酸化，并因此取决于实验 条件可类似局部激动剂作用。
[0008] 所述血管生成素-Tie系统对于维管系统的发生和保持的意义通过敲除和转基因 动物研究确定。Tie2缺陷型和Angl缺陷型小鼠的表型为胚胎致死的，并以可比较的方式以 缺少分支网络和内皮周围支持细胞的不完全形成的、部分扩张的血管为特征。对Tie2缺陷 型鼠胚胎的分析进一步显示Tie2在造血作用和心内膜的生长中的重要作用。Tiel缺陷型 鼠胚胎死于微脉管系统内皮细胞的弱结构状态引起的水肿和出血。Ang2缺陷型小鼠可存活 且未表现出严重的胚胎血管发育的损伤。但是，存在发生出生后血管重组和血管生成的缺 陷，例如在视网膜中。相对而言，Ang2的转基因过度表达引起类似于Tie2或Angl敲除的 具有胚胎致死表型的受损胚胎血管的形成。Ang2在内皮细胞中的条件过度表达导致Tie2 磷酸化在体内被完全抑制，这支持Ang2作为Angl拮抗剂的观点。Angl的过度表达降低了 由炎症性细胞因子引起的提高的血管渗透性且Angl的系统治疗抵消了由VEGF引起的血管 渗透性[Augustin et al·，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)]。
[0009] 这些功能缺失（loss-of-function)和功能获得（gain-of-function)研究结果和 血管生成素和Tie受体在黄体（Corpus luteum)发育和视网膜中的血管发育中的表达和功 能的研究结果表明，血管生成素-Tie受体系统在介导内皮细胞和周围的周细胞或平滑肌 细胞的相互作用中起重要作用，其特别对于由现存血管脱稳定化、芽殖和侵入构成的血管 生成过程和新血管的稳定具有重大意义。
[0010] 依据文献公开的假设，可以推断在由鼠细胞（周细胞或平滑肌细胞）稳定的静息 血管中存在用于维持血管完整性和内皮屏障的组成型Angl-Tie2信号传导。Angl由周细胞 组成型地分泌并激活位于内皮细胞的Tie2受体。该组成型激活通过Tiel并尤其通过Ang2 的自分泌行为动态地调节。内皮细胞中Ang2的表达通过细胞因子尤其是VEGF和缺氧诱导 转录，并在发生血管生成和/或血管重建的组织中增加。储存于内皮Weibel-Palade小体中 的Ang2可被非常快速地释放，引起结合至Tie2的Angl的移位和Angl介导的信号传导的 抑制。这导致周细胞从内皮细胞解聚并降低内皮细胞间接触并因此使伴随有基底膜降解的 血管不稳定。缺乏VEGF时，该过程引起内皮细胞凋亡和血管退化。如果VEGF的组织浓度 足够高，例如作为在肿瘤中表达的缺氧性诱导的结果，取决于其在不稳定的血管中的定位， 所述内皮细胞被刺激以增殖或迁移并最终形成新的血管芽（vascular sprout)。
[0011] 另外，Tie2在肿瘤浸润的⑶Ilb+髓细胞的亚群、Tie2表达的单核细胞（TEM)中表 达。循环的TEM以其由增加的Ang2增强的促血管形成特性促进肿瘤血管形成[Coffelt et al.，Cancer Res. 70, 5270-5280(2010)]。
[0012] 在与异常新血管形成相关的病理学过程中，血管生长因子及其受体经 常被越来越多地表达。在以下中观察到Tie2受体增强的表达：例如转移的黑 色素瘤的内皮[Kaipainen et al·，Cancer Res. 54,6571-6577(1994)]、乳腺癌 [Salven et al·，Br. J. Cancer 74, 69-72(1996)]、复发的乳头状甲状腺癌[Hsueh et al.，J.Surg. Oncol. 103, 395-399(2011)]、大块肝肿瘤[Dhar et al·，Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)]、子宫内膜腺癌[Saito et al·，Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)] 和胃癌[Moon et al.，J. Korean Med. Sci. 21，272-278 (2006)]。
[0013] 相应地，可以证明，通过腺病毒给予针对T i e 2的单链抗体片段使人Karpo s i sarkomas和SW1222肠癌的异种移植模型中的Tie2受体的功能缺损导致血管密度和肿 瘤生长的明显降低[Popkov et al. ,Cancer Res. 65,972-981(2005)]。另外，将由 Fc 融 合的细胞外配体结合Tie2结构域构成的可溶性血管生成素无效的Tie2变体用于异种移 植肿瘤模型以阻断血管生成素_Tie2信号传导，并且显示出实验肿瘤的生长和血管生成 被抑制[Lin et al.，J. Clin. Invest. 103, 159-165(1999) ;Siemeister et al·，Cancer Res.59,3185-3191(1999)]。
[0014] 在Tie2的激酶结构域的区域中发现导致不依赖配体的Tie2激活的突变，且该突 变涉及静脉血管畸形的形成[Wouters et al.，Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)]。
[0015] 若干研究表明，Ang2的过度表达及由此导致的肿瘤中相较于正常组织较高的 Ang2/Angl比例与不良预后相关。这包括多种癌症适应症（cancer indication)，尤其，例如 乳腺癌、肝癌、卵巢癌、转移的结肠癌、前列腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤[Huang et al.，Nat. Rev. Cancer 10,575-585(2010)]〇
[0016] 在针对Ang2的抗体或肽融合蛋白（"肽体"）--其仅使Ang2失效或使Ang2 和Angl均失效--的临床前研究中，可抑制多种实验异种移植肿瘤的生长及其血管 形成[Oliner et al·，Cancer Cell 6,507-516(2004) ;Brown et al·，Mol. Cancer Ther.9,145-156(2010) ;Huang et al.，Clin.Cancer Res. 17,1001-1011(2011)]。 另 夕卜，在多个临床前研究中，通过使血管生成素失效蛋白与VEGF信号转导阻断疗法或 细胞毒性化合物结合实现与单一疗法相比的显著改善[Brown et al.，Mol. Cancer Ther. 9, 145-156(2010) ;Coxon et al·，Mol. Cancer Ther.9,2641-2651 (2010)]。
[0017] 综上所述，体外和体内研究表明，所述血管生成素_Tie2系统对于肿瘤血管生 成和持续的肿瘤生长具有重大意义并与淋巴管生成、转移和炎症性过程相关[Huang et al·，Nat. Rev. Cancer 10,575-585(2010)]。因此，所述血管生成素-Tie2系统日益成为治 疗策略的目标。这些包括，首先，针对血管生成素的生物分子，第二，抑制Tie2激酶活性的 低分子量化合物。AMG-386 (Amgen)和CVX-060 (Pfizer)为使Angl和Ang2失效或仅使Ang2 失效的双重肽融合蛋白，且分别处于临床开发ΠΙ期和II期。双重Tie2/VEGFR-抑制剂 CEP-11981(C印halon)处于临床开发I期。
[0018] 相应地，本发明的目标是提供抑制Tie2受体激酶活性并可以以此方法用于治疗 和/或预防疾病尤其是肿瘤性疾病及其他血管生成疾病的新型化合物。
[0019] WO 2008/042639-A1描述了用于治疗增生疾病的作为多激酶抑制剂的N-苯基 嘧啶基吡唑胺。EP 2 327 704-A1和WO 2010/125799-A1公开了脲基取代的稠合唑衍生 物--其中包括1-苯基_2, 3-二氢-IH-咪唑并[1，2-b]吡唑--作为PI3K抑制剂用于 治疗多种疾病。
[0020] 本发明提供通式（I)的化合物
[0021]
[0022] 其中
【权利要求】
1.式⑴的化合物
其中 A/代表5-或6-元氮杂杂芳基，选自
* 其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点 且 Y代表0、S或NH， R1代表氢或氟， R2代表氢或（CrC4)-烷基， R3代表氢， R44PR4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基 甲基、乙基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基， R5代表氢、氟、氯或甲基， R6代表氢、氟、甲基或羟基， Z1代表C-R?或N， Z2代表C-R?或N， Z3代表C-R8或N， Z4代表C-R9或N， 且 Z5 代表C-R1(l 或N， 其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个代表N 且其中 R7A和R7B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、羟基或甲氧基， R8代表氢、氟、氯或甲基， R9代表氢、五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三甲基甲硅烷基、沁-(：6)-烷基、 (Ci-Q)-烷氧基、（C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基， 其中（CfCe)-烧基和（Ci-C6)-烧氧基可最多被氟取代六次 且 (c3-c6)-环烷基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三 氟甲基和羟基的基团取代两次， 且 R1Q代表氢、氟、氯、溴、氰基、（CfCg)-烧基、轻基、（CfCg)-烧氧基、（CfCj-烧基横醜 基、（C3-C6)-环烷基、苯基、5-或 6-元杂芳基或式-!>(：( = (^-OR'-Li-NRmR'-L1-^ = 0)-NR13AR13B、-L2-S( = 0)2-NR13AR13B 或-L3-R14 的基团， 其中（C^Ce)-烧基和烧氧基可被选自轻基、甲氧基、乙氧基、2_轻基乙氧基、 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代或最多被氟取 代六次 且 (C3-C6)_环烷基可最多被相同或不同的选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基 和二甲基氨基的基团取代两次 且 苯基和5-或6-元杂芳基可最多被相同或不同的选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的 基团取代两次， 且其中 L1代表键或-CH2-， L2代表键或-CH2-， L3代表键或-0_， R11代表氢或（Q-C；)-烷基， R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或（CrC4)-烷基， 其中沁-(；)-烷基在每个情况下可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲 基氨基的基团取代， 或 R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至 6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N、0和S的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、 氰基、（CfCj-烧基、轻基、烧氧基和氧代的基团取代两次， 且 R14代表通过环碳原子连接且包含选自N、0和S的环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂 环可最多被相同或不同的选自氟、氰基、（Q-C；)-烷基、羟基、（Q-C；)-烷氧基和氧代的基团 取代两次， 其中如果Z4代表CH或N，则R1(l不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表 N, 及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
2.权利要求1的式（I)的化合物，其中A/代表5-或6-元氮杂杂芳基，选自
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点 且 Y代表S或NH， R1代表氢或氟， R2代表氢或（CrC4)-烷基， R3代表氢， R44PR4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，R5代表氢、氟、氯或甲基， R6代表氢、氟、甲基或羟基， Z1代表C-R?或N， Z2代表C-R?或N， Z3代表C-R8或N， Z4代表C-R9 且 Z5 代表C-R1(l 或N， 其中总计最多环成员Zi、Z2、Z3和Z5中的一个代表N且其中 R7A和R7B彼此独立地代表氢或氟， R8代表氢或氟， R9代表氢、五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、（Q-C；)-烷基、（Q-C；)-烷氧基、环丙基、 环丁基或氧杂环丁烷基， 其中（CfC^)-烧基和（Ci_C4)-烧氧基可最多被氟取代六次 且 环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基 的基团取代两次， 且 R1Q代表氢、氟、氯、溴、氰基、（C「C4)-烧基、轻基、（C「C4)-烧氧基、（CfCj-烧基横醜 基、5-元氮杂杂芳基或式-!>(：( = 0)-0Rn、-Li-NR1、1' -!>(：( = 0)-NR13AR13B、-L2-S(= o)2-nr13Ar13B 或-l3-r14 的基团 其中（CfC^)-烧基和烧氧基可被选自轻基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代 或最多被氟取代三次 且 5-元氮杂杂芳基可最多被甲基取代两次， 且其中 L1代表键或-CH2-， L2代表键， L3代表键或-0_， R11代表氢或（Q-C；)-烷基， r12A、r12B、r13A和r13B彼此独立地代表氢或（CrC4)-烷基， 或 R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此相连且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至 6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N和0的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、氰 基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次， 且 R14代表通过环碳原子连接且包含选自N和0的环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环 可最多被相同或不同的选自氟、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次， 其中如果Z4代表CH，则R1(l不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N， 及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
3.权利要求1或2的式⑴的化合物，其中ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点 且 Y代表S或NH， R1代表氢或氟， R2代表氢或甲基， R3代表氢， R4A代表氯、甲基或三氟甲基， R4B代表氢、氟、氯或甲基， R5代表氢、氟、氯或甲基， R6代表氢、氟、甲基或羟基， Z1代表CH， Z2代表CH， Z3代表CH或N， Z4代表C-R9,其中 R9代表五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C2-C4)_烷基、 (C2-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基， 其中（C2_C4)-烧基和（C2_C4)-烧氧基可最多被氟取代五次 且 环丙基、环丁基和氧杂环丁烷-3-基可被选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代， 且 Z5代表C-R10，其中 R1。代表氢、氟、氯、溴、氰基、（C「C4)-烷基、羟基、（C「C4)-烷氧基、甲基磺酰基、1H-咪 唑-1-基或式-!；-(：( = 0)-OR11、-LLNRmRi'-LLC( = 0)-NR13AR13B、-L2-S( = 0)2-NR13AR13B 或-l3-r14的基团， 其中（CfC^)-烧基和烧氧基可被选自轻基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代 或最多被氟取代三次 且 1H-咪唑-1-基可最多被甲基取代两次， 且其中 L1代表键或-CH2-， L2代表键， L3代表键或-0_， R11代表氢或（Q-C；)-烷基， R12A和R12B彼此独立地代表氢或（CrC4)-烷基 或 R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包括另 一个选自N和0的环杂原子且可被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取 代两次， R13A和R13B彼此独立地代表氢或（CrC4)-烷基， 且 R14代表通过环碳原子连接且包含氮原子作为环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可 被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取代两次， 及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
4.权利要求1、2或3的式（I)的化合物，其中ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点， R1代表氢， R2代表氢或甲基， R3代表氢， R4AR表氯或甲基， R4B代表氢、氟、氯或甲基， R5代表氢， R6代表氢， Z1代表CH， Z2代表CH， Z3代表CH或N， Z4代表C-R9,其中 R9代表五氟硫烷基、（三氟甲基）硫烷基、三氟甲基、2-氟丙-2-基、叔丁基、1，1，1-三 氣_2_甲基丙_2_基、二氣甲氧基、1，1，2, 2_四氣乙氧基或3_甲基氧杂环丁烧_3_基， 且 Z5代表C-R10，其中 R1CI代表氢、氟、氯、氰基、（Q-C；)-烷基、羟基、（Q-C；)-烷氧基、甲基磺酰基、2-甲 基-1H-咪唑-1-基或式-!>(：( = 0)-OR11、-LLNRmR1' -!>(：( = 0)-NR13AR13B、-L2-S(= 0)2-NR13AR13B 或-L3-R14 的基团， 其中（CfC^)-烧基和烧氧基可被选自轻基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代 或最多被氟取代三次， 且其中 L1代表键或-CH2-， L2代表键， L3代表键或-0_， R11代表氢， R12A和R12B彼此独立地代表氢或甲基 或 Rl2A和Rl2B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷-卜基、吡咯 烷-1-基-或哌啶-1-基环，其各自可被选自氰基、羟基和甲氧基的基团取代，或构成哌 嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吗啉-4-基环， R13A和R13B彼此独立地代表氢或甲基， 且 R14代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基环，其各自可被羟 基取代， 及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
5.制备权利要求1-4任一项定义的式（I)的化合物的方法，其特征在于 [A]式（II)的苯胺衍生物
其中ArN、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5和R6具有权利要求1-4中任一项给出的含义 且 在ArN中的Y代表NH的情况下，（PG-)代表任选的氮保护基团， 在缩合剂的存在下，在惰性溶剂中与式（III)的羧酸偶联
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义，以得至IJ式（IV)的羧酰胺
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文给出的含义， 且保护基团PG--如果存在--随后被移除， 或 [B]式（V)的1H-咪唑并[l，2-b]吡唑衍生物
其中A/、R1、R2和R3具有权利要求1-4任一项给出的含义 且 在ArN中的Y代表NH的情况下，（PG-)代表任选的氮保护基团，在铜（I)催化下在惰性 溶剂中与式（VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义， 以得到式（IV)的1-苯基-1H-咪唑并[l，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文给出的含义， 且保护基团PG--如果存在--随后被移除， 或 [C]式（VII)的氨基吡唑衍生物
其中A/、R1、R2和R3具有权利要求1-4任一项给出的含义， R15代表甲基或乙基， 且 在ArN中的Y代表NH的情况下，（PG-)代表任选的氮保护基团， 在钯催化下在惰性溶剂中与式（VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义， 以得到式（VIII)的化合物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R15、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文给出的含义， 随后式（VIII)的化合物通过用酸处理而环化以得到式（IV)的1-苯基-1H-咪唑并 [l，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、（PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4 和Z5 具有上文给出的含义， 且保护基团PG--如果存在--随后被移除， 且以此方式得到的式（I)的化合物任选地用适当的（i)溶剂和/或（ii)酸或碱转化 为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
6. 权利要求1-4任一项定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7. 权利要求1-4任一项定义的化合物，其用在治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病 的方法中。
8. 权利要求1-4任一项定义的化合物用于制备治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病 的药物的用途。
9. 药物，包含权利要求1-4任一项定义的化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上合适 的助剂。
10. 药物，包含权利要求1-4任一项定义的化合物与一种或多种其他活性化合物。
11. 权利要求9或10的药物，其用于治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病。
12. 治疗和/或预防人和动物的肿瘤性疾病和肿瘤疾病的方法，所述方法使用有效量 的至少一种权利要求1-4任一项定义的化合物或权利要求9-11任一项定义的药剂。
【文档编号】A61K31/4188GK104411707SQ201380016585
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年1月22日 优先权日:2012年1月25日
【发明者】F·苏斯梅尔, M·罗贝尔, S·格鲁尼沃尔德, M·哈特, B·布彻曼, J·泰尔萨, H·乔里斯恩, M·赫劳尔特, A·卡那特, K·卢斯蒂格, N·林德纳 申请人:拜耳药业股份公司, 拜耳知识产权有限责任公司