用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于通过环己烯酮化合物治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物。在一些实施方案中，方法中的化合物抑制PDGF刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移。在一些实施方案中，动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。在一些实施方案中，化合物降低受试者中的低密度脂蛋白（LDL)胆固醇。在一些实施方案中，化合物维持受试者中正常的低密度脂蛋白（LDL)胆固醇水平。
【专利说明】用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月26日提交的美国临时申请号61/615, 794、及2013年3月 15日提交的美国临时申请号61/789, 304的权益，其每个通过引用特此并入。
[0003] 发明背景
[0004] 动脉粥样硬化（也称为动脉硬化性血管疾病或ASVD)是其中脂肪材料如胆固醇的 积累导致动脉壁增厚的状况。它是影响动脉血管的综合征，是动脉壁中慢性炎性响应，主要 是通过巨噬细胞白血细胞的积累引起的，和低密度脂蛋白（携带胆固醇和甘油三酯的血浆 蛋白）促进的，而没有通过功能的高密度脂蛋白（HDL)从巨噬细胞充分去除脂肪和胆固醇 (见apoA-lMilano)。它通常被称为动脉的硬化或苔。它是由动脉内多个斑块的形成所引起 的。动脉粥样硬化影响整个动脉树，但主要是较大的、高压的血管，如冠状动脉、肾脏动脉、 股骨动脉、脑动脉、和颈动脉。
[0005] 低密度脂蛋白（LDL)是脂蛋白的五个主要组之一，所述五个主要组以大小的顺 序，最大到最小，是乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL、和HDL。研究表明，较高水平的LDL颗粒（如 LDL-c、LDL中的胆固醇）促进健康问题和心血管疾病，它们经常非正式地被称为坏胆固醇 颗粒，（相对于HDL颗粒，它们通常被称为好胆固醇或健康的胆固醇颗粒）。
[0006] 动脉粥样硬化病变、或动脉粥样硬化斑块被分为两大类：稳定的和不稳定的（也 称为脆弱的）。动脉粥样硬化病变的病理学是非常复杂的，但通常，倾向于无症状的稳定的 动脉粥样硬化斑块，多见于细胞外基质和平滑肌细胞，而，不稳定的斑块多见于巨噬细胞和 泡沫细胞，且将病变从动脉管腔（也称为纤维帽）分开的细胞外基质通常是弱的和容易破 裂的。纤维帽的破裂，暴露出血栓形成的材料如胶原蛋白至循环，并最终诱导在管腔中形成 血栓。形成后，管腔内血栓可以彻底的闭塞动脉（即冠状动脉闭塞），但更多的时候，它们分 开，移动进入循环，并最终闭塞较小的下游分支，造成血栓栓塞（即中风通常是由于在颈动 脉中形成血栓引起的）。除了血栓栓塞，慢性扩张动脉粥样硬化病变可引起管腔完全封闭。 有趣的是，慢性扩张病变通常无症状，直到管腔狭窄严重以致到下游组织的血液供应不足， 造成缺血。
[0007] roGF作为主要的促分裂原和化学引诱物对间充质来源的细胞起作用。roGF家族 的成员在胚胎发育过程中起到重要的作用，并有助于成人中结缔组织的维持。已将roGF信 号转导的失调与动脉粥样硬化、肺动脉高压及器官纤维化关联。 发明概要
[0008] 在一个方面，本文提供动脉粥样硬化的治疗方法，包括向受试者施用治疗有效量 的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合 物具有以下结构：
[0009]
【权利要求】
1. 一种用于治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的环己 烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有 以下结构：
其中，每个X和Y独立地是氧、nr5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个Ri、R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、c2-c8烯基、c2-c 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、c2-c8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1-12。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物抑制roGF刺激的平滑肌细胞的增殖或 迁移。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物减少新内膜形成。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉 硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化 或炎症相关。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物降低所述受试者中的低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物维持所述受试者中正常的低密度脂蛋 白（LDL)胆固醇水平。
7. -种抑制受试者的血管系统中的一种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或进展的 方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学 上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：
其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个Rr R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、C2-C8烯基、C2-C 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、C2-C8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1-12,其中所述脑的细胞增殖紊乱被治疗或预防。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述血管系统包括心脏动脉。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述血管系统包括主动脉。
10. -种用于预防或治疗受试者中炎症相关的动脉硬化性血管疾病的方法，所述方法 包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶 剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构：
其中，每个X和Υ独立地是氧、NR5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个&、R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、C2-C8烯基、C2-C 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、C2-C8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1_12〇
11. 一种减少受试者中的C反应蛋白的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有 效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮 化合物具有以下结构：
其中，每个X和Y独立地是氧、nr5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个Ri、R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、c2-c8烯基、c2-c 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、c2-c8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1-12。
12. -种降低受试者中的低密度脂蛋白（LDL)胆固醇的方法，所述方法包括向所述受 试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物 或前药：
其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个Ri、R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、C2-C8烯基、C2-C 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、C2-C8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1_12〇
13. -种维持受试者中正常的低密度脂蛋白（LDL)胆固醇水平的方法，所述方法包括 向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、 溶剂化物或前药：
其中，每个X和Y独立地是氧、nr5或硫； R是氧或C ( = 0) CfC8煙基； 每个Ri、R2、R3独立地是氢、甲基、或（(?)^? ; R4 是 NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6 元内酯、 C「C8烃基、c2-c8烯基、c2-c 8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C8烃基、c2-c8 烯基、c2-c8炔基、芳基、和葡糖基任选地被-个或更多个选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、c(= 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、和 crc8 卤 代烃基的取代基所取代； 每个R5和R6独立地是氢或Ci-Q烃基； R7 是 crc8 烃基、0R5 或 NR5R6 ; m = 1-12 ;且 η = 1-12。
14. 根据权利要求12或13所述的方法，其中所述化合物诱导所述受试者中低密度脂蛋 白（LDL)受:体的表达。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物增加肝脏LDLR的表达。
16. 根据权利要求12或13所述的方法，其中所述方法诱导所述受试者中低密度脂蛋白 (LDL)受体的表达。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述方法增加肝脏LDLR的表达。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可 接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药被肠胃外施用或静脉内施用。
19. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可 接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射施用。
20. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可 接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药口服地施用。
21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
22. 根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述化合物从牛樟芝（Antrodia camphorata)中分离。
23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中R是氢、C( = 0)C3H8、C( = 0)C2H5、 或 C( = o)ch3。
24. 根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中每个和R3独立地是氢、甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
25. 根据权利要求24中任一项所述的方法，其中&是氢或甲基。
26. 根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中R2是氢或甲基。
27. 根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中&是卤素、NH2、NHCH3、N(CH 3)2、OCH3、 oc2h5、c( = o)ch3、c( = o)c2h5、c( = o)och3、c( = o)oc2h5、c( = o)nhch3、c( = o)nhc2h5、 c( = o)nh2、oc( = o)ch3、oc( = o)c2h5、oc( = o)och3、oc( = o)oc2h5、oc( = o)nhch3、 oc( = o)nhc2h5、或 oc( = o)nh2。
28. 根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中R4是C2H5C (CH3) 2OH、C2H5C (CH3) 2OCH3、 CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C 2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH 2CH = C(CH3) (CHO)、CH2CH = C(CH3) (C(= 0)CH3)、5或6元内酯、C「C8烃基、芳基、或葡糖基，其中所述5或6元内酯、C「C 8烃基、芳基、 及葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、0R 5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C(= o) NiyiCi-Q烃基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c 3-c8环烃基、及Ci-Q卤代烃基的取代基所取代。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中R4是任选地被一个或更多个选自NR5R6、0R 5、 oc ( = o) r7、c ( = o) or5、c ( = o) r5、c ( = o) nr5r6、crc8 烃基、c2-c8 烯基、c2-c8 炔基、c3-c8 环烃基、及Ci-Q齒代烃基的取代基所取代的Ci-Q烃基。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中R4是CH2CH = C(CH3)2。
31. 根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述化合物是
【文档编号】A61K36/07GK104220083SQ201380016614
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月26日 优先权日:2012年3月26日
【发明者】刘胜勇, 温武哲, 陈志铭 申请人:国鼎生物科技股份有限公司