咪唑并吡咯烷酮化合物的制作方法

咪唑并吡咯烷酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物：如本文描述的(I)，包含这些化合物的药物制剂，这些化合物在治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病中的用途，和在治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病中使用这些化合物的方法，以及包含这些化合物的组合。
【专利说明】咪唑并吡咯烷酮化合物
[0001] 本发明涉及新的咪唑并吡咯烷酮化合物（其能够分别抑制P53或其变体与MDM2 和/或MDM4或其变体之间的相互作用，特别是能够结合MDM2和/或MDM4或其变体），制备 这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物在下面所述的治疗（包括 治疗和/或预防）和/或相关主题中的用途，和在下面所述的治疗（包括治疗和/或预防） 和/或相关主题中使用这些化合物的方法。P53是指名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、 TP73L、p63的所有基因和/或其编码的蛋白质。MDM2是指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2 的所有基因和/或其编码的蛋白质。MDM4是指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、 HDMX、HdmX的所有基因和/或其编码的蛋白质。
[0002] 蛋白质p53是已知的肿瘤抑制蛋白质，其有助于控制细胞完整性并且在其它应答 中通过触发生长停滞或凋亡来防止永久性损伤细胞的增殖（受控的细胞死亡）。P53挥发 它的效应，因为它是能调节很多基因的转录因子，其调节例如细胞周期和凋亡。因此，P53是 重要的细胞周期抑制剂。这些活动紧紧地被MDM2控制，MDM2是p53肿瘤抑制基因的一种重 要的负调节剂。"MDM2"（最初来源于癌基因"鼠双微体2"）同时表示基因的名称以及该基 因编码的蛋白质。MDM2蛋白质用作E3遍在蛋白连接酶，其识别p53肿瘤抑制基因的N-末 端反式活化域（TAD)，从而介导遍在蛋白依赖性p53降解，并且作为p53转录活化的抑制剂。
[0003] 编码MDM2蛋白质的原始小鼠癌基因最初克隆于转化的小鼠细胞系。后来鉴定了 该蛋白质的人类似物，有时也称为HDM2( "人双微体2"）。进一步支持MDM2作为癌基因的 作用，数个人肿瘤和增值疾病类型已经显示出具有升高水平的MDM2,特别是包括软组织肉 瘤、骨癌例如骨肉瘤、乳肿瘤、膀胱癌、Li-Fraumeni综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮 质癌等。属于MDM2豕族的另一种蛋白质是MDM4,也称为MDMX。
[0004] 例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷，在很多增值疾病中可以发现 MDM2/p53比例失调。鉴于所述的作用，MDM2能够抑制肿瘤抑制蛋白质p53的活性，从而导 致P53肿瘤抑制活性的丧失并且抑制调节机制，所述的调节机制阻止细胞不受控的增殖。 因此，不受控的增殖可以发生，导致癌症例如肿瘤、白血病或其它增殖性疾病。
[0005] 需要新的药物，所述的药物能够干扰p53和MDM2或特别是其致癌变体之间的相互 作用，从而使得P53发挥对抗不受控的肿瘤生长的有益作用，使得它例如累加、停止细胞周 期和/或导致受侵袭细胞凋亡。
[0006] 现在发现一类新的咪唑并吡咯烷酮化合物显示出抑制MDM2/P53和/或MDM4/P53 相互作用（该术语特别包括Hdm2/p53和Hdm4/p53相互作用），特别是有效抑制MDM2/p53 相互作用。特别的是，本发明化合物通过结合MDM2用作MDM2与p53相互作用的抑制剂，和 /或通过结合MDM4用作MDM4与p53相互作用的抑制剂。
[0007] 因此，相应的化合物表示可用于治疗多种障碍例如增殖性疾病、特别是癌症的新 型化合物。因此，本发明涉及作为药物的这些化合物以及本文所示的其它本发明的实施方 案。
[0008] 特别感兴趣的本发明化合物在本文描述的p53_Hdm2抑制（TR-FRET)分析中非常 有效。特别感兴趣的化合物具有良好的药物代谢动力学特性。它们应当是无毒的并且证实 副反应极少。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿并且易于配制的物理形式存在。
[0009] 本发明的第一个方面提供了式（I)化合物或其盐
[0010]
【权利要求】
1.式（I)化合物或其盐 其中
A选自：
每个R1独立地选自卤素和甲基； R2选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基； R3选自异丙基、环丙基、异丁基、环丁基和环戊基，或者R3是：
其中 R22 选自 OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe 和 NHCOH ; R4选自：
其中 R15 独立地选自 0CH3、CH2CH3、OH、0CF3 和 Η ; R16 选自 Η、-0-((：「(；）烷基、卤素、0CF3、CN、-C(0)NR9R1Q、-C(0)-吗啉基-4-基、羟 基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R1Q、-CH2NR 9-C (0) R1Q、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C (0) NR9R10、-CH2C (0) OH、-c (0) OH、-CH2C (0) 0- (C「C4)烷基、-N(R9) -c (0) - (C「C4)烷基、-NR9R10 和 任选被1或2个OH取代的（Q-C；)烷基； R17 选自 H、0(CrC4)烷基、-CH2C(0)NR9R 1ci、-CH2C (0)0-((^-(^)烷基、-CH2C(0) oh、-nrY?、-c (o) nrY?、-o^nrV?、-c (o) och3 和-ch2cn ; R18选自H、0 (C「C4)烷基、OH、CH2NR9R1(I、-NR 9R1(I和氮杂环丁烷-1-基，所述的氮杂环丁 烷-1-基被0H或同时被CH3和0H取代， R19 选自 H、0(C「C4)烷基、（C「C4)烷基、-NR9R1Q、-NOa-CW-^-C；)烷基和-C(0) NR9R10 ； R20 选自 H、CH3 和-CH2CH3 ; R21 选自-NR9R1CI、-CH2NR9R 1CI、C (0) NRY?和 CN ; R5选自： ? H, ?杂环基1-C(0)-(CH2)n-， ? (Q-C；)烷基-，所述的（C「C4)烷基-被1或2个独立地选自OH、= 0的取代基取代， ?杂环基^ (Q-C；)烷基-，其中所述的杂环基^ (Q-C；)烷基的烷基任选被1或2个0Η 取代，并且所述的杂环基1可以任选被甲基或乙基取代， ? (C「C4)烧基-〇_C(0)-(CH2)m-，和 ?氰基； R6选自： ? H, ?任选被（CfC4)烧氧基取代的（Ci-C4)烧基-， ?任选被（CfC4)烧氧基取代的（CfC4)烧氧基， ? (c「c4)烷氧基（crc4)烷氧基（c「c 4)烷基-， ?卤素， ? R9(R1Q)N-C(0)-(CH2)m-， ?氰基， ? R9(R1Q)N-(CH2)m-， ? R9(R10)N-(CH2)n-〇-(CH 2)m-, ? (C「C4)烷基-C(0)-(R1(l)N-(CH 2)m-， ? -〇-(CH2)p-杂芳基 2 ; R7选自： ? Η, ?卤素，和 ?任选被（CfC4)烧氧基取代的（Ci-C4)烧基-; 每个R8独立地选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-，其中所述的甲基或乙基任 选被1、2或3个氟取代基取代； 每个R9独立地选自H、甲基或乙基； 每个R1(l独立地选自Η和（Q-C；)烷基，其中所述的（Q-C；)烷基任选被1或2个独立地 选自甲氧基、乙氧基、羟基和卤素的取代基取代； 或者R9和R1(l与它们相连的Ν原子一起可以连接形成饱和的5或6元杂环，进一步包 含环碳原子和任选一个独立地选自N、0和S的环杂原子，并且其中当环包含S原子时，所述 的S任选被1或2个氧代取代基取代； R11是H、（C「C4)烷基、（Q-C；)烷氧基或卤素； R12是Η或卤素； R13 选自 NH2、-C (0) ΟΗ、-ΝΗ (C (0) -CH3)和-C (0) -ΝΗ (CH3); R14 选自-C(0)-NR9 (R1(l)、（C「C4)烷基、-C(0) (C「C4)烷基、-(：(0)0((：「(；）烷基； 每个R23独立地选自H、卤素、环丙基和（Q-C；)烷基； η是1、2或3 ; ρ 是 0、1、2 或 3 ; 杂环基1是3、4、5或6元完全饱和的或部分不饱和的单环基团，包含环碳原子和1或2 个独立地选自Ν、0和S的环杂原子； 杂芳基2是5或6元完全不饱和的单环基团，包含环碳原子和1、2、3或4个独立地选 自N、0和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，并且环0原子的总数不超过1 ; 并且 m是0、1或2， *表示连接至分子其余部分的点。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中A选自：

3. 权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中A选自：
4. 权利要求1至3的任意一项的化合物或其盐，其中B选自：
5. 权利要求1或权利要求4的化合物或其盐，其中每个R1独立地选自氯、氟和甲基。
6. 权利要求1至3的任意一项的化合物或其盐，其中R2选自氯和氰基。
7. 权利要求1至6的任意一项的化合物或其盐，其中R3选自异丙基、环丁基、环丙基、 2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-羟基-1-甲基-乙基。
8. 权利要求1至7的任意一项的化合物或其盐，其中R4选自
9. 权利要求1至8的任意一项的化合物或其盐，其中R4选自：
10. 权利要求1至9的任意一项的化合物或其盐，其中R4选自
11. 权利要求1至10的任意一项的化合物或其盐，其中R5选自： ? H, ? (CrC4)烷基-，所述的（Q-C；)烷基-任选被1或2个独立地选自OH、= 0的取代基 取代， ? (C「C4)烧基-〇_C(0)-(CH2)m-，和 ?氰基。
12. 权利要求1至11的任意一项的化合物或其盐，其中R5是H。
13. 权利要求1和4-12的任意一项的化合物或其盐，其中R6选自： ? H, ?甲基， ?甲氧基， ?氟， ?氯， ?氰基，和 ? -c(o)nh2。
14. 权利要求1-3和5-13的任意一项的化合物或其盐，其中R7选自Η和（Q-C；)烷基-， 特别是Η和甲基。
15. 权利要求1至14的任意一项的化合物或其盐，其中式（I)化合物具有式（ΙΑ)所示 的立体化学：
16. 权利要求1至14的任意一项的化合物或其盐，其中式（I)化合物具有式（ΙΒ)所示 的立体化学：
17.式（I)化合物或其盐，其选自： 1 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(5-氟-2-甲氧基-苯 基）-1-异丙基-4-氧代-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 2 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(6-氟-2-甲氧基-苯 基）-1-异丙基-4-氧代-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 3 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2- (2-三氟甲氧 基-苯基）-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 4 :3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈， 5 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2- (2-甲氧基-苯 基）-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 6 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(4-甲氧基-吡 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 7 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 8 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-甲氧基-吡 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 9 :3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， 10 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺， 11 :3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基乙基）-4-甲氧基-苯甲酰 胺， 12 :3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺， 13 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2-[2-甲氧 基-5-(吗啉-4-羰基）-苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 14 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-[5-(3-羟基-氮杂环丁 烷-1-羰基）-2-甲氧基-苯基]1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 15 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2-(3-甲氧 基-吡啶-4-基）-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 16 :2-(5-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲 基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 17 :N-{3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-乙酰胺， 18 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(5-羟基甲基-2-甲氧 基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 19 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 20 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 21 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(4-羟基甲基-2-甲氧基-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 22 :5_(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(4-羟基甲基-2-甲氧 基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮 23 :3_[5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， 24 :3_[5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈， 25 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗 啉-4-羰基）_苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 26 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈， 27 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 28 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(3, 6-哒嗪-4-基）-1-异丙 基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 29 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(2, 6-二甲氧基-吡 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 30 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2-(4-甲氧 基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 31 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基 氨基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 32 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,6-二甲氧基-吡 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 33 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,6-二甲氧基-吡 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 34 :3_[5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈， 35 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲 氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 36 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 37 :2_ (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 38 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-{2-[(2_羟基-乙基）-甲基-氨 基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 39 :5_(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-[2-(2-羟基-乙基氨基）-4-甲 氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 40 :4-[2-(2_氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 41 :4-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧 啶-5-基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 42 :4_ [5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 43 :4_ [5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲 氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄 腈， 44 :4-[5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基）-3-异丙基-2-(4-甲氧 基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄 腈， 45 :4-[2-(2_氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二 氢-吡啶-3-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄 腈， 46 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2-(4-甲氧 基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 47 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-2- (2-乙基-6-甲氧基-批 啶-3-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 48 :2_ (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲 基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 49 :3-[5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-乙基-苄腈， 50 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧 啶-5-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 51 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-{2-[(2_羟基-乙 基）_甲基-氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-基}-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 52 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-[2-(2_羟基-乙基氨 基）-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 53 :4- [2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-2-氟-苯基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 54 :4-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧 啶-5-基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 55 :4_[5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈 56 :4_ [2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-4-氟-苯基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 57 :4-[5-(3_氯-4-氟-苯基）-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧 啶-5-基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 58 :4_[5- (3-氯-4-氟-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 59 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-[2-(3_羟基-3-甲基-氮杂环 丁烷-1-基）-4_甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 60 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-[2-(3-羟基-3-甲基-氮 杂环丁烷-1-基）-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 61 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-[2-(3_羟基-氮杂环丁 烷-1-基）-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 62 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-[2-(3_羟基-氮杂环 丁烷-1-基）-4_甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 63 :2_ (4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基-5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 64 :5_ (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2- (2-甲氧基-苯 基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 65 :5_ (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 66 :5_ (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲 基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 67 :2_ (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡 啶-3-基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 68 :3_ [5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异 丙基-4-氧代_1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯 甲酰胺， 69 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗 啉-4-羰基）苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 70 :3-[5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， 71 :6_ (4-氯-2-甲基-苯基）-5-(4-氯-嘧啶-2-基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯 基）-5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 72 :6_ (4-氯-苯基）-5- (5-氯-吡啶-3-基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异 丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 73 :3_[5- (3-氯-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢-吡 咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， 74 :4-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， 75 : (S) -5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 76 :(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6,-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 77 :4-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 78 :4_[5- (5-氯-2-甲基-苯基）-2- (2-羟基-苯基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 79 :4_[5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 80 :4_ [5- (3-氯-4-氟-苯基）-3-异丙基-2- (2-甲氧基-苯基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 81 :3_[5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 82 :4-[5-(3_氯-4-氟-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 83 :6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-5-(1-甲基-6-氧代-哌 啶-3-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 84 :6_ (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5- (1-甲基-6-氧 代-哌啶-3-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 85 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-环丁基-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 86 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-环丁基-2- (2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 87 :4_[5- (3-氯-4-氟-苯基）-3-环丁基-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 88 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-环丙基-2-(2, 4-二甲氧基嘧 啶-5-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 89 :⑶-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(5-羟基甲基-2-甲 氧基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 90 :(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-2-(5-羟基甲基-2-甲 氧基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 91 :6_ (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (2, 5-二甲 基-2H-吡唑-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 92 :6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(2, 5-二甲基-2H-吡 唑-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 93 :{4-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 94 :4_ [6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺， 95 :4_ [6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧代-4, 6-二 氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺， 96 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-2-氧 代-1，2-二氢-嘧啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 97 :5_ (4-氨基-环己基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异 丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 98 :4_ [6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧代-4, 6-二 氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸， 99 :N- {4- [6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-环己基}-乙酰胺， 100 :4_[5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲 氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄 腈， 101 :5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 102 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 103 :(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 104 :4-[6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-环己烷甲酸甲基酰胺， 105 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 106 : {4- [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 107 : {4- [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 108 : {4- [5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异 丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙 腈， 109 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 110 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 111 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1- ((R) -2-甲氧基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 112 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-{2-[(2_羟基-乙基）-甲基-氨 基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 113 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-( (R)-2-羟基-1-甲基-乙基）-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 114 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-{2-[(2_羟基-乙基）-甲基-氨 基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 115 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-6- (4-甲 基-环己基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 116 :4-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-甲酸乙酯， 117 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 118 :4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈， 119 :4-[6-(4_氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-3-甲基-苄腈， 120 :4_氯-2- [6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-苄腈， 121 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-{2-[(2_羟基-乙基）-甲基-氨 基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 122 :5- (5-氣氧代-1，2- _氢! _ 批陡-3-基）(4-氣-苯基）(2, 4- _甲氧 基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 123 :4-[6-(4_氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺， 124 :4_ [5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 125 :4-[6-(4_氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-哌啶-1-甲酸甲酯， 126 :2- {4- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺， 127 :5_ (5-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 128 :2_ (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-6- (4-氯-苯基）-5- (1，3-二甲基-2-氧 代-六氢-嘧啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 129 :6_(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(1，3-二甲 基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 130 :4_ [5-(3-氯-2-氟-苯基）-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-苯基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 131 :4_ [5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 132 :4_ [5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 133 : {5- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙腈， 134 :4_ [5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 135 :4_ [5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 136 : {4- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 137 :{5-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯， 138 : {5-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸， 139 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸酰胺， 140 : {5- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸， 141 : {5- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸， 142 :4_ [⑶-2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-2-氟-苯基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 143 :4- [ (R) -2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-2-氟-苯基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 144 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-[3-(2-甲基-3H-咪 唑-4-基）-苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 145 :6_ (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (1，3-二甲基-2-氧代-六 氢-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 146 : {5-[5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1_异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸， 147 :2_ {5- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺， 148 :2-{5-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙 酰胺， 149 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 150 : {5-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯， 151 :2-{5-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氰基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙 酰胺， 152 : {5- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯， 153 :6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基-6-甲基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 154 :2-{3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺， 155 :2_ {3- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺， 156 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1- ((S) -2-甲氧基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 157 :2_ {3- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺， 158 :5_ (5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 159 :2_ (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-批 啶-3-基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 160 :4_[⑶-5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-基]-苄腈， 161 :4- [ (R) -5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-基]-苄腈， 162 : {3- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸， 163 : (R) -5- (5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲 基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 164 : (S) -5- (5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲 基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 165 : {3- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯， 166 :4- [ (R) -5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 167 :4_ [5- (3-氯-4-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈， 168 :(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 169 :(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 170 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-腈， 171 :5_(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧 啶-4-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 172 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-5-甲氧基-嘧 啶-4-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 173 :3_[5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺， 174 :3_[5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺， 175 :3_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺， 176 :3_[5- (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异 丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺， 177 :5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙 基-2- (4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 178 :5-[6-(4_氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2, 4-二酮， 179 :5- [6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙 基-4-氧代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2, 4-二 酮， 180 :5-[2_(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-4, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-5-基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2, 4-二酮， 181 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-环丙基-2- (2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 182 :4- [5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈， 183 :4-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈， 184 :5_(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 185 :5_(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 186 :3-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氰基-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 187 :4-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-2-(1-乙基-5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡 啶-4-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 188 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈， 189 :3-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 190 :3_[⑶-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 191 :4-[5-(5_氯-2-甲基-苯基）-3-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈， 192 :2_(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 193 :2_(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 194 :3_[5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈， 195 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗 啉-4-羰基）_苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 196 :5_ (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2-二 甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 197 :3_ [5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 198 :5_ (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异 丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 199 :4_ [⑶-5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 200 :3_ [5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异 丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯 甲酰胺， 201 :5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-[2- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-基）-4-甲氧基-嘧啶-5-基]-1-异丙基-5, 6-二 氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 202 :5_ (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙 基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基）-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 203 : (S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二 氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 204 : (R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二 氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 205 :(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-2-甲基-苯 基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 206 :(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(5-氯-2-甲基-苯 基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 207 :3_ [6- (4-氯-苯基）-5- (5-氯-吡啶-3-基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 208 :5_ (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异 丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 209 :3_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺， 210 :5_ (3-氯-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙 基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 211 :3_ [5- (3-氯-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢-吡 咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈， 212 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸， 213 :6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(3-氯-苯基）-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗 啉-4-羰基）_苯基]-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 214 :6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(3-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 215 :3_[6- (4-氯-2-甲基-苯基）-5- (3-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈， 216 :4_ [5- (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-3-甲氧基-苄腈， 217 :3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基）-4-甲氧基-苯甲 酰胺， 218 :3_ [⑶-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基）-4-甲氧基-苯甲 酰胺， 219 :4-[6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1,4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-(2-羟基-乙基）-3-甲氧基-苯甲 酰胺， 220 :4-[6-(4_氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺， 221 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-2- (2-乙基-苯基）-1-异 丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 222 :3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 223 :3_ [⑶-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， 224 :6_(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(4-氯-吡啶-2-基）-2-(5-羟基甲基-2-甲氧 基-苯基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 225 :3-[(R)-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺， 226 :3_[⑶-6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺， 227 :6_ (4-氯-2-甲基-苯基）-5- (5-氯-2-甲基-吡啶-3-基）-1-异丙基-2- (2-甲 氧基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 228 :N-{3-[6-(4-氯-2-甲基-苯基）-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-2-羟基-乙酰胺， 229 :5_ [5-氯-1- (2-羟基-乙基）-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-6- (4-氯-2-甲 基-苯基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 230 :5-[5_氯-1-(2-甲氧基-乙基）-6-氧代-1,6-二氢-吡 啶-3-基]-6- (4-氯-2-甲基-苯基）-1-异丙基-2- (2-甲氧基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡 咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 231 :5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-2-甲基-苯 基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 232 :5-(5-氯-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-2-甲基-苯 基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 233 :2_ (2_氛基-批陡_4_基）_5_ (3_氣_2_氣-苯基）_6_ (4_氣-苯基）-1-异丙 基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 234 :5_ (3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-[5-(1-羟基-2-甲基-丙基）-2-甲 氧基-苯基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 235 :5_ (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-2-[5- (1-羟基-乙基）-2-甲氧基-苯 基]-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 236 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡 啶-3-基）_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 237 :5_ (5- (3-氯-2-氟苯基）-6- (4-氯苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢吡 咯并[3, 4-d]咪唑-2-基）-6-甲氧基-N，N-二甲基哒嗪-3-甲酰胺， 238 :2_(4-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基）-6-(4-氯-2-甲基 苯基）-1_异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基）-5-甲氧基吡 陡_2_基）乙臆， 239 :4_(5-(3-氯-2-氟苯基）-2-(2-(氰基甲基）-5-甲氧基吡啶-4-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基）-3-甲基苄腈， 240 :4_(5-(3-氯-4-氟苯基）-2-(2-(氰基甲基）-5-甲氧基吡啶-4-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基）苄腈， 241 : {4- [5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 242 :4_ [5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-3-甲基-苄腈， 243 :6_ (4-氯-苯基）-5-(2, 6-二甲基-嘧啶-4-基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 244 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(3-甲氧基-1-甲 基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 245 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6- (5-氯-吡啶-2-基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧 基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 246 :4-[5-(3_氯-2-氟-苯基）-3-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧 啶-5-基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈， 247 :4_ [5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈， 248 :4_ [5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄腈， 249 :4_ [5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧代-1，4, 5, 6-四 氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-嘧啶-2-甲酸二甲基酰胺， 250 : {4-[⑶-5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 251 :{4-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-4-氧 代-1，4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙腈， 252 :4-[(S)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡 啶-4-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 253 :4-[(R)-5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡 啶-4-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 254 :4- [ (S) -5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 255 :4- [ (R) -5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基）-3-异 丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 256 :4_[5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3- ((R) -2-甲氧 基-1-甲基-乙基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 257 :4_[5-(5-氯-2-甲基-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-( (R)-2-甲 氧基-1-甲基-乙基）-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 258 :5-(3-氯-2-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1- ((R) -2-甲氧基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 259 :5-(3-氯-4-氟-苯基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1- ((R) -2-甲氧基-1-甲基-乙基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 260 :6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(4-氟-3-甲基-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 261 :6_ (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5- (2-甲氧 基-5-甲基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 262 :6-(4-氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(2, 6-二甲基-嘧 啶-4-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 263 : (S) -2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 264 : (R) -2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-4-氟-苯基）-6- (4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 265 : (S) -2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 266 : (R) -2- (2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (3-氯-2-氟-苯基）-6- (4-氯-苯 基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 267 :6-(4-氯-苯基）-5-(4-氟-3-甲基-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮，和 268 :6-(4-氯-苯基）-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡 啶-4-基）-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 269 :5_ (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异 丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 270 :5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-2-甲基-苯 基）-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 271 :6_(4-氯-2-苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-1-异 丙基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 272 :6_(4-氯-苯基）-5-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-1-异丙 基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 273 :6_ (4-氯-2-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (1，5-二甲基-6-氧 代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 274 :6_ (4-氯-2-苯基）-1-环丁基-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (1，5-二甲 基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 275 :5_ (5-氯-2-甲基-苯基）-6-(5-氯-吡啶-2-基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧 基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 276 :5-(5-氯-2-甲基-苯基）-6-(5-氯-吡啶-2-基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 277 :4_[5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2-(2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-基]-2-氟苄腈， 278 :4_ [5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-2-氟-苄 腈， 279 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二羟基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 280 :(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并 [3, 4-d]咪唑-4-酮， 281 :⑶-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并 [3, 4-d]咪唑-4-酮， 282 : (S) _5_ (5_ 氣 _2_ 氧代 _1，2_ 二氧-批陡 _3_ 基）_6_ (4_ 氣-苯基）_2_ (2, 4_ 二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 283 : (R) _5_ (5_ 氣 _2_ 氧代 _1，2_ 二氧-批陡 _3_ 基）_6_ (4_ 氣-苯基）_2_ (2, 4_ 二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 284 :6-(4-氯-3-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡 啶-3-基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 285 :6-(4-氯-3-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡 啶-3-基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯 并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 286 :5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-6-甲基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 287 :6-(4-氯-3-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡 啶-3-基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯 并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 288 :4-[ (R) -5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-基]-2-氟-苄腈， 289 :4_[⑶-5- (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-2- (2-二甲基氨 基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-基]-2-氟-苄腈， 290 :6-(4-氯-3-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡 啶-3-基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 291 :6_ (4-氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(1，4-二甲基-6-氧 代-1，6-二氢-吡啶-2-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 292 :6_ (4-氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(1，5-二甲基-2-氧 代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 293 :6_(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5-(1，5-二甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 294 :5-(5-氯-1-二氟甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 295 :5-(5-氯-1-甲基-d3-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 296 :5-(5-氯-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 297 :5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-2-甲基-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 298 :5_ (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6- (4-氯-苯基）-1-异丙 基-2-(4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-5-基）-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 299 :6_ (4-氯-苯基）-5- (2, 6-二甲基-嘧啶-4-基）-1-异丙基-2- (5-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 300 :6_ (4-氯-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5- (3-甲氧 基-6-甲基-哒嗪-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 301 :5_(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧 啶-5-基）-1-异丙基_5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 302 :6-(4-氯-苯基）-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙 基-5-(3-甲氧基-6-甲基-哒嗪-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 303 :6_(4_氣_2_氣-苯基）_5_(3_氣_2_氣-苯基）_2_(2_二甲基氛基_4_甲氧 基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 304 :6-(4-氯-2-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡 啶-3-基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮， 305 :6-(4-氯-2-氟-苯基）-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡 啶-3-基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯 并[3,4-d]咪唑-4-酮， 306 :6- (4-氯-苯基）-2- (2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基）-5- (4-氟-2, 5-二 甲基-2H-吡唑-3-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮 307 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 308 : (R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 309 :6_ (4-氯-苯基）-5- (5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2- (2, 4-二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 310 :6- (4-氯-苯基）-5- (5-环丙基-4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-1-异丙 基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基）-5, 6-二氢-1H-吡咯并 [3, 4-d]咪唑-4-酮， 311 :4-{5-(3_氯-2-氟-苯基）-2-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基）-4-甲氧 基-嘧啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基}-苄 腈， 312 :4_ {5- (3-氯-2-氟-苯基）-2-[2- ((S) -3-羟基-哌啶-1-基）-4-甲氧基-嘧 啶-5-基]-3-异丙基-6-氧代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基}-苄腈， 313 :2-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基）-5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-氯苯 基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 314 :2_ (2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基）-5- (5-氯-2-甲基苯基）-6- (4-氯苯 基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 315 :(R)-5-(3-氯-2-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基）-1-((R)-1-羟基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 316 :⑶-5-(3-氯-2-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基）-1-((R)-1-羟基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 317 :⑶-5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 318 :(R)-5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 319 :5_ (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基）-6- (4-氯苯基）-2- (2, 4-二甲 氧基嘧啶-5-基）-1- ((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 320 :5_ (5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基）-6- (4-氯苯基）-2- (2, 4-二甲 氧基嘧啶-5-基）-1-((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮， 321 :5_ (5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基）-6- (4-氯苯基）-2- (2-(二甲 基氨基）-4-甲氧基嘧啶-5-基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4(1H)-酮， 322 :⑶_5_ (5_氣-1-甲基_2_氧代-1,2-二氧批陡_3_基）-6-(4-氣苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基）-1- ((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-4(1Η)_ 酮， 323 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）-1-(〇〇-1-甲氧基丙-2-基）-5,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-4(1Η)_ 酮， 324 :(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲氧基丙-2-基）-5,6_二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-4(1Η)_ 酮， 325 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2- (2-(二甲基氨基）-4-甲氧基嘧啶-5-基）-1- ((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二 氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，和 326 :(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基）-6-(4-氯苯 基）-2- (2-(二甲基氨基）-4-甲氧基嘧啶-5-基）-1- ((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二 氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
18. 式（I)化合物或其盐，其选自： 102 : (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮， 199 :4_ [⑶-5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙 基-6-氧代_3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈， 282 : (S) _5_ (5_ 氣 _2_ 氧代 _1，2_ 二氧-批陡 _3_ 基）_6_ (4_ 氣-苯基）_2_ (2, 4_ 二 甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-酮， 317 :⑶-5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基）-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并[3, 4-d]咪唑-4 (1H)-酮，和 322 :⑶_5_ (5_氣-1-甲基_2_氧代-1,2-二氧批陡_3_基）-6-(4-氣苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基）-1- ((R) -1-甲氧基丙-2-基）-5, 6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-4(1Η)_ 酮。 19. 4-[5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，其特征在于X-射 线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2 Θ值：6. 54±0. 2、14. 29±0. 2、15. 72±0. 2、 16·78±0·2、17·82±0·2、19·41±0·2、20·10±0·2 °、20·67±0·2、23·65±0·2 和 25. 82±0· 2,温度约为 22°C，特别是 16. 78±0· 2、19· 41±0· 2、23· 65±0· 2 和 25. 82±0· 2。 20. 4- [ (S) -5- (3-氯-2-氟-苯基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-3-异丙基-6-氧 代-3, 4, 5, 6-四氢-吡咯并[3, 4-d]咪唑-4-基]-苄腈的结晶形式A，特征在于X-射 线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2 Θ值：6. 25±0. 2、10. 34±0. 2、14. 83±0. 2、 15.33±0.2、15.84±0.2、19.16±0.2、19.50±0.2 °、20.94±0.2、22.32±0.2、 25. 05±0· 2 和 25. 74±0· 2,温度约为 22°C。
21. ⑶-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮的结晶形式A(乙醇溶剂化物），其特征在于x-射线粉末衍射图包含4个或更 多选自下面的 2 Θ 值：9· 89±0· 2、12· 33±0· 2、14· 61±0· 2、16· 21±0· 2、16· 66±0· 2、 17. 50±0· 2、17· 78±0· 2、19· 83±0· 2、20· 56±0· 2、22· 35±0· 2、22· 98±0· 2 °，温度约为 22。。。
22. ⑶-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2- (2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d]咪 唑-4-酮的结晶形式B(琥珀酸共晶），其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更 多选自下面的 2 Θ 值：9· 04±0· 2、17· 27±0· 2、19· 52±0· 2、20· 85±0· 2、21· 14±0· 2、 23. 42±0· 2、23· 67±0· 2、24· 54±0· 2、26· 95±0· 2。，温度约为 22°C。
23. ⑶-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯 基）-2-(2, 4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5, 6-二氢-1H-吡咯并[3, 4-d] 咪唑-4-酮的结晶形式C(水合物），其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多 选自下面的 2Θ 值：10·09±0·2、14·52±0·2、14·88±0·2、16·93±0·2、17·56±0·2、 19. 18±0. 2、20. 46±0. 2、20. 87±0. 2、21. 86±0. 2、25. 00±0. 2、25. 68±0. 2、28. 57±0. 2、 32. 17±0. 2°，温度约为 22°C。
24. (S)-5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-氯苯基）-2-(2, 4-二甲氧基嘧 啶-5-基甲氧基丙-2-基）-5,6_二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的结 晶形式A，其特征在于X-射线粉末衍射图包含4个或更多选自下面的2 Θ值：9. 98±0. 2、 12. 56±0. 2、14. 58±0. 2、14. 95±0. 2、15. 55±0. 2、17. 08±0. 2、17. 44±0. 2、19. 72±0. 2、 23. 83±0· 2、25· 78±0· 2、26· 26±0· 2°，温度约为 22°C，特别是 14. 58±0· 2、17· 08±0· 2 和 17. 44±0· 2。
25. 权利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐，其用作药物。
26. 权利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐，其用于治疗MDM2和/或 MDM4活性介导的障碍或疾病。
27. 权利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐在制备用于治疗个体的 MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病的药物中的用途。
28. 包含权利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐和一种或多种可药用 载体的药物组合物。
29. 调节个体的MDM2和/或MDM4活性的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的权 利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐的步骤。
30. 治疗MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗 有效量的权利要求1至24的任意一项定义的式（I)化合物或其盐的步骤。
31. 权利要求26、27或30的任意一项要求的具有所述用途的化合物、用途或方法，其中 MDM2和/或MDM4活性介导的障碍或疾病是癌症。
32. 权利要求1至24的任意一项要求的式（I)化合物或其盐，其与一种或多种治疗活 性剂组合。
【文档编号】A61K31/4188GK104203952SQ201380016617
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2012年1月26日
【发明者】P·菲雷, V·瓜格纳诺, P·霍尔策, J·卡伦, 廖律, R·马, L·毛, K·马苏亚, A·施拉普巴赫, S·斯图兹, A·沃佩尔 申请人:诺华股份有限公司