脑啡肽酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】在一个方面，本发明涉及具有式XII的化合物：其中Ra、Rb、R2、R7和x如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物为具有脑啡肽酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面，本发明涉及包含这些化合物的医药组合物；使用这些化合物的方法；和用于制备这些化合物的方法和中间物。
【专利说明】脑啡肽酶抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及体内代谢为具有作为脑啡肽酶抑制剂的活性的化合物的新颖化合物。 本发明还涉及包含这些化合物的医药组合物，用于制备这些化合物的方法和中间物，以及 使用这些化合物治疗例如高血压、心脏衰竭、肺动脉高血压和肾病等疾病的方法。
【背景技术】
[0002] 共同让渡给根德隆（Gendron)等人的2011年12月14提交的美国专利公开案第 2012/0157383号描述具有作为脑啡肽酶抑制剂的活性的新颖化合物，所述案的公开内容以 引用的方式并入本文中。具体地说，描述以下种类的化合物：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式XII化合物，
R2 为 H，R4 为-0H，并且 R7 选自-CH2CF3、-(CH2)2CF 3、-CH2CF2CH3、-CH2CF 2CF3、-C(CH3) (cf3)2、-ch(ch2ch3)cf 3、-ch(ch3)cf2cf3、-(ch2) 2_3oh、-ch2ch(nh2)cooch3、-(ch 2)2oc H3、-CHRCOC^-Ch 烷基、-CHRc0C(0)0-C2_4 烷基、-CHRc0C(0)0-环己基、-c2_4 亚烷 基-N (CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) O-Ch 烷基、苯甲基和
或 R2 为 H，R4 选自-0-苯甲基、-0CHRc0C (0) -Q_4 烷基、-0CH20C (0) CHRd-NH2 和-0CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-C^ 烷基，并且 R7 选自 H 和-CH20C (0) CH3 ;或 R2 选自-C (0) -(^_6 烷基、-C (0) CHRd-NH2、-C (0) CHRd-NHC (0) O-C^ 烷基和-P (0) (0Re) 2, R4 为-0H，并且 R7 为 H ;或
R2 为 H，R3 为-0H，并且 R7 选自-CH2CF3、-(CH2)2CF 3、-CH2CF2CH3、-CH2CF 2CF3、-C(CH3) (cf3)2、-ch(ch2ch3)cf 3、-ch(ch3)cf2cf3、-(ch2) 2_3oh、-ch2ch(nh2)cooch3、-(ch 2)2oc H3、-CHRCOC^-Ch 烷基、-CHRc0C(0)0-C2_4 烷基、-CHRc0C(0)0-环己基、-c2_4 亚烷 基-N (CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-Ch 烷基、苯甲基和
或 R3 选自 _0C(0)CH2CH3、-0C(0)CH2CH(CH3) 2、-0C(0)-苯基、-0CH20C(0)CHRd_NH2和-OO^OC^CHRd-NHC^O-C^ 烷基，并且 R7 为 H;或 R2 选自-C^-C^ 烷基、-C(0) CHRd-NH2、-C (0) CHRd-NHC (0) O-C^ 烷基和-P (0) (0Re) 2, R3 为-0H，并且 R7 为 H ;或
? R2 为 H，R3 为-0H，并且 R7 选自-CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CF3、- (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3、- CH2CF2CF3, -c (CH3) (CF3) 2, -CH(CH2CH3) CF3, -CH(CH3) CF2CF3, - (CH2) 2_3〇H, -ch2ch(nh2) cooch3, -(CH2) 20CH3、-CHRe0C (0) -CV4 烷基、-CHRe0C (0) 0-C2_4 烷基、-CHRe0C (0) 0-环己基、-c2_4 亚烷 基-N (CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-Ch 烷基、苯甲基和
或 R2 为 H，R3 选自-0C (0) CH2CH3、-〇C (0) CH2CH (CH3) 2、-0C (0)-苯基、-0CH20C (0) CHRd-NH2和-OO^OC^CHRd-NHC^O-C^ 烷基，并且 R7 为 H;或 R2 选自-C^-C^ 烷基、-C(0) CHRd-NH2、-C (0) CHRd-NHC (0) O-C^ 烷基和-P (0) (0Re) 2, R3 为-0H，并且 R7 为 H ;或
R2 为 H，并且 R7 选自 H、-CH2CH3、-CH2CF3、_(CH 2)2CF3、-CH2CF2CH 3、-CH2CF2CF3、-C(C h3) (cf3)2、-ch(ch2ch3)cf 3、-ch(ch3)cf2cf3、-(ch2) 2_3oh、-ch2ch(nh2)cooch3、-(ch 2)2 0CH3、-CHITOC^-Ch 烷基、-CHRe0C(0)0-C2_4 烷基、-CHRe0C(0)0-环己基、-c2_4 亚烷 基-N (CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-Ch 烷基、苯甲基和
或 R2 选自烷基、-C(0)CHRd-NH2、-(^((^CHRd-NHC^C^O-CK 烷基和-P(0) (〇R%，并且R7为H;或
R2 为 H，并且 R7 选自 H、-CH2CH3、-CH2CF3、_(CH 2)2CF3、-CH2CF2CH 3、-CH2CF2CF3、-C(C h3) (cf3)2、-ch(ch2ch3)cf 3、-ch(ch3)cf2cf3、-(ch2) 2_3oh、-ch2ch(nh2)cooch3、-(ch 2)2 0CH3、-CHITOC^-Ch 烷基、-CHRe0C(0)0-C2_4 烷基、-CHRe0C(0)0-环己基、-c2_4 亚烷 基-N (CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-Ch 烷基、苯甲基和
R2 和 R4 为 H，并且 R7 选自 H、-CH2CH3、-CH2CF3、-(CH 2)2CF3、-CH2CF2CH 3、-CH2C f2cf3、-c(ch3) (cf3)2、-ch(ch2ch3)cf 3、-ch(ch3)cf2cf3、-(ch2) 2_3oh、-ch2ch(nh2) COOCH3、- (CH2) 2OCH3、-CH2OC (0) CH3、-CH2OC (0) (CH2) 2CH3、-CHReOC (0) 0-C2_4 烷基、-CHReOC (0) o-环己基、-c2_4 亚烷基-N(CH3) 2、-CH20C (0) CHRd-NH2、-CH20C (0) CHRd-NHC (0) 0-Ch 烷基和 苯甲基；或 R2 为 H，R4 选自-CH2OC (0) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) OCH3 和-CH2OC (0) CH [CH (CH3) 2] NH2，并且 R7 为 H ;或 R2 选自-C (0) -(V6 烷基、-C (0) CHRd-NH2、-C (0) CHRd-NHC (0) 0-C^ 烷 基和-P(0) (0Re)2, R4 为 H，并且 R7 为 H ;或 R2 为 H，R4 为-CH20P(0) (0Re)2 或-CH20C(0) CH[CH(CH3)2]NH2，并且 R7 为-CH2CH3 ;或 R2 为-C(0)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 为 H，并且 R7为-CH2CH3 ; 其中每个Re独立地为H或-Ch烷基；每个Rd独立地为H、-CH3、-CH(CH 3)2、苯基或苯甲 基；并且每个Re独立地为H、-(^_6烷基或苯基； 或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV :
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R2为H，并且R7选自H和-CH2CH 3。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式V :
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中R2为H，并且R7选自H和-CH2CH 3。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式I :
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中R2为H，R4为-0H，并且R7选自-CH 2CF3、- (CH2) 2cf3> -ch2cf2cf3, -ch2oc(o)ch3, -ch2oc(o) (ch2)2ch3, -ch2oc(o)ch[ch(ch3)2]nh2, -ch2oc(o) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3、苯甲基和
或 R2 为 H，R4 为-0CH20C(0)CH3,并且 R7 选自 H 和-CH20C(0)CH3 ;或 R2 为 H，R4 选 自-och2oc(o)(ch2)2ch3、-ch 2oc(o)ch[ch(ch3)2]nh2 和-och2oc(o)ch[ch(ch3)2]-nhc(o) 〇CH3，并且R7为H ;或R2为H，R4为-o-苯甲基并且R7为H。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式II :
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R2为H，R3为-0H，并且R7选 自-ch2ch3、-ch2cf2cf3、-ch(ch 2ch3)cf3、-ch(ch3)cf2cf 3、-ch2oc(o) (ch2)2ch3、-ch2oc(o) CH [CH (CH3) 2] NH2、苯甲基和
10. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式III :
11. 根据权利要求10所述的化合物，其中R2为H，R3为-0H，并且R7选 自-CH2CH3、-CH2CH(CH3) 2、-O^OC^C^CHRd-NHC^C^O-CK 烷基、苯甲基和
其中#为-〇1(〇13)2;或1?2为11，1?3为-0〇1 20(：(0)〇1[〇1(〇13)2]順2，并且矿为11 ;或1?2为-C (0) CH[CH (CH3) 2] NH2, R3 为-0H，并且 R7 为 H。
12. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式VI :
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R2为H，并且R7选自H、-CH20C(0) CH3、-CH20C (0) 0CH2CH3、-CH20C (0) OCH (CH3) 2 和-C (0) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3。
14. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式VII :
15. 根据权利要求14所述的化合物，其中R为-CH3, R2为H，并且R7选自-CH20C(0) ch3、-ch2oc(o)och(ch3)2、-ch 2oc(o)och2ch3 和-ch2oc(o)ch[ch(ch3)2]-nhc(o)och 3。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式Villa或Vlllb :
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中R2为H，R4为-0H，并且R7选 自-ch2cf2cf3> -ch2oc(o)ch3> -ch2oc(o) (ch2)2ch3> -ch2oc(o)och2ch3, -ch2oc(o) OCH (CH3) 2、-CH (CH3) OC (0) o-环己基、-CH20C (0) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3 和
或 R2 为 H，R4 选自-0CH20C(0) (CH2)2CH3、-och2oc(o)ch[ch(ch 3)2]nh2、-och2oc(o) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3 和
并且R7为H。
18. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式IX :
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中R2为H并且R7选自-CH2OC (0) OCH2CH3和-CH20C (0) CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3。
20. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式Xa或Xb :
21. 根据权利要求20所述的化合物，其中R2为H，R4为-CH20P(0) (0H)2或-CH20C(0) CH[CH(CH3)2]NH2，并且 R7 为-CH2CH3 ;或 R2 为-C(0)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 为 H，并且 R7为-CH2CH3。
22. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式XIa或Xlb :
23. 根据权利要求22所述的化合物，其中R2、R4和R7为H ;或R2和R4为H，并且R7为-CH20C(0)0CH2CH3。
24. -种用于制备根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含 以下步骤： (a)在酯基转移反应中使下式化合物：
与式HOOC-X的化合物反应，其中P为H或氨基保护基； 产生式XII化合物。
25. -种医药组合物，其包含药学上可接受的载剂和根据权利要求1到23中任一权利 要求所述的化合物。
26. 根据权利要求25所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的治疗剂：腺苷受体 拮抗剂、a-肾上腺素能受体拮抗剂、0 ,-肾上腺素能受体拮抗剂、0 2-肾上腺素能受体促 效剂、双重作用的0 -肾上腺素能受体拮抗剂/ a i-受体拮抗剂、晚期糖化终产物裂解剂、 醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨基肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制 剂和双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激 齐IJ、血管紧张素 II疫苗、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗青光眼剂、抗脂质剂、镇痛剂、抗 血栓剂、AI\受体拮抗剂和双重作用的AI\受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多功能血管紧张 素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、凝乳酶抑制剂、地高辛（digoxin)、利尿 齐[J、多巴胺（dopamine)促效剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶 抑制剂、雌激素、雌激素受体促效剂和/或拮抗剂、单胺再吸收抑制剂、肌肉松弛剂、利尿钠 肽和其类似物、利尿钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、氧化氮供体、非类固醇消炎剂、 N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂、类鸦片受体促效剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、 前列腺素受体促效剂、肾素抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟 苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、升压素受体拮抗剂和其组合。
27. 根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述治疗剂为AI\受体拮抗剂。
28. 根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法。
29. 根据权利要求28所述的化合物，其用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病。
30. -种根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 治疗高血压、心脏衰竭或肾病的药物。
【文档编号】A61K31/415GK104350042SQ201380030259
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2012年6月8日
【发明者】阿达姆·休斯, 梅丽莎·弗勒里 申请人:施万生物制药研发Ip有限责任公司