用于治疗肿瘤疾病的17α-羟化酶(C17,20-裂解酶)抑制剂和特定PI-3K抑制剂的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗肿瘤疾病的组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)，特别是醋酸阿比特龙和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。
【专利说明】用于治疗肿瘤疾病的17 a -羟化酶（C17, 20-裂解酶）抑制 剂和特定PI-3K抑制剂的组合
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗肿瘤疾病组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式
[1] 化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟 化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17)抑制剂或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合 物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病 患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。
[0002] 发明背景
[0003] 流行病学和实验研究支持磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)在人类癌症生物学方面的 重要作用。已清楚证明PI3K和其下游效应物的活化是启动和维持致瘤表型的关键步 骤。前列腺癌与PI3K和/或雄激素受体通路的频繁遗传变异相关。异常PI3K信号转导 在前列腺癌常见，约40 %原发性肿瘤和70 %转移性肿瘤大多彻底丧失PTEN，所述肿瘤携 带PI3K信号通路的基因组改变（Sarker等，Clinical Cancer Research，2009年8月1 日，15:4799-4805)。在临床前研究中，PTEN丧失会促进对去势的抵抗性，前列腺癌中的 PI3K通路活化与不良病理学和临床特征以及放疗和化疗抗性相关。近期研究揭示雄激 素受体和PI3K信号通路的交互负反馈调节（Carver等，Cancer Cell.，2011年5月17 日，19(5) :575-586)。
[0004] 前列腺癌是男性中最常见的非皮肤癌，2010年美国诊断了超过200, 000个新病 例，占男性中28%的新癌症病例（Jamal等，2010)。前列腺癌一旦转移就无法治愈，且是美 国的第二大癌症死因。大量前列腺癌患者发展出去势抵抗性前列腺癌，其预后差且对治疗 提出挑战。许多去势抵抗性肿瘤仍依赖于雄激素受体信号转导。
[0005] 最近，醋酸阿比特龙被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。尽管临床研究证明了 醋酸阿比特龙的存活益处，但无进展生存期仍相对较短（如5. 6个月）且有响应的患者比 例（29%前列腺特异性抗原（PSA)或14%放射性）未达最佳，表明存在原发性和/或获得 性耐药。就抗醋酸阿比特龙疗法的肿瘤患者而言，治疗选择明显受限。因此，明显需要其它 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17)抑制剂和/或基于新作用机制的更有效治疗。
[0006] 目前发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌：(a)选自式（I)化合 物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/ C17^ci-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐，特别是醋酸阿比特龙或其药学 上可接受盐，和可选的（c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期 此组合的抗增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。
[0007] 化合物1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮或其 药学上可接受盐是CYP17和CYP11B2的新型非留类、可逆、有效双重抑制剂。CYP17是皮 质醇和性类固醇的前体产生的关键酶。CYP11B2(醛固酮合酶）是参与醛固酮生成的甾类 羟化酶CYPP450氧化酶。目前还发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌： (a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受 盐，（b)17a-羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐，特别是 1- (2-氯-吡啶-4-基）-3- (4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐， 和可选的（c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期此组合的抗 增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。
【发明内容】
[0008] 本发明涉及用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的组合，其包含同时、分开或依次 使用的：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可 接受盐，（b)17a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐。
[0009] 在一个优选的实施方式中，式（I)的化合物是2-甲基-2-[4_(3-甲基-2-氧 代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈（"化合物A"） 或其单甲苯磺酸盐和8- (6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲 基-苯基）-1，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（"化合物B"）。
[0010] 在一个优选的实施方式中，式（II)的化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（"化合物C"）或其盐酸盐。
[0011] 在另一个优选的实施方式中，17 a -羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂是1-(2-氯-吡 啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮（"化合物D"）或其药学上可接受 盐。
[0012] 在一个优选的实施方式中，所述类固醇是强的松或其药学上可接受盐。
[0013] 一方面，本发明提供含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合的药物 组合物。此组合物中，组合伴侣（a)和（b)以单一的制剂或单位剂型通过任何合适途径给 予。所述单位剂型还可以是固定组合。
[0014] 另一方面，本发明提供分别含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的组合伴侣 (a)或组合伴侣（b)的药物组合物，所述组合伴侣同步但分开给予，或依次给予。
[0015] 一方面，本发明涉及治疗肿瘤疾病的方法，包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾 病的联合治疗有效量的本发明组合。
[0016] 一方面，本发明提供在肿瘤疾病对象，尤其是前列腺癌对象中抑制转移形成的方 法，包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合。
[0017] 一方面，本发明涉及本发明组合在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中的应用，以及 在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
[0018] 一方面，本发明涉及选自式（I)化合物如化合物A或B或者式（II)化合物如化合 物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐与17 a -羟化酶/C17,2(|_裂解酶抑制剂 或其药学上可接受盐的组合在制备用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物中的应用。
[0019] 一方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂或其 药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。所述17 a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂优 选是类固醇。所述17 a _羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂更优选是醋酸阿比特龙或其药学上 可接受盐。
[0020] -方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂，特别 是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂，所述组合用于治疗肿 瘤疾病。
[0021] 一方面，本发明提供治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予含 以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学 上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可 接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂，所述组合的量在治疗上共同有效抵御所述肿瘤疾病。
[0022] -方面，本发明提供抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需 患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a-羟化酶/ C17,2(|-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治 疗剂。
[0023] -方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂或其 药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。17 a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂优选是 类固醇。17 a -羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂更优选是1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲 基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
[0024] -方面，本发明提供用于治疗肿瘤疾病的含以下的组合：(a)选自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a-羟化酶/ C17,2(r裂解酶抑制剂，特别是I-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑 烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。
[0025] -方面，本发明提供治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针 对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合 物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制 齐U，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮，或其药学 上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。
[0026] -方面，本发明提供抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需 患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，（b) 17 a-羟化酶/ C17,2(r裂解酶抑制剂，特别是I-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑 烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和（c)至少一种额外治疗剂。
[0027] -方面，本发明提供含本发明组合作为活性成分，以及用于其在治疗肿瘤疾病尤 其是前列腺癌中同时、分开或依次应用的说明书的商业包装。
[0028] 附图简要说明
[0029] 图Ia概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap异种移植模型中使用磷脂酰肌醇3激 酶抑制剂（30mg)/CYP17抑制剂（300mg)组合进行治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
[0030] 图Ib概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（30mg) /CYP17 (300mg)抑制剂组合治 疗SCID小鼠后对应的体重减轻随治疗后天数的变化。
[0031] 图2a概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap异种移植模型中使用使用磷脂酰肌醇3 激酶抑制剂（20mg)/CYP17抑制剂（300mg)组合进行治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
[0032] 图2b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（20mg) /CYP17抑制剂（300mg)组合治 疗SCID小鼠后对应的体重减轻随治疗后天数的变化。
[0033] 图3a概括了在SCID小鼠的人前列腺LNCap异种移植模型中使用磷脂酰肌醇3激 酶抑制剂（30mg)/CYP17抑制剂（300mg)组合治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
[0034] 图3b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（30mg) /CYP17抑制剂（300mg)组合治 疗SCID小鼠后对应体重减轻随治疗后天数的变化。
[0035] 发明详述
[0036] 本发明涉及用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物组合，其包含同时、分开或 依次使用的：(a)选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学 上可接受盐，（b)17a-羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐。
[0037] 本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0038] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
[0039] 在描述本发明的上下文中（特别是下列权利要求的上下文中），术语"一个"、"一 种"和"所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
[0040] 术语"组合"或"药物组合"在本文中定义成指采用一个剂量单位形式的任一固定 组合、非固定组合或成套药盒以联合给药，其中磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17 a -羟化酶/ C17,2(r裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐可同时或在一定时间间隔内分开 单独给予，所述时间间隔使组合伴侣能显示协作如协同效应。
[0041] 术语"固定组合"指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17 a -羟化酶/ci7,2(|-裂 解酶抑制剂（CYP17抑制剂）以单一的实体或剂型形式同时给予患者。
[0042] 术语"非固定组合"指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17 a _羟化酶/ C17,2(r裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂）或其药学上可接受盐作为单独分开的实体或剂型同 时、同步或依次给予患者，而没有特定时间限制，其中所述给药在所需对象如哺乳动物或人 体内提供治疗有效水平的三种化合物。
[0043] 术语"磷脂酰肌醇3激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义成指靶向、减少 或抑制PI3-激酶的化合物。磷脂酰肌醇3激酶活性能够因一些激素和生长因子刺激而增 加并涉及与细胞生长和转化相关的过程，所述因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛 素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子。
[0044] 术语"药物组合物"在本文中定义成指用于治疗影响对象的特定疾病或病症的含 至少一种待给予对象如哺乳动物或人的治疗剂的混合物或溶液。
[0045] 术语"药学上可接受"在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对象如 哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反 应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
[0046] 本文所用的术语"共给药"和"联合给药"定义成包括向单一对象如哺乳动物或人 给予选定治疗剂，意在包括试剂不必定通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
[0047] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或改善至少一种对象症状或实 现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病，如 癌症。在本发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟疾病发生（即疾病临床表现前的 阶段）和/或降低疾病发展或恶化的风险。
[0048] 本文所用的术语"共同治疗活性"或"联合治疗效果"指治疗剂可以一定时间间隔 分开（采用按时间顺序交叉方式，特别是顺序特异性方式）给予，从而其在待治疗的温血动 物尤其是人中优选仍显示（优选协同）相互作用（联合治疗效果）。情况是否如此能通过 跟踪血液水平测定，显示2种治疗剂在至少某些时间间隔中存在于待治疗人的血液内。 [0049] 术语"药学上有效量"或"临床有效量"的治疗剂组合是相比用该组合所治疗肿瘤 疾病的临床可观察征象和症状基线足以提供明显改善的量。
[0050] 本文所用的术语"协同效应"指2种试剂作用产生某一效果，例如减缓增殖 性疾病尤其是癌症的症状进展或其症状，其超过自身给予各药物效果的简单叠加，所 述2种试剂如（a)式⑴化合物例如化合物A或其药学上可接受盐和17 a-羟化酶/ C17 2tl-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐例如醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，或 (b)例如式（II)化合物如化合物C或其药学上可接受盐和17 a-羟化酶/C17,2(|-裂解 酶抑制剂或其药学上可接受盐，如醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐或者1-(2_氯-吡 啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。例如，协 同效应能用合适方法如 Sigmoid-Emax 等式（Holford, N. H. G?和 Scheiner, L. B.，Clin. Pharmacokinet. 6:429_453 (I98I) )、Loewe 相加等式（Loewe, S?和 Muischnek, H.，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326(1926))和中效等式（Chou, T.C?和Talalay, P.，Adv. Enzyme Regul. 22:27-55(1984))计算。上述各等式能应用于实验数据以产生对应图从而协 助评价药物组合的效果。与上述等式相关的对应图分别是浓度-效果曲线、等效应图曲线 (isobologram curve)和联合指数曲线。
[0051] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，其能患有肿瘤疾病或任何直接或间 接涉及肿瘤的疾病或者受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、 猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险 患有、或潜在能患有肿瘤疾病的人。
[0052] 术语"约"或"大致"应表示在给定值或范围的10%内，更优选在给定值或范围的 5%内。
[0053] 本发明的组合包括选自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制 剂（PI3K)化合物或其药学上可接受盐。
[0054] W02006/122806和W02008/103636描述咪唑喹啉衍生物，发现其抑制磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)的活性。适合本发明的特定咪唑喹啉衍生 物、其制备和含有其的合适药物制剂描述于W02006/122806和W02008/103636,并且包括式 (I)化合物。
[0055]
[0056] 其中
【权利要求】
1. 一种用于治疗肿瘤疾病的组合，所述组合包括同时、分开或依次使用的：(a)磷脂酰 肌醇3激酶抑制剂，其选自式（I)化合物
其中 札是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自下组的1个或2个取代基取代：卤素；未 取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或 2个取代基取代的氣基：低级烧基、低级烧基横醜基、低级烧氧基和低级烧氧基低级烧基氣 基；未取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基； 2_氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；批唑基；和三唑基； R2是〇或S ; R3是低级烧基； r4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪 基是未取代或被低级烷基取代的；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素 取代的喧琳基；喧喔琳基；或用烧氧基取代的苯基； r5是氢或卤素； n是0或1 ; R6是氧化基； 前提是若n = 1，则携带基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢或氨基； 或式（II)化合物 其中W是CRW*N，其中 心选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 卤素， (4) 甲基， (5) 三氟甲基， (6) 磺酰胺； 札选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -CORla， (13) -C02Rla, (14) -C0NRlaRlb， (15) -NRlaRlb, (16) -NRlaCORlb， (17) -NRlaS02Rlb， (18) -0C0Rla, (19) -0Rla, (20) -SRla， (21) -SORla(23)-S02NRlaRlb，其中 Rla和Rlb独立选自下组： (a) 氢， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的杂芳基， (e) 取代和未取代的杂环基，和 (f) 取代和未取代的环烷基； 馬选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 羟基， (6) 氨基， (7) 取代和未取代的烷基， ⑶-COR2a，和 (9)-NR2aC0Ra，其中 R2a和R2b独立选自下组： (a) 氢和 (b) 取代或未取代的烷基； R3选自下组： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -COR3a， (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b， (15) -NR3aS02R3b， (16) -0R3a， (17) -SR3a， (18) -SOR3a， (19) -S02R3a，其中 R3a和R3b独立选自下组： (a) 氢， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的杂芳基， (e) 取代和未取代的杂环基，和 (f) 取代和未取代的环烧基；和 &选自下组： ⑴氢，和 (2)卤素， 或其药学上可接受盐，和（b) 17 a -羟化酶/C17,2(l-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制剂是2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈（化合物A)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟 甲基-苯基）-1，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（化合物B)或其药学上可接受盐。
3. 如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制剂是 5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（化合物C)或其药 学上可接受盐。
4. 如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述17 a -羟化酶/C17,2(|-裂解酶抑制剂选 自酮康唑、醋酸阿比特龙、阿比特龙、1- (2-氯-吡啶-4-基）-3- (4-甲基-吡啶-3-基）-咪 唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的组合，其特征在于，所述肿瘤疾病选自良性或恶性 肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、 肺癌、阴道癌或甲状腺癌、或胃肠癌。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的组合，其特征在于，所述肿瘤疾病是前列腺癌。
7. 如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述组合还包括至少一种额外治疗剂。
8. 如权利要求7所述的组合，其特征在于，所述至少一种额外治疗剂是类固醇，选自氢 化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
9. 一种含权利要求1-4中任一项所述组合和至少一种药学上可接受载体的药物组合 物。
10. -种治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病 的联合治疗有效量的权利要求1所述组合。
11. 一种抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需对象给予药学上 有效量的权利要求1所述组合。
12. 如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤疾病是前列腺癌。
13. 如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述治疗包括共给予所述量的（a) 和所述量的（b)。
14. 如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的（a)和所述量的（b)采用 单一的制剂或单位剂型形式。
15. 如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的（a)和所述量的（b)采用 单独分开的制剂或单位剂型形式。
16. -种治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者联合给予权利要求1所 述组合以及至少一种额外治疗剂。
17. -种抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者联合给予权 利要求1所述组合以及至少一种额外治疗剂。
18. 如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述额外治疗剂是类固醇，选自氢化 可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
19. 如权利要求1所述的组合在治疗肿瘤疾病中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104349771SQ201380030157
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2012年6月6日
【发明者】S·希拉瓦特, A·里瓦, P·密斯特里 申请人:诺华股份有限公司