羟胺化合物及其用法
【专利摘要】本发明涉及羟胺化合物及其用法。特别地，本公开提供了包括式I或II的羟基胺类的化合物、药物组合物、及其使用方法。所述方法利用羟基胺化合物和/或它们的药物组合物来治疗血管生成、肝炎、由补体介导的病理学、由脉络膜小疣介导的病理学、黄斑变性和某些其它眼科病况、炎症、关节炎和相关疾病，以及用于抑制补体激活。
【专利说明】羟胺化合物及其用法
[0001]本申请为国际申请PCT/US2008/054122于2009年10月15日进入中国国家阶段、申请号为200880012123.X、发明名称为“羟胺化合物及其用法”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2007年2月22日提交的美国临时申请60/891，140的权益，所述申请被全文并入本文作为参考。
【技术领域】
[0004]本发明涉及新的羟胺化合物、包含这种化合物的药物组合物、及其应用。更具体地，本发明涉及如下的新的羟胺化合物，其可具有抗氧化性质和/或自由基清除性质，并且因此可尤其用于治疗各种疾病状态、病症或病况。
【背景技术】
[0005]在本文中参考了多个专利和其它公报。这些专利和公报中的每一个的内容都被全文并入本文作为参考。共同拥有的待决美国专利公布2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025的全部内容都被并入本文作为参考。
[0006]血管生成是新血管发育和形成的复杂过程。血管生成响应于特定的信号发生并且涉及以如下事件为特征的复杂过程:血管内皮细胞响应于血管生成生长信号浸透基底层、胞外基质降解和内皮细胞朝向信号来源迁移、以及随后的毛细管增殖和形成。在内皮细胞与先前存在的毛细血管接触并且接合起来之后开始有血流通过新形成的毛细血管。
[0007]血管生成受到高度的调节，`并且涉及各种血管生成刺激物和抑制剂之间的平衡。通常，对于成年的个体，没有大量的新血管形成，这意味着在血管生成的内源性刺激物和抑制剂之间的天然存在的平衡严重地有利于抑制剂。Rastinejad等人，1989，Cell56:345-355。然而，也有在正常生理条件下发生新血管化的一些情况，例如伤口愈合、器官再生、胚胎发育、和女性生殖过程，但是血管生成受到严格调节并且在空间上和时间上是有界限的。另一方面，在病理性血管生成的情况下，例如作为实体瘤生长的特征的情况，这些调节性控制失效。
[0008]在调节性控制受损并且不受调节的血管生成变为病理性的情况中，这可以导致许多肿瘤和非肿瘤疾病的持续进展。许多严重的疾病受异常的新血管化支配，包括实体瘤生长和转移、关节炎、一些类型的眼睛病症、和银屑病。参见例如以下综述:Moses等人，1991，Biotech.9:630-634 ；Folkman 等人，1995，N.Engl.J.Med.，333:1757-1763 ；Auerbach 等人，1985，J.Microvasc.Res.29:401-411 ;Folkman,1985，Advances inCancer Research,eds.Klein and Weinhousej Academic Press, New York,pp.175—203 ；Patzj 1982，Am.J.0pthalmol.94:715-743 ；和 Folkman 等人，1983，Science 221:719-725。与健康组织一样，肿瘤需要血管来维持作为其基础的细胞。在许多病理学条件下，血管生成的过程甚至可以有助于疾病状态。实际上，一些研究者建议，实体瘤的生长依赖于血管生成。Folkman 和 Klagsbrun，1987，Science235:442-447。[0009]已经能够报告了活性氧物质(ROS)，例如过氧化物和过氧化氢，在体内诱导血管生成，可能是通过向上调节可诱导的氧化氮合酶和增加内源性一氧化氮的产生。Polytarchou&Papadimitriou, 2005, Eur.J.Pharmacol.510:31-38。还报导了 ROS 刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)释放，并且介导用于VEGF的MAP激酶(分裂素活化的蛋白激酶)信号途径的活化。Kuroki 等人，1996, J.Clin.1nvest.98:1667-1675 ；Cho 等人，2001, Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.280:H2357_H2363。[0010]某些抗氧化剂也已经表现出具有血管生成抑制活性，例如过氧化物歧化酶和氮氧化物TEMPOL (4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基自由基)，但是TEMPOL的还原产物羟胺TEMPOL-H(2，2，6，6-四甲基哌啶-1，4- 二醇)没有血管生成抑制活性。其它抗血管生成剂包括VEGF拮抗剂、bFGF拮抗剂、或一氧化氮合酶(NOS)拮抗剂，例如Νω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和地塞米松。
[0011]肝脏是身体内的最大腺体，并且尤其在碳水化合物、脂质、和蛋白质的消化、代谢；维生素、矿物质和碳水化合物的储存；凝血因子的产生；血液中细菌的破坏；和使身体从内源性和外源性物质解毒方面起到重要作用。由于肝脏功能的广效性，所以肝脏的疾病和病理学可以对身体产生广泛的系统性影响。这种病理学之一是肝炎。
[0012]肝炎是肝脏炎症的概括性术语。肝脏炎症可以是慢性的或急性的，并且在全世界影响数百万个个体。这些病例案例中的大部分被分类为传染性肝炎，意味着它们能够传递给其他人。传染性肝炎典型地是由病毒引起的，最常见的是甲型肝炎(HAV)、乙型肝炎(HBV)、和丙型肝炎(HCV)病毒。传染性肝炎的其它来源包括丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、和被公认的F和G型肝炎病毒，以及细菌和其它常见的病毒例如尤其是巨细胞病毒、埃_巴二氏病毒、单纯疱疫病毒(HSV)、和水痘-带状疱疫病毒。
[0013]肝炎还可以被分类为非传染性的，意味着它们不能够传递给其他人。非传染性肝炎的实例包括酒精性肝炎、毒物/药物诱导型肝炎、自身免疫性肝炎、和肉芽肿性肝炎。酒精性肝炎可以起因于过量饮用酒精饮料。毒物/药物诱导型肝炎是由于暴露于毒素、药物、或化学品。诱导毒物/药物诱导型肝炎的常见毒素的实例是黄曲霉毒素或鹅膏菌素(得自毒蘑菇)。自身免疫性肝炎主要是由于细胞介导(细胞毒性T细胞)的对肝脏组织的攻击。肉芽肿性肝炎的特征在于白血球在肝脏中的异常蓄积。
[0014]肝脏硬化是由于毒素、炎症、代谢性紊乱和其它原因引起的对肝细胞的损害。受损害和死亡的肝细胞被纤维组织代替，即，肝脏结疤。肝细胞以异常的模式再生，形成由纤维组织围绕的小瘤。最终结果是总体上的肝脏结构异常，并且这可以导致流往和通过肝脏的血流量减少，引起生物化学和功能性的异常。
[0015]色素性视网膜炎是指一组影响视网膜的遗传性眼病。色素性视网膜炎引起视网膜中的感光细胞退化。随着疾病的进展和更多杆状细胞退化，患者失去其周边视觉。色素性视网膜炎的患者经常体验到一个中心-外周视力损失的环，在其非常远的外周有视觉的小岛。其他人报告了管状视的感觉，好象是他们在通过吸管观察世界。色素性视网膜炎的许多患者在他们整个生命中保持有较低程度的中心视觉。
[0016]氧化应激是与传染性肝炎和非传染性肝炎都有关的病理学，并且可以有助于疾病进展(Emerit I 等人，(2005) Hepatogastroenterology 552:530-6 ；Pemberton PW 等人，
(2004)Biochim.Biophys.Acta.1689:182-9, and Loguercio C 等人，(2003) Free Radic.Biol.Med.34:1-10)。抗氧化剂是用于对抗氧化应激的食疗方法。事实上，抗氧化剂已被证明发挥肝脏保护作用(Amin A等人，(2005)Life Sc1.77:266-78)，并且已经被提议作为肝炎的补充治疗(Dikici I 等人，(2005)Clin.Biochem..38:1141-4 ；Medina J 等人，
(2005)Drugs 65:2445-61 ;Melham A 等人，(2005) J.Clin.Gastroenterol.39:737-42 ;和Peterhans E (1997)J.Nutr.127:962S-965S)。[0017]肝炎的各种形式典型地用各种化学治疗方案来治疗。然而，目前用于治疗肝炎的许多药物都可能表现出不期望的副作用。因此，期望具有更少副作用或副作用严重性低的更新的药物和治疗方法。此外，还期望得到可以与现有疗法协同起作用以便增强其效力，或者可以靶向于作为肝炎的基础的分子、生物化学或生理学基础的药物。
[0018]补体系统是身体免疫防御外来病原体的储备中的一个重要武器。补体蛋白质在可以由各种信号引发的酶级联中被活化，并且通过三个主要(称为经典途径、旁路途径或外源凝集素途径)的途径之一发生。这些途径导致过敏毒性肽(包括C3a和C5a)的生成，并且可以导致形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其功能是溶解侵入的细胞。过敏毒素可以发挥它们对血管的影响，促进炎症以及平滑肌收敛并增加血管渗透性。
[0019]在某些情况中，补体系统可以产生有害影响。例如，补体的不适当活化可以导致对内源性细胞的损害。补体可以加重抗体介导的自身免疫疾病(例如，重症肌无力和系统性红斑狼疮)对组织的损害，特别是在产生免疫复合物的情况下，并且可以加重缺血后白勺组织损害(Liszewski MK 等人，(1998)Expert Opin.1nvestig.Drugs.7:323-31)。补体还涉及促进或加重各种疾病状态，包括肾小球肾炎、成人呼吸性综合症、和移植组织的排斥(Glovsky MM 等人，(2004) Ann.Allergy Asthma Immunol.93:513-22 ;Colvin RB 等人，(2005)Nat Rev Immunol.5:807-17)。还发现由补体介导的组织损伤起因于生物不相容性的情况，例如在经历透渗析或心肺分流术的患者中遇到的那些(Mollnes TE (1998) VoxSang.74 Suppl 2:303-307)。
[0020]补体介导的组织损伤是由MAC直接介导的，并且由生成过敏毒素C3a和C5a而间接介导。这些肽通过其对嗜中性白细胞和肥大细胞的影响诱导损害。在C3和C5活化步骤的补体调节是由血浆蛋白质和膜蛋白质其二者提供的。血浆蛋白质抑制剂包括因子H和C4结合蛋白，而位于细胞表面的调节性膜蛋白质包括补体受体1(CR1)、衰变加速因子(DAF)、和膜辅蛋白(MCP)。这些蛋白质通过促进多亚单位复合物的解离和/或通过由蛋白水解(由因子I催化)灭活该复合物而抑制C3和C5转化酶(多亚单位蛋白酶类)。
[0021]补体还涉及脉络膜小疣形成。脉络膜小疣是指集中在视网膜色素上皮(RPE)和脉络膜基底膜之间的眼睛区域的细胞外沉积，并且有时集中在视网膜外周(Lewis HB等人，(1986)Ophthalmology 93:1098-1111)。脉络膜小疣包含各种脂质、蛋白质、多糖、和氨基多糖，并且经常发现脉络膜小疣蛋白质发生氧化变形(Crabb JW等人，(2002)PrOC.Natl.Acad.Sc1.USA 99:14682-7)。脉络膜小疣沉积主要发生在老年个体中，并且在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理中是一个主要的因素(Abdelsalam A等人，(1999)Surv.0pthalmol.44:1-29)。
[0022]尽管只是部分地表征了导致脉络膜小疣形成和沉积的明确机理，但是已经考虑将得自RPE的细胞碎片作为炎症的刺激物，并且随后提供用于脉络膜小疣蓄积的可能的成核位置(Johnson LV 等人，(2000) Exp.Eye Res.70:441-9 ;和 Johnson LV 等人，(2001) Exp.Eye.Res.73:887-96)。作为对这种假设的支持，已经在脉络膜小疣中观察到各种炎症介质，包括补体组分 C3a、C5a，以及 MAC(Luibl V 等人，(2006) J.Clin.1nvest.116:378-85)，并且已经发现这种组分与补体活化的蛋白质、淀粉状蛋白_β蛋白质共同集中在脉络膜小疣内的亚结构泡囊中(Johnson LV 等人，(2002)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 99:11830-5)。另外，最近的研究证明了中和C3a或C5a或其相应的受体降低了 AMD中的新血管化(Nozaki M等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 2006Feb I ；[电子出版早于印刷出版]。这些观察结果显示，补体可以在脉络膜小疣形成和沉积的启动或进展中起到作用。因而，补体是用于抑制脉络膜小疣沉积的有吸引力的靶标。
[0023]到目前为止，尚没有临床上可行的补体激活抑制剂，尽管有用于临床应用的某些候选物。这种候选物包括被称为可溶性补体受体I (sCRl)的补体受体I的重组形式和人源化的单克隆抗-C5抗体(5G1.1-scFv)。这两种物质都已经表现出在体内动物模型中抑制补体激活(Kalli KR 等人，(1994) Springer Semin.1mmunopatho1.15:417-31 ;和 Wang 等人，(1996)Proc.Natl.Acad.Sc1.U S A.93:8563-8)。然而，两种物质都具有如下的缺点:即，二者都是大分子量的蛋白质(分别为240kDa和26，OOOkDa)，难以生产并且必需通过输注给药。CD59(其阻断MAC的组装)也被提议作为可能的治疗剂，但是其表现出有限的体外活性(Song H等人，(2003) J.Clin.1nvest.111:1875-85)。因此，新近的研究着重开发较小的活性剂，其更容易递送、更加稳定并且对它们所给药的患者的毒性更小。
[0024]眼睛可以经历许多疾病和通常影响其作用功能的其它有害病况。许多这种病况可以在眼睛的内部、最特别在眼睛的后面被发现，在眼睛的内部后面有视神经和视网膜、交替的七层细胞和将光信号置换为神经信号的处理(processes)。在全世界，视神经和视网膜的疾病和变性病况是致盲的主要原因。
[0025]视网膜的一个重要的变性病况是黄斑变性，也称为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在美国，AMD是50岁以上人群视觉丧失的最常见原因，并且其发病率随年龄的增加而增加。AMD分类为湿型(新血管)或干型(非新血管)。该疾病的干型是最常见的。其在中心视网膜变得扭曲、着色、或者最常见的`变薄时而发生。湿型疾病引起最严重的视觉损失。湿型黄斑变性通常与年龄有关，但是可以引起湿型黄斑变性的其它疾病包括严重的近视和某些眼内感染如组织胞浆菌病，其在患有AIDS的个体中可能加重。有多种因素可以有助于黄斑变性，包括遗传构成、年龄、营养、吸烟和暴露于日光下。
[0026]与糖尿病有关的视网膜病是I型糖尿病中的主要致盲原因，并且在2型糖尿病中也是常见的。视网膜病的程度取决于糖尿病的持续时间，并且通常在糖尿病发病之后的十年以上开始发生。糖尿病性视网膜病可以分类为(I)非增生性或基础视网膜病，特征在于毛细血管通透性增加、水肿、出血、微观动脉瘤、和渗液，或2)增生性视网膜病，特征在于从视网膜延伸到玻璃体的新血管化、结疤、纤维组织形成、和可能发生视网膜脱离。糖尿病性视网膜病被认为至少部分是由高血糖所致的糖基化蛋白质的形成所引起的。糖基化蛋白质产生自由基，导致氧化性组织损伤并且消耗细胞活性氧物质(ROS)清除剂例如谷胱甘肽。
[0027]几种其它不那么常见但是仍然导致变弱的视网膜病包括脉络膜的新血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME，也称为黄斑水肿或黄斑肿大)、视网膜前膜(ERM)(黄斑皱褶)和黄斑裂孔。在CNVM中，从脉络膜生长出来的异常血管向上生长通过视网膜层。脆弱的新血管容易破裂，引起血液和流体汇集在视网膜的各层内。在可以作为疾病、损伤或手术的结果而存在的CME中，流体集中在黄斑的各层内部，引起中心视觉模糊、扭曲。ERM (黄斑皱褶)是形成在黄斑上的玻璃纸样膜，通过引起模糊和失真影响中心视觉。随着其进展，黄斑上膜的牵引可以引起肿胀。ERM最常见于超过75岁的人。其病因学未知，但是可能与糖尿病性视网膜病、玻璃体后部脱离、视网膜脱离或损伤以及其它病况有关。
[0028]视网膜的光毒性是通过使眼睛暴露于来自被设置用于颞部入路眼睛手术的手术显微镜或来自军事所用的激光的视网膜照度而诱导的。这些光源能够对小窝产生光诱导的损伤(M.A.Pavilack and R.D.Brod “Site of Potential Operating MicroscopeLight-1nduced Phototoxicity on the Human Retina during Temporal Approach EyeSurgery” Ophthalmol.2001, 108(2): 381-385 ；H.F.McDonald 和 M.J.Harris “Operatingmicroscope-1nduced retinal phototoxicity during pars plana vitrectomy，，Arch.0phthalmol.1988 106:521 - 523 ；Harris M.D.等人，“Laser eye injuries inmilitary occupations” Aviat.Space Environ.Med.2003, 74 (9):947-952) ? 损害还可能发生在准分子激光器光线疗法之后处理角膜的烧蚀表面时(Seiji Hayashi等人，“Oxygen free radical damage in the cornea after excimer laser therapy，，Br.J.0phthalmol.1997，81:141-144)。[0029]色素性视网膜炎是有致盲威胁的另一种病况。
[0030]氧化应激已经与许多眼睛疾病或病症的形成或促进有牵连，所述眼睛疾病或病症，包括AMD和上述的多种视网膜病(参见，例如，Ambati等人，2003，Surveyof 0phthalmology48:257-293 ；Berra 等人，2002，Arch.Gerontol.Geriatrics34:371-377)、以及葡萄膜炎(例如，Zamir 等人，1999，Free Rad.Biol.Med.27:7—15)、白内障(例如，M.Lou, 2003, Prog.Retinal&Eye Res.22:657-682)、青光眼(例如，Babizhayev&Bunin, 2002, Curr.0p.0phthalmol.13:61-67)、角膜和结膜炎症、各种角膜营养不良、手术后的或与UV有关的角膜损害(例如，Cejkova等人，2001，Histol.Histopathol.16:523-533 ；Kasetsuwan 等人，1999, Arch.0phthalmol.117:649-652)、和老花眼(Moffat等人，1999，Exp.Eye Res.69:663-669) ?因此，已经研究了具有抗氧化性质的药物作为治疗这种病症的可能的治疗剂。许多研究集中于在细胞中产生还原能力的生化途径，例如，谷胱甘肽合成和循环。还研究了减少活性氧物质的酶例如过氧化物歧化酶，以便确定它们是否减弱细胞的氧化应激。通过直接进行自由基清除来抑制细胞膜中脂质氧化的化合物也被认为是有前途的治疗性干预。
[0031]其它研究集中于给予高剂量的、常见的、口服给药的抗氧化剂。例如，年龄相关眼病研究科研小组(the Age-related Eye Disease Study Research Group)报告了关于使用高剂量增补维生素C和维生素E、胡萝卜素、和锌用于治疗年龄相关的黄斑变性和视敏度损失的随机化的、安慰剂对照的临床试验(AREDS Report N0.8,在Arch.0phthalmol.2001 ；119:1417-1436 中再版)。
[0032]已经报道了组织因子(TF)可能与病理生理学进程有关，例如细胞内信号传导、细胞增殖、和炎症。实验研究证明，组织因子:因子VIIa促凝血活性的抑制作用提供对体内血栓形成的强大抑制作用，并且与其它“更经典的”抗血栓形成干预相比，前述方法通常导致不那么显著的出血趋势。(Paolo Golino, Thrombosis Research, Volumel06, Issue3, I May2002，Pages V257-V265)。[0033]研究人员已经公开了由抗体介导的组织因子(TF)功能抑制作用在人血液的离体灌注中降低血栓大小，表明TF可能与深静脉血栓形成的机制有关。这个结果提示，阻断TF活性可以抑制血栓蔓延。(J.Himber等人，Journal of Thrombosis andHaemostasisl (5)，889 - 895 (2003))。Szotowski 等人公开了在扩张型心肌病(DCM)患者的心肌中组织因子被向下调节，表明TF表达的减少和位置的变化可以影响细胞间接触稳定性和收缩力，因此促进DCM中的心脏功能异常。(Bjiim Szotowski等人，J Am CollCardiol2005 ;45:1081 - 9)。
[0034]在慢性荨麻疹(CU)中，凝结级联的外源性途径被激活。疾病严重程度与凝结级联的激活有关。在慢性荨麻疹中，凝结级联的外源性途径被激活并且这种激活似乎是导致凝血酶生成。
[0035]氮氧化物例如TEMPOL已经具有更大的利益，在于其在氧化性损伤和炎症的各种动物模型中的自由基清除性质和抗炎效果。Nilsson等人在WO 88/05044中公开了氮氧化物及其相应的羟基胺类可用于预防和治疗缺血性细胞损坏，估计可能是由于抗氧化作用。Paolini等人(美国专利5，981，548)公开了 N-羟基哌啶化合物以及它们在治疗由于氧自由基所致病理学和作为食品和化妆品添加剂的可能的一般用途。Hsia等人，(美国专利 6，458，758,5, 840，701,5, 824，781,5, 817，632,5, 807，831,5, 804，561,5, 767，089、5，741，893,5, 725，839和5，591，710)公开了稳定的氮氧化物和羟基胺类(例如，TEMPOL及其羟基胺对应物TEMP0L-H)与各种生物相容的大分子组合用于减轻血液和血液组分中的自由基毒性的用途。Hahn 等人，(1998，Int.J.Radiat.0ncol.Biol.Physics42:839-842 ；2000，Free Rad.Biol.Med.28:953-958)报告了稳定的自由基氮氧化物和某些羟基胺对应物的体内辐射防护和对血压的影响。
[0036]由于相对地缺乏毒性，羟基胺类作为治疗剂优于氮氧化物。Matier和Patil的公布的美国专利申请2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025公开了羟基胺类和相关化合物及其用于治疗其中涉及氧化性损伤或炎症的各种眼科病况的用途。这种化合物具有许多的有利品质，包括强的抗炎活性和抗氧化活性，以及在有些情况下的强的眼睛渗透性。然而，尽管一些氮氧化物(例如，TEMP0L)已经显示出某些抗血管生成活性，但是在此以前没有报告过羟基胺类具有任何抗血管生成活性、具有用于治疗肝脏炎症的任何效力、具有用于抑制补体激活的任何效力、或具有用于治疗由补体介导的或由脉络膜小疣介导的病理学例如AMD的任何效力。
[0037]本发明提供提供针对这些和其它重要目的的新的羟基胺类化合物。
【发明内容】
[0038]因此，本发明部分地涉及新的羟基胺类化合物，所述化合物可具有抗氧化、抗炎、和/或自由基清除性质，因此可尤其用于抑制血管生成、治疗涉及血管生成的疾病状态、治疗肝炎、抑制补体激活或治疗由补体激活介导的病理学、抑制脉络膜小疣形成、治疗黄斑变性或视网膜病、治疗炎症、治疗血栓形成(包括癌症相关的血栓形成)、和/或在表现出抗药性或化学抗性的细胞中降低或逆转药物耐受(包括化学抗性)。
[0039]具体地，在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物:
[0040]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中所述杂环烷基为吗啉基或吡咯烷基。
3.权利要求1的化合物，R1和R3各自为H。
4.权利要求1的化合物，其中R2为-OR4、-N(R5)R6、或-C[(R7)(R8)JmR90
5.权利要求1的化合物，其中η为I。
6.权利要求1的化合物，其中R4为
7.权利要求1的化合物，其中R5为H。
8.权利要求1的化合物，其中R6为烷基
9.权利要求1的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉环。
10.权利要求1的化合物，其中R7和R8中的至少一个为H。
11.权利要求1的化合物，其中R9为-OH、-CH2-C(=0)-吗啉-4-基；或_N(R5)R6。
12.权利要求1的化合物，其中R10为H、吗啉基、卤素、或
13.权利要求1的化合物，其中R11为烷基、环烷基、-NH(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯
基)、-NH- (4，5- 二羟基-2-甲基苯基)、或
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物为4-(4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-羟基-4-基氧基)-1, 2，5-噻唑-3-基)吗啉或其药学可接受的盐。
15.药物组合物，其包 括药学可接受的载体和权利要求1的化合物或其药学可接受的 盐。
【文档编号】A61K31/4015GK103497148SQ201310129425
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2008年2月15日 优先权日:2007年2月22日
【发明者】甘希亚姆·帕蒂尔 申请人:科尔比制药公司