苯并[c]异噁唑氮杂*溴区结构域抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明涉及用做含溴区结构域蛋白质抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法
【专利说明】苯并[C]异噁唑氮杂草溴区结构域抑制剂及其用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年6月6日申请的美国临时申请第61/656,205号的优先权。将 以上申请之全部教导以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及用作一种或多种含溴区结构域蛋白质（bromodomain-containing proteins)抑制剂的化合物。
【背景技术】
[0004] 将人类基因组的30亿个核苷酸装入细胞核中需要巨大压紧作用（compaction)。 为达成此壮举，人类染色体中的DNA缠绕著被称为组蛋白的蛋白质线轴（spool)以形成被 称为染色质（即基因调控的定义模板）的密集重复蛋白质/DNA聚合物。远非仅充当包装 模块，染色质模板形成一组新近为人所知且从根本上很重要的基因控制机制（称为表观遗 传调控（epigenetic regulation))的基础。经由对组蛋白及DNA赋予广泛范围的特定化 学修饰，表观遗传调控剂调节人类基因组的结构、功能及可及性（accessibility)，从而对 基因表现施加巨大影响。近来已鉴别出数百种表观遗传效应物，其中许多为染色质结合蛋 白或染色质修饰酶。值得注意的是，越来越多数量的这些蛋白质已与诸如神经退行性病症、 代谢疾病、发炎及癌症之多种病症相关联。因此，针对这种新兴类别基因调控蛋白的高度选 择性治疗剂预示了治疗人类疾病的新方案。
[0005] 发明简述
[0006]目前已发现本文所述化合物及其药学上可接受组合物有效作为一种或多种含溴 区结构域蛋白质的抑制剂。所述化合物包括式（I)化合物：
[0007]
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： Ri为氨或（Ci-Ce)焼基； R2为任选被取代的5-6员杂芳基； 苯基环A任选被取代；且 R4选自（Ci-Ce)焼基、（C2-Ce)帰基及（C2-Ce)快基，其各自可任选被一个或多个选自 W 下的基团取代；-C( = 0)0Ra、-c( = 0)NRaR\ -c( = 0)Ra、-C( = NORa)R\ -c( = NRa) NRbRa、-NRa" = 0)NRbRa、-NRa" = 0)R\ -NRa" = NRb)NRaR\ -NRa" = 0)0R\ -0C( = 0) NRaRb、-〇C( = 0)Ra、-0C( = 0)0Ra、-S(0)〇_3Ra、-S^NRaRb、-NlfSARb、-NRasOsNRbRa 及-P(= 0) ORa〇Rb，其中各个Ra及Rb独立地为氨或（Ci-Ce)焼基； 其限制条件为该式I化合物不为2-巧-(6-胺基化巧-3-基）-l-甲基-6-(4-( H氣 甲基）苯基）-4H-苯并[C]异嗯哇并[4,5-e]氮杂草-4-基）己醜胺、2-(8-(6-胺基化 巧-3-基）-6-(4-氯苯基）-1-甲基-4H-苯并[C]异嗯哇并[4, 5-e]氮杂草-4-基）己醜 胺或2-巧-(6-胺基化巧-3-基）-6-(4-氣苯基）-1-甲基-4H-苯并[C]异嗯哇并[4, 5-e] 氮杂草-4-基）己醜胺或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R4选自-C&C ( = 0) ORa、-C&C ( = 0) NRaRb 和-邸2" = 0)Ra。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是具有式（II)、（III)或（IV)结 构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中苯基环A任选被取代。
4. 如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中苯基环A任选被一个或多个由Rs表示 的基团取代，其中Rs选自氨、团素、（Ci-Ce)焼氧基、（Ci-Ce)团焼氧基、（Ci-Ce)焼基、（Ci-Ce) 团焼基、-CN、-N02、-OH、-NRCRC、-S(0)iRC、-NrS(0)2R\ -S(0)2NReR\ -c( = 0)0R\ -0C(= 0) OR。、-c (=巧 0R\ -0 (C =巧 RC、-c ( = 0) Nrr、-NR乂（ = 0) RC、-c (=巧 Nrr、-NR乂（= 巧 r、-NRC(C = 0)〇r、-0(c = 0)NRcr、-NRC(C = S)〇r、-0(c =巧 NRCRC、-NRC(C = 0) NRCRe、-NRe(C =巧NRER。、-"=巧r和-c( = 0)r ;且其中各个r独立地为氨或（Ci-Ce)焼 基。
5. 如权利要求1至4任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式（V)、（VI)或 (VII)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6. 如权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2选自任选被取代的化巧基、任选被 取代的化哇基及任选被取代的嗯二哇基。
7. 如权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R2选自化巧基、化哇基及嗯二哇基， 其各自被一个或多个选自W下的基团取代：氨、团素、咕-〔6)焼氧基、咕-〔6)团焼氧基、 (Ci_Ce)焼基、（Ci_Ce)团；^S、-CN、-N02、-0H、-NRCRC、-S(0)2RC、-NRCS(0)2RC、-S(0)2NRCRC、-C( = 0)0RC、-0C( = 0)0RC、-C(=巧 0RC、-0(C =巧 RC、-C( = 0)NRCRC、-NR 乂（ = 0)RC、-C(= 巧NRCR。、-NR。"=巧R。、-NRC(C = 0)0R。、-0(C = 0)NRCR。、-NRC(C =巧OR。、-0(C =巧 NRCR。、-NR。(C = 0) NRER。、-NR。(C =巧 NRER。、-C (=巧 r 和-C ( = 0) r ;且其中各个 r 独立 地为氨或咕-Ce)焼基。
8. 如权利要求1至7任一项所述的化合物，其中Ri为焼基；R2系选自化巧基、化哇基 及嗯二哇基，其各自被一个或多个选自W下的基团取代：(Ci-Ce)焼氧基、（Ci-Ce)团焼氧 基、（Ci-Ce)焼基、（Ci-Ce)团焼基、团基、轻基、氯基、-NH(Ci-Ce)焼基、-畑2、-N(Ci-Ce)焼基 2、-" = 0)0於、-0" = 0)0於和-"=0)於；且1?3选自咕-〔6)焼氧基、咕-〔6)团焼氧 基、（Ci-Ce)焼基、（Ci-Ce)团焼基、团基、轻基、氯基、-NH(Ci-Ce)焼基、-畑2、-N(Ci-Ce)焼基 2、-C ( = 0) 0RC、-0C ( = 0) 0RC 和-C ( = 0) RC。
9. 如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中Ri为甲基；R2选自化巧基、化哇基及 嗯二哇基，其各自经一个或多个选自W下的基团取代：(Ci-Ce)焼氧基、（Ci-Ce)团焼氧基、 (Ci-Ce)焼基、（Ci-Ce)团焼基和团基;且尺3选自（Ci-Ce)焼氧基、（Ci-Ce)团焼氧基、（Ci-Ce) 焼基、（Ci-Ce)团焼基和团素。
10. 如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中Ri为甲基；R2选自化巧基、化哇基及 嗯二哇基，其各自任选被（Ci-Ce)焼基取代；且R3为团素。
11. 如权利要求1至10任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有选自W下结构式 的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12. -种化合物，其为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13. 如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
14. 一种药物组合物，其包含；i)药学上可接受的载体或稀释剂；及ii)如权利要求1 至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15. -种治疗患有含漠区结构域蛋白质所调节病症的人员的方法，其包含向所述人员 施用有效量的如权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述病症为增殖性病症、炎性疾病、败血症、自体 免疫性疾病或病毒感染。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述增殖性病症为选自W下的癌症；腺癌、血液恶 性疾病、成人T细胞白血病/淋己瘤、膀脫癌、母细胞瘤、骨癌、乳癌、脑癌、癌瘤、骨髓肉瘤、 子宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃 癌、头颈癌、霍奇金氏淋己瘤、非霍奇金氏淋己瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋己瘤、 肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢 癌、垂体肿瘤、原发性中枢神经系统淋己瘤、前列腺癌、膜腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉 瘤、皮肤癌、脊椎肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋己瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器 癌、尿道上皮癌、子宫癌、阴道癌或威尔姆斯肿瘤。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自伯基特氏淋己瘤、骨髓性白血病、血 液恶性疾病、多发性骨髓瘤、乳癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺癌和结直肠癌。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病或伯基特氏淋己 瘤。
20. 如权利要求1至13任一项所述的化合物，其中所有氨原子都W其天然丰度存在。
【文档编号】A61P35/00GK104428304SQ201380030011
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年6月6日 优先权日:2012年6月6日
【发明者】B·K·阿尔布雷克特, M·C·赫维特, V·S·格灵, R·G·瓦斯瓦尼 申请人:星座制药公司