作为fgfr抑制剂的蝶啶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的蝶啶衍生物化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
【专利说明】作为FGFR抑制剂的蝶啶 发明领域
[0001] 本发明涉及新的蝶啶衍生化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述 化合物的方法和所述化合物在治疗疾病（例如癌症）中的用途。
[0002] 发明概述 按照本发明的第一个方面，提供下式（I)的化合物、其，氧化物、其药学上可接受的盐 或其溶剂合物：
【权利要求】
1. 一种下式（I)的化合物、其，氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中 W为-N(R3)-或-C(R3aR3b)-; 各个R2独立选自轻基、齒素、氛基、Ci_4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Ci_4烧氧基、轻基Ci_4 烧基、轻基CV4烧氧基、齒代Ci_4烧基、齒代Ci_4烧氧基、轻基齒代Ci_4烧基、轻基齒代Ci_4烧 氧基、Cp4烧氧基Ci_4烧基、齒代Ci_4烧氧基Ci_4烧基、其中各Ci_4烧基可被一个或两个轻 基任选取代的Cp4烷氧基CH烷基、羟基卤代CH烷氧基CH烷基、R13、被R13取代的CH烷 基、被-C(=0) -R13取代的CH烷基、被R13取代的CH烷氧基、被-C(=0)-R13取代的CH烷氧 基、-C(=0) -R13、被-NR7R8取代的CH烷基、被-C(=0)-NR7R8取代的CH烷基、被-NR7R8取代 的Cp4烷氧基、被-C(=0)-NR7R8取代的Ci_4烷氧基、-NR7R8和-C(=0)-NR7R8;或当两个R2基 团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成下式基团： -O-(C(R17)2)p-O-； -X-CH=CH-;或 -X-CH=N-;其中R17表示氢或氟，p表示1或2,X表示0或S; D表示3-12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、0或S的杂原子 的3-12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个（例 如1、2或3个）R1基团任选取代； R1表示氢、卤素、氰基、CH烷基、CH烷氧基、-C(=0) -O-CH烷基、C2_4烯基、羟基CH烷 基、齒代Cp6烧基、轻基齒代Ci_6烧基、氛基Ci_4烧基、其中各Ci_6烧基可被一个或两个轻基 任选取代的CV6烷氧基C^烷基、-NR4R5、被-O-C(=0) -Cp6烷基取代的C^烷基、被-NR4R5 取代的Cp6烷基、-C(=0)-NR4R5、-C(=0) -Cp6烷基-NR4R5、被-C(=0) -NR4R5取代的C^烷 基、-S(ZO)2-CV6烷基、-S(=0) 2_ 齒代C1^烷基、-S(=0) 2-NR14R15、被-S(ZO)2-CV6烷基取代 的Cp6烷基、被-S(=0) 2-卤代CV6烷基取代的CH烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的CH烷 基、被-NH-S(=0) 2-(^_6烷基取代的CH烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代的CH烷基、 被-NR12-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基、R6、被R6取代的C^烷基、-C(=0)-R6、被-C(=0) -R6 取代的CV6烷基、被R6取代的羟基CH烷基、被-Si(CH3) 3取代的CH烷基、被-P(=0) (OH) 2 取代的Cp6烷基或被-P(=0) (0CH烷基）2取代的CH烷基； R3a表示-NRwR'羟基、Cp6烷氧基、羟基C^烷氧基、被-NRwR11取代的C^烷氧基、C^ 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、被-O-C(=0)-CH烷基任选取代的卤代CH烷基、被-O-C(=0)-CH 烷基选任取代的羟基CV6烷基、羟基C2_6烯基、羟基C2_6炔基、羟基齒代CH烷基、氰基CH 烷基、被羧基取代的Cp6烷基、被-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、被-C(=〇)-O-CH烷基 取代的CV6烷基、被CH烷氧基CH烷基-O-C(=〇)-取代的CH烷基、被CH烷氧基CH烷 基-C(=〇)-取代的Cp6烷基、被-O-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、其中各CH烷基可被一 个或两个羟基或被-O-C(=0) -CV6烷基任选取代的CH烷氧基CH烷基、被CH烷氧基取代的 C2_6烯基、被CH烷氧基取代的C2_6炔基、被R9取代和被-O-C(=0)-CH烷基任选取代的CH 烷基、被-c(=0) -R9取代的CH烷基、被羟基和R9取代的CH烷基、被R9取代的C2_6烯基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRwR11取代的CH烷基、被-NRwR11取代的C2_6烯基、被-NRwR11取代 的C2_6炔基、被羟基和-NRkiR11取代的CH烷基、被一个或两个卤素和-NRkiR11取代的CH烷 基、-CV6烷基-C(R12) =N-O-R12、被-C(=0) -NRiqR11 取代的C卜6烷基、被-O-C(=0)-NRiqR11 取代 的C1^烷基、-S(=0) 2-(^_6烷基、-S(=0) 2-卤代CV6烷基、-S(=0) 2-NR14R15、被-S(=0) 2-(^_6烷 基取代的CV6烷基、被-S(=0) 2_齒代CV6烷基取代的C^烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的C^ 烷基、被-NR12-S(=0) 2-(^_6烷基取代的CH烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代CV6烷基取代的CH烷 基、被-NR12-S(=0) 2-NR14R15取代的C烷基、R13、被-P(=0) (OH) 2取代的C烷基或被-P(=0) (OCV6烷基）2取代的CH烷基； 1^表示氢或羟基；前提是如果R3a表示-NRwR11,则1?313表示氢；或 R3iPR3b-起形成=0,形成=NRltl,连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基，形成被R3c;
环5-7元饱和杂环，所述杂原子不位于双键的a位上，其中环A任选被氰基、Cp4烷基、羟 基Cp4烷基、HW-C^4烷基、（Ci_4烷基）NH-Ci_4烷基、（Ci_4烷基）W-C^4烷基、卤代Ci_4烷基） NH-Ch烧基、C卜4烧氧基C卜4烧基、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NH(C卜4烧基）、-C(=0)-N(C卜4烧基）2 取代； 1^表示氢、羟基、(：1_6烷氧基、1?9、-顺 1°1?11、-(：(=0)-顺141?15、氰基、-(：(=0)-(： 1_6烷基或-CH(OH)-C^6 烷基； R3表示羟基、CH烷氧基、羟基CH烷氧基、被-NRkiR11取代的CH烷氧基、CH烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、被-O-C(=0)-CH烷基任选取代的齒代CH烷基、被-O-C(=0)-CH烷基任 选取代的羟基CV6烷基、羟基C2_6烯基、羟基C2_6炔基、羟基齒代CH烷基、氰基CH烷基、被羧 基取代的Cp6烷基、被-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、被-C(=〇) -O-CH烷基取代的CH 烷基、被CV6烷氧基CH烷基-O-C(=〇)-取代的CH烷基、被CH烷氧基CH烷基-C(=〇) -取代的CV6烷基、被-O-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、其中各个CH烷基可任选被一个 或两个羟基或被-O-C(=0)-Cp6烷基取代的CH烷氧基CH烷基、被CH烷氧基取代的C2_6 烯基、被Cp6烷氧基取代的C2_6炔基、被R9取代和任选被-O-C(=0)-CH烷基取代的CH烷 基、被-C(=0)-R9取代的CH烷基、被羟基和R9取代的CH烷基、被R9取代的C2_6烯基、被 R9取代的C2_6炔基、被-NRwR11取代的CH烷基、被-NRwR11取代的C2_6烯基、被-NRwR11取代 的C2_6炔基、被羟基和-NRkiR11取代的CH烷基、被一个或两个卤素和-NRkiR11取代的CH烷 基、-CV6烷基-C(R12) =N-〇-R12、被-C(=0) -NRiqR11 取代的C^烷基、被-O-C(=0)-NRiqR11 取 代的(：1_6烷基、-5(=0)2-(：1_ 6烷基、-3(=0)2-卤代(：1_6烷基、-5(=0) 2-殿141?15、被-5(=0)2-(：1_ 6 烷基取代的Cp6烷基、被-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代的CH烷基、被-S(=0) 2-NR14R15取代 的Cp6烷基、被-NR12-S(=0) 2-(^_6烷基取代的C卜6烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代 的C1^烷基、被-NR12-S(=0) 2-NR14R15取代的C烷基、R13、被-P(=0) (OH) 2取代的C烷基 或被-P(=〇) (OCp6烷基）2取代的CH烷基； R4和R5各自独立表示氢、CH烷基、被-NR14R15取代的CH烷基、羟基CH烷基、卤 代Cp6烧基、轻基齒代Ci_6烧基、其中各个Ci_6烧基可任选被一个或两个轻基取代的Ci_6 烷氧基C1^烷基、-S(=0) 2-(V6烷基、-S(=0) 2-卤代CV6烷基、-3(=0)2-殿14!? 15、-C(=0)-NR14R15、-C(=0)-0-(^6烷基、-C(=0)-R13、被-S(=OH6烷基取代的C^烷基、 被-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代的C^烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的C^烷基、被-NH-S(ZO)2-Cp6烷基取代的C^烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代的C^烷基、被_ NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基、R13或被R13取代的C^烷基； R6表示C3_8环烷基、C3_8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、0或S的杂原子的4-7元单 环杂环基，所述C3_8环烷基、C3_8环烯基、苯基、4-7元单环杂环基任选和各自独立被1、2、3、 4或5个取代基取代，各个取代基独立选自氰基、Cp6烷基、氰基CH烷基、羟基、羧基、羟基 CV6烧基、齒素、齒代Ci_6烧基、轻基齒代Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧氧基Ci_6烧基、Ci_6烧 基-O-C(=0) -、-NR14R15、-C(=0) -NR14R15、被-NR14R15取代的C烷基、被-C(=0)-NR14R15取代 的CV6烷基、-s(=o) 烷基、-s(=o) 2-齒代Cp6烷基、-s(=o) 2-nr14r15、被-S(ZO)2-CV6 烷基取代的CV6烷基、被-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代的CH烷基、被-S(=〇) 2-nr14r15取代 的Cp6烷基、被-NH-S(=0) 2-(^_6烷基取代的C^烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代Cp6烷基取代 的Cp6烷基或被-NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基； R7和R8各自独立地表示氢、CH烷基、羟基CH烷基、卤代CH烷基、羟基卤代CH烷基 或Cp6烧氧基Ci_6烧基； R9表示C3_8环烷基、C3_8环烯基、苯基、萘基、或含有至少一个选自N、0或S的杂原子 的3-12元单环或二环杂环基，所述C3_8环烷基、C3_8环烯基、苯基、萘基、或3-12元单环 或二环杂环基各自任选且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各个取代基独立选 自=0、CV4烷基、羟基、羧基、羟基Ci_4烷基、氰基、氰基Ci_4烷基、Ci_4烷基-O-C(=0)-、被 (：1_4烷基-0-(：(=0)-取代的(： 1_4烷基、（：1_4烷基-(：(=0)-、其中各(： 1_4烷基可被一个或两个 羟基任选取代的Cg烷氧基Ci_4烷基、卤素、卤代Ci_4烷基、羟基卤代Ci_4烷基、-NR14R15、 -C(=0) -NR14R15、被-NR14R15取代的Ci_4烷基、被-C(=0)-NR14R15取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧 基、4(=0)2-(^烷基、_S(=0) 2_ 齒代CV4烷基、_S(=0) 2-NR14R15、被-S(=0)2-NR14R15取代的 CV4烷基、被-NH-S(=0) 2-Ci_4烷基取代的Ci_4烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代CV4烷基取代的Ci_4 烷基、被-NH-S(=0)2-NR14R15取代的Ci_4烷基、R13、-C(=0)-R13、被R13取代的Ci_4烷基、被R16 任选取代的苯基、其中苯基被R16任选取代的苯基CH烷基、含有至少一个选自N、0或S的 杂原子的5或6元芳族单环杂环基其中所述杂环基被R16任选取代； 或者当R9的两个取代基与同一原子连接时，它们可一起形成含有至少一个选自N、0或S的杂原子的4-7元饱和单环杂环基； Rltl和R11各自独立地表示氢、羧基、CH烷基、氰基CH烷基、被-NR14R15取代的CH烷 基、被-C(=0)-NR14R15取代的CH烷基、卤代CH烷基、羟基CH烷基、羟基卤代CH烷基、CH 烧氧基、其中各Cp6烧基可被一个或两个轻基任选取代的Ci_6烧氧基Ci_6烧基、R6、被R6取 代的CV6烷基、-C(=0)-R6、-C(=0) -C1^烷基、-C(=〇)-羟基C烷基、-C(=〇)-卤代C烷 基、-C(=0)-羟基卤代Ch烷基、被-Si(CH3) 3取代的C卜6烷基、-S(=0) 2-(V6烷基、-S(=0) 2-卤 代(V6烷基、-S(=〇) 2-nr14r15、被-S(ZO)2-CV6烷基取代的c^烷基、被-S(=〇) 2-卤代CV6 烷基取代的CV6烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的CH烷基、被-NH-S(=0) 2-(V6烷基取代 的CV6烷基、被-NH-S(=0) 2-卤代CV6烷基取代的CH烷基、被羧基取代的CH烷基或 被-NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C烷基； R12表不氧或被Ci_4烧氧基任选取代的Ci_4烧基； R13表示C3_8环烷基或含有至少一个选自N、0或S的杂原子的4-6元饱和单环杂环基， 其中所述C3_8环烷基或单环杂环基被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基各自独立选 自卤素、羟基、Cp6烷基、卤代C^烷基、=0、氰基、-C(=0)-CH烷基、C^烷氧基或-NR14R15; R14和R15各自独立地表示氢，或卤代Ci_4烷基，或被选自以下取代基任选取代的Ci_4烷 基：轻基、Cp4烧氧基、氣基或一（Ci_4烧基）氣基或_(ci_4烧基）氣基； R16表示羟基、卤素、氰基、Ci_4烷基、CH烷氧基、-NR14R15或-C(=0)NR14R15; n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数。
2. 权利要求1的化合物，其中D为任选被取代的吡唑基。
3. 权利要求1或2的化合物，其中W为-N(R3) _。
4. 权利要求1或2的化合物，其中W为-C(R3aR3b) _。
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R1表不CK烧基。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R2表不Cn烧氧基或齒素。
7. 权利要求1_3、5或6中任一项的化合物，其中R3表示羟基CH烷基、卤代CH烷基 或被R9取代的CH烷基。
8. 前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2或4。
9. 权利要求1的化合物，其中W为-N(R3) -，D为5或6元单环芳族碳环基或杂环基，其 中所述碳环基或杂环基可被一个或多个（例如1、2或3个）R1基团任选取代；n为2、3或 4 ;R2为CH烷基氧基或卤素；R3为羟基CH烷基、卤代CH烷基、被-NRkiR11取代的CH烷基 或被R9取代的CH烷基；R1(1和R11各自独立表示氢或CH烷基。
10. 权利要求9的化合物，其中D为苯基或任选被取代的吡唑基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗。
13. 包含权利要求1-11中任一项的式（I)化合物的药物组合物。
14. 用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的权利要求1-11中任一项的 化合物。
15. 用于预防或治疗癌症的权利要求1-11中任一项的化合物。
16. 权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病 状态或病况的药物中的用途。
17. 权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
18. 权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗本文所述疾病状态或病 况的药物中的用途。
19.一种用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括 给予有需要的受试者权利要求1-11中任一项的式（I)化合物。
【文档编号】A61K31/519GK104507944SQ201380040671
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】萨克斯蒂 G., C. F. 汉莱特 C., 伯迪尼 V., W. 默里 C., R. 安吉鲍德 P., A. G. 凯罗勒 O., S. 庞策莱特 V. 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司