用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法
【专利摘要】本发明提供了治疗哺乳动物对象中的阻塞性冠状动脉疾病的方法。所述方法包括将有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳香族阳离子肽的所述对象，和对所述对象进行冠状动脉旁路移植手术。
【专利说明】用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法
[0001]本申请是申请日为2010年12月30日、申请号为“201080065017.5”、发明名称为
“用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2009年12月31日提交的第61/291699号美国临时专利申请、2010年7月9日提交的第61/363138号美国临时专利申请和2010年10月26号提交的第61/406713号美国临时专利申请的优先权，这些美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
【技术领域】
[0004]本发明总体涉及利用冠状动脉旁路移植(CABG)手术治疗阻塞性冠状动脉疾病的组合物和方法。具体地，所述方法涉及在CABG手术之前、CABG手术期间和/或CABG手术之后给药有效量的芳香族阳离子肽。
【背景技术】
[0005]提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或者所引用的参考资料都不能看作是本发明的现有技术。
[0006]冠状动脉旁路移植(CABG)手术有效地减轻心绞痛并有效地提高患有阻塞性冠状动脉疾病的患者的生命的存活率和生命质量。CABG手术是世界上执行的最常见的手术之一，并且与任何其他单一手术相比，其导致更多的资源花费在心血管医学中。实际上，在2006年，在美国近乎对500000个住院病人进行了 CABG手术。然而，在围术期和术后期间，可能发生心肌梗塞、心室衰竭、危及生命`的心律不齐、肾机能不全、神经损伤和死亡。需要CABG的患者属于年龄越来越大的人群且其特征在于有共存的病症(包括晚期动脉粥样硬化)，在这样的患者中，预计这样的不良事件的发生率会增加。
[0007]左心室(LV)功能是冠状动脉手术之后早期死亡率和晚期死亡率的重要预测因素。与LV功能正常的患者相比，在经受冠状动脉旁路手术的患者中，左心室功能与增加的围术期死亡率以及远期死亡率的风险相关联。低射血分数(EF)和临床心衰预示着CABG手术有较高的手术死亡率。最近已报道了，在CABG手术后，术后N-末端脑钠肽前体(ΝΤ-ρι.οΒΝΡ)浓度与较高的住院病死率和延长的重症监护病房(ICU)停留(>4天)有关。
[0008]CABG手术后的肌酸激酶同工酶片段(CK-MB)的任何增多暗示心肌细胞坏死，且较高的CK-MB浓度可能与更坏的结果相关。已报道了术后CK-MB升高和死亡率之间的线性关系如下:小于5倍、5倍到小于10倍、10倍到小于20倍和大于20倍的正常上限值的术后CK-MB峰值分别与3.4%、5.8%、7.8%和20.2%的六个月死亡率有关联。近期的一份一致认同的文献建议基于与新型病理Q波或左束支传导阻滞的出现、通过造影术记录的新移植或自体冠状动脉阻塞、或存活心肌的新损耗的影像学证据相关联的在CABG手术之后第一个72小时期间至少5倍于正常上限值的CK-MB升高来定义CABG手术后的心肌梗塞。
[0009]最终，如果打算改善CABG患者的疗效，则开发用于预防心肌缺血再灌注损伤(一种引起增加的心脏血管发病率和死亡率的重要机制)的更好方法将是重要的。此外，开发新的辅助治疗且以新的辅助治疗为目标以减轻或最小化对其他脆弱的末端器官(例如肾和脑)的损伤对于改善经受CABG的患者的疗效而言仍然重要。
【发明内容】
[0010]本发明总体涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要其的对象来治疗哺乳动物中的阻塞性冠状动脉疾病。在一个方面中，本发明提供一种用于治疗阻塞性冠状动脉疾病的方法，该方法包括:Ca)将治疗有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物对象；以及(b)对该对象进行冠状动脉旁路移植手术。在另一方面中，本发明提供了一种用于预防冠状动脉旁路移植(CABG)手术期间的肾并发症或脑并发症的方法，该方法包括:(a)将治疗有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐给药至哺乳动物对象；以及(b)对该对象进行冠状动脉旁路移植手术(CABG )。
[0011]在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽是具有以下特点的肽:
[0012]至少一个净正电荷；
[0013]最少四个氨基酸；
[0014]最多约20个氨基酸；
[0015]净正电荷的最小数目(Pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间的关系为:3?111是小于或等于r+Ι的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt)之间的关系为:除了当a为I时，pt也可为I之外，2a是小于或等于pt+l的最大数。在一个实施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大数，且a可以等于pt。所述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。
`[0016]在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一种或多种D型氨基酸。在一些实施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以最多有约6个、最多约9个或者最多约12
个氨基酸。
[0017]在一个实施方式中，所述肽包括在N-末端的酪氨酸残基或2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可以具有分子式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’, 6’ -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一实施方式中，所述肽包括在N-末端的苯丙氨酸残基或2’，6’ - 二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可以具有分子式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2 0在特定的实施方式中,所述芳香族阳离子肽具有分子式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被称为 SS-31)。
[0018]在一个实施方式中，所述肽由下式I定义:
[0019]
【权利要求】
1.芳香族阳离子肽在制备用于治疗阻塞性冠状动脉疾病的药物中的用途，所述药物包括治疗有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前将所述药物给药至对象。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术期间和冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前、冠状动脉旁路移植CABG手术期间和冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物连续地给药至对象。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象至少3小时。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象至少5小时。
8.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象至少8小时。
9.根据权利要求 5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象至少12小时。
10.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之后将所述药物给药至对象至少24小时。
11.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前至少8小时时开始将所述药物给药至对象。
12.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前至少5小时时开始将所述药物给药至对象。
13.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前至少2小时时开始将所述药物给药至对象。
14.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前至少I小时时开始将所述药物给药至对象。
15.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在冠状动脉旁路移植CABG手术之前至少30分钟时开始将所述药物给药至对象。
16.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括在麻醉诱导之前大约30分钟时开始将所述药物通过全身静脉输液给药。
17.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括将所述药物与心脏麻痹液联合给药。
18.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗阻塞性冠状动脉疾病包括将所述药物以作为心肺转流期间心肺机的预充液的一部分的方式给药。
19.根据权利要求1所述的用途，其中，与经受冠状动脉旁路移植CABG手术但没有给药所述药物的可比较的对象相比，在给药所述药物的对象中N-末端脑钠肽前体、葡萄糖和估计的肾小球滤过率中的一个或多个的水平下降。
20.芳香族阳离子肽在制备用于预防冠状动脉旁路移植CABG手术期间的肾并发症或脑并发症的药物中的用途，所述药物包括治疗有效量的肽D-Arg-2’6’-Dmt-LyS-Phe-NH2*其药学上可接受的 盐。
【文档编号】A61P13/12GK103830719SQ201410010809
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2010年12月30日 优先权日:2009年12月31日
【发明者】肯尼斯·博罗, D·特拉维斯·威尔逊 申请人:康肽德生物医药技术有限公司