有机化合物的联合形式的制作方法

专利名称：有机化合物的联合形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，其包含(i)单独的醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐，或还联合(ii)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下其可药用盐，和(iii)可药用载体。
本发明还涉及选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗方法(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍，该方法包括施用本发明的药物组合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗方法，包括给需要该方法治疗的温血动物，包括人类，施用有效量的醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐。
AT1受体拮抗剂(又称作血管紧张素II受体拮抗剂)应理解为是指可与血管紧张素II受体的AT1受体亚型结合但不激活受体的那些活性成分。由于对AT1受体产生抑制，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。
此类AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选非肽类化合物。例如，可以提及选自以下的化合物缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、saprisartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物、 命名为SC-52458的下式化合物、 和命名为化合物ZD-8731的下式化合物、 或，在每种情形下，它们的可药用盐。
优选的AT1受体拮抗剂是已商品化的那些，最优选缬沙坦或其可药用盐。
利尿剂的例子是选自以下的噻嗪类衍生物氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和chlorothalidon。最优选氢氯噻嗪。
醛甾酮合成酶是将皮质酮转化为醛甾酮的酶，其通过羟化皮质酮形成18-OH-皮质酮然后将18-OH-皮质酮转化成醛甾酮。已知可应用于治疗高血压和原发性醛甾酮症的此类醛甾酮合成酶抑制剂包括甾族的和非甾族的醛甾酮合成酶抑制剂，首选后者。
优选可商购获得的醛甾酮合成酶抑制剂或已被健康部门批准的那些醛甾酮合成酶抑制剂。
此类醛甾酮合成酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及选自以下的化合物非甾族芳香酶抑制剂anastrozole、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾族芳香酶抑制剂依西美坦，或在可适用的每种情形下，它们的可药用盐。
最优选的非甾族醛甾酮合成酶抑制剂是具有下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映体(美国专利4617307和4889861) 令人惊奇的是，根据本发明的药物组合物表现出有益的，特别是协同的(＝大于相加的)治疗效果、和联合治疗带来的其它益处，例如疗效令人惊奇地延长、治疗谱更宽、并对分别与AT1受体或醛甾酮合成酶抑制剂有关的疾病和病症有令人惊奇的有益效果。
根据本发明的组合物可以用于预防和治疗选自以下的疾病或病症以及延缓它们的进程
(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
相关领域的技术人员完全能够选择相应的动物实验模型以证实上文和下文述及的治疗适应症和有益效果。
例如，这些有益效果可以在G.Jeremic等，J.Cardovasc.Pharmacol.27347-354，1996中公开的实验模型中得以证实。研究设计在待进行的研究中，使用永久冠脉闭塞(CAO)的大鼠作为急性心肌梗死的模型。该实验使用具有如下特征的5个治疗组进行；.伪操作的动物.CAO+载体.CAO+缬沙坦.CAO+醛甾酮合成酶抑制剂.CAO+AT1受体拮抗剂+醛甾酮合成酶抑制剂可以采用如下剂量和给药途径例如对于AT1受体枯抗剂缬沙坦a)-3d至+2d皮下注射2.5mg/kg BW/12hb)+3d至+28d皮下，Alza微型渗透泵(osmotic minipumps)5mg/kg/d对于法倔唑盐酸盐的(+)-对映体Alza微型渗透泵0.4mg/kg/d
在研究期间，测量如下变量.梗死面积.LV的室体积.未受损的LV心肌中间质和血管周围的胶原密度.未受损的LV心肌中COL-I和COL-III蛋白含量(通过Western印迹测量).LV心肌切片中心肌细胞的横截面面积和长度.Ang II和醛甾酮的血浆浓度.钠、钾和醛甾酮的尿浓度.清醒动物的血压.麻醉动物的LV和颈动脉血压方法学梗死面积用四唑氮蓝对左心室的6μm厚横向组织学切片进行染色并通过B/W XC-77CE CCD摄影机(Sony)摄像。所获图像在KS 300图像分析系统(Carl Zeiss Vision)中使用专订开发的软件(Porzio等，1995)进行处理。未知实验处理情况的各操作员交互地确定心室间隔的边界，并且每块切片上梗死区域被半自动地确定为未染色的心室组织区域。该软件自动为心室切片上的每个成分(定义为心室、间隔、梗死区域、梗死的LV壁和存活的LV壁)安排一组几何参数(Porzio等，1995)。
组织学静脉注射0.5M KCl使心脏在舒张期停止跳动，然后通过用缓冲的4％甲醛逆行灌注，原位固定心脏。固定后，分别对左心室(LV)和右心室的游离壁称重；使用测径器测量LV的较长直径。使用苏木精和伊红染色LV组织学切片以作定性检测，并使用半自动图像分析常规程序定量心肌细胞的横截面面积。在Sirius红染色的切片上使用半自动图像分析常规程序(Masson等，1998)评价LV间质中的胶原沉积物。
未受损LV心肌中的胶原含量将未受损的LV心肌组织匀浆，对其进行PAGE-SDS电泳并电印迹至硝酸纤维素膜上。使印迹暴露于一抗，如兔抗大鼠I型或III型胶原抗血清(Chemicon)。一抗由与碱性磷酸酶(对于I型胶原)或过氧化物酶(对于III型胶原)缀合的二抗识别。
左心室室体积使用停止在舒张期(KCl)并于福尔马林中固定的心脏、在等价于测量到的LV舒张期末压的流体静力学压下测量LV室体积。将计量杆插入LV以测量LV的内长。在接近心室基底和顶端的两个1mm厚横向切片中测量LV横向直径(Jeremic等，1996)。从横向直径和内长的积分式计算室体积。
系统和左心室的血液动力学将与记录器(Windograf，GouldElectronics)相连的微型尖端压力传感器(Millar SPC-320)插入右颈动脉中以记录收缩期和舒张期血压。压力传感器被推进LV中以测量LV收缩压(LVSP)和舒张末期压(LVEDP)，LV压随时间的一阶导数(+dP/dt)和心率。
非侵入性测定血压在清醒大鼠中通过尾套管法(Letica LE 5002)测量收缩期血压和心率。
尿中的电解质、激素将大鼠单个地关在代谢笼中，在收集的24小时尿液中加入1ml HCl 6N。测量饮水量。尿中的儿茶酚胺类化合物在Bondelut C18柱(Varian)上萃取，通过HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，Jones Chromatography)分离，并使用电化学检测器(Coulochem II，ESA)定量(Goldstein等，1981)。血浆和尿中的醛甾酮、以及血浆中的血管紧张素II使用特异的放射免疫测定法(Aldoctk-2，DiaSorin andAngiotensin II，Nichols Diagnostics)确定。尿中的钠和钾通过火焰光度法测量。
样品大小每个处理组中有10只可分析的动物就足以检测生物学显著性差异。只有具有占至少10％LV切片面积的梗死面积的大鼠被包括在最终分析中。
因此，本发明组合物可以用于预防和治疗心肌梗死(MI)、以及延缓其进程。
内皮功能障碍正在被认识到是血管疾病的一个关键因素。内皮作为多种激素或具有相反作用的副产物的来源有着双向作用扩张血管和收缩血管、抑制或促进生长、溶解纤维蛋白或形成血栓、产生抗氧化剂或氧化剂。具有内皮功能障碍的遗传易感性高血压动物是评价心血管治疗效力的有效模型。
内皮功能障碍的特征在于例如氧化应激增加；引起一氧化氮减少；参与凝血或纤维蛋白溶解的因子如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)、组织因子(TF)、组织纤溶酶原激活物(tPA)增加；粘附分子如ICAM和VCAM增加；生长因子如bFGF、TGFβ、PDGF、VEGF、以及造成细胞生长、炎症和纤维化的所有因子增加。
在以下药理学实验中可以阐明对于例如内皮功能障碍的治疗。
材料和方法雄性20-24周龄SHR购自RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)，维持在温度和光控室中，可自由获得大鼠饲料(Nafag 9331，Gossau，瑞士)和自来水。实验根据NIH实验指导进行并得到Canton兽医部门(Bew 161，KantonalesVeterinaramt，Liestal，瑞士)的批准。使用施用在饮用水(50mg/l)中的NO合成酶抑制剂L-NAME(Sigma Chemicals)对所有大鼠进行特续12周的处理。从消耗的水量计算，L-NAME的平均日剂量为2.5mg/kg/d(范围在2.1至2.7之间)。
将大鼠分为5个组1组，对照(n＝40)；2组，缬沙坦(5mg/kg/d；n＝40)；3组，法倔唑盐酸盐的(+)-对映体(n＝30)；4组，法倔唑盐酸盐的(+)-对映体与缬沙坦(5mg/kg/d)联合(n＝30)；5组，缬沙坦(50mg/kg/d；n＝30)。以口服液的形式给药。1mg/kg AngII在对照正常血压大鼠中引起的升血压作用在用5和50mg/kg/d缬沙坦处理后分别降低了49％和73％(Gervais等，1999)。使用法倔唑盐酸盐的(+)-对映体或5mg/kg/d的缬沙坦预处理的WistarKyoto大鼠对注入的AngI有相似反应。
每周测量体重。通过尾套管体积描记法在研究开始前3周和2周以及在给药后2周记录收缩期血压和心率。在处理开始前那周以及第4周和12周收集喂养于单个(代谢)笼中的大鼠的24小时尿样，使用标准实验室方法测量体积并进行蛋白质、肌酸酐、钠和钾的测定。同时间点上，从眶后丛采取血样(最多1ml)用于分析肌酸酐、钠和钾。
在第4周每组处死10只大鼠，收集肾和心脏用于形态学分析。剩余大鼠在第12周处死。记录心脏和肾的重量。在第4周(形态测定研究)和第12周(研究结束)进行终极采血，血样收集在5％EDTA中，通过DPC包被计数醛甾酮RIA试剂盒(DPC coat-a-count aldosterone-RIA kit)(Buhlmann，瑞士)进行放射免疫测定以确定醛甾酮。
统计学分析所有数据均表示为平均值±SEM。使用单向ANOVA、并随后使用邓肯氏复极差检验(Duncan’s multiple range test)和Newman-Keuls检验进行统计学分析，以在不同组之间作比较。概率值小于0.05的结果被认为具有统计学显著意义。
例如，可以通过使用H.Kano等，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 259，414-419(1999)公开的动物模型，证实在不影响血清脂质水平的情况下对动脉粥样硬化缓解的促进作用。
根据本发明的化合物或联合形式可以用于缓解胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化，这可以使用例如C.Jiang等，Br.J.Pharmacol(1991)，104，1033-1037描述的实验模型来证实。
根据本发明的化合物或组合物可以用于治疗肾衰竭，尤其是慢性肾衰竭，这可以使用例如D.Cohen等，Journal of Cardivascular Pharmacology3287-95(1998)描述的实验模型来证实。
使用本发明组合物的其它优点是可以通过降低根据本发明联合使用的各药物的剂量来降低给药量，例如，不仅使通常需要的剂量较少而且可以较低频率地给药，或可以用于减少副作用的发生。这与待治疗患者的愿望和要求是相一致的。
更令人惊奇的是，实验发现联合使用根据本发明的联合形式导致有益的，特别是协同的治疗效果，和联合治疗带来的益处，以及与仅施用本文公开的联合形式中的一种药物活性化合物作单独治疗相比而言的其它令人惊奇的有益效果。
尤其是，更为令人惊奇的是，实验发现本发明的联合形式导致有益的，特别是协同的治疗效果，和联合治疗带来的益处，例如疗效令人惊奇地延长、治疗谱更宽、并对前文或后文述及的疾病或病症有令人惊奇的有益效果。
使用本发明组合物的其它优点是可以通过降低根据本发明联合使用的各药物的剂量来降低给药量，例如，不仅使通常需要的剂量较少而且可以较低频率地给药，或用于减少副作用的发生。这与待治疗患者的愿望和要求是相符的。
研究结果清楚地表明，根据本发明的组合物可以用于预防、治疗选自以下的疾病或病症、以及延缓它们的进程(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
本发明组合物还可以用于其它疾病的预防、进程延缓，更优选治疗。
优选的组合物包含法倔唑盐酸盐的(+)-对映体和缬沙坦或和与氢氯噻嗪联合的缬沙坦的组合。
优选地，可以同时或相继以任何次序，分别地或以固定的联合，以对联合治疗而言有效的量施用每种情形下为游离或可药用盐形式的AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂、以及游离或可药用盐形式的醛甾酮合成酶抑制剂。
而且，本发明还涉及选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓和治疗方法(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍；该方法包括给温血动物(包括人类)施用治疗有效量的、单独或与AT1受体拮抗剂联合的、或与联合利尿剂的AT1受体拮抗剂联合的、游离或可药用盐形式的醛甾酮合成酶抑制剂，其中所述AT1受体拮抗剂在每种情形下为游离或可药用盐形式。
而且，本发明还涉及(a)包含以下物质的药物组合物(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂、或每种情形下其可药用盐，(ii)醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)可药用载体；或(b)醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐在制备用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗的药物中的用途(α)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(β)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(γ)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
本发明还涉及“成套药盒(kit-of-parts)”，例如这样意义上的“成套药盒”根据本发明联合使用的成分既可以独立地给药，也可以通过使用含有不同量的成分的不同固定联合给药，即同时地或在不同的时间点给药。这样，成套药盒的各部分可以例如同时、或在时间顺序上交错地(即，对于成套药盒的各部分而言在不同时间点并以相同或不同的时间间隔)给药。优选地，以一定方式选择时间间隔以便这些部分的联合使用可以对所治疗的疾病或病症产生大于仅使用任何一种成分得到的效果。
本发明还涉及商品包，其包含本发明的联合形式以及针对同时、分别或相继给药的说明书。
这些药物制剂通过肠道途径，例如口服以及直肠或肠胃外途径向恒温动物给药，其中所述药物制剂仅包含药物活性化合物或还包含通常的药物辅剂。例如，这些药物制剂可以由约0.1％至90％、优选约1％至约80％的活性化合物组成。经肠道或肠胃外途径、以及经眼给药的药物制剂可以例如采取单位剂量形式，例如包衣片、片剂、胶囊或栓剂、以及安瓿。这些可以按本身已知的方法，例如采用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，如果期望的话，将获得的混合物制成颗粒、并在需要或必要时，加入适当的辅剂将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯，而得到口服药物制剂。
活性化合物的剂量可以取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物的种类、年龄和/或个体情况。
根据本发明的药物联合形式中的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量、尤其是那些商售的剂量。
正常情况下，就口服给药来说，例如对于重约75kg的患者，估计近似日剂量为约1mg至约360mg。
活性化合物的剂量可以取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物的种类、年龄和/或个体情况。
缬沙坦作为此类AT1受体拮抗剂的代表物，可以以适宜的单位剂量形式，例如胶囊或片剂形式提供，其中包含可用于患者的治疗有效量(例如约20至约320mg)的缬沙坦。该活性成分可以一天给药多达三次，以例如20mg或40mg缬沙坦的日剂量起始，经80mg的日剂量增加至160mg日剂量，并进而增加至多达320mg日剂量。优选地，缬沙坦一天给药两次，各次给药量分别为80mg或160mg。可以在例如早晨，中午，或晚上服用相应的剂量。
以下实施例举例说明上述发明；然而，并不旨在以任何方式限制本发明范围。制剂实施例1薄膜包衣片
*)加工过程中被除去此薄膜包衣片可以例如按如下制备将缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、部分胶态无水硅石/胶态二氧化硅/Aerosile 200二氧化硅和硬脂酸镁预先在扩散混合器(diffusionmixer)中混合，然后通过筛磨筛分。所获混合物再次在扩散混合器中预混合，在滚压机中压制，然后通过筛磨筛分。向所获混合物中加入剩余的胶态无水硅石/胶态二氧化硅/Aerosile 200，并在扩散混合器中最终混合。将整个混合物在旋转式压片机中压片，然后在多孔包衣锅中使用Diolack浅红对这些片进行薄膜包衣。制剂实施例2薄膜包衣片
该薄膜包衣片可以例如按照制剂实施例1所述制备。制剂实施例3薄膜包衣片
*)Opadry棕OOF 16711着色剂的组成列在下表。**)在加工过程中除去Opadry组成
此薄膜包衣片可以按例如制剂实施例1所述制备。制剂实施例4胶囊
此制剂可以按例如以下所述制备制粒/干燥在流化床制粒机中使用制粒溶液(由溶解在净化水中的聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠组成)对缬沙坦和微晶纤维素进行喷雾制粒。所获颗粒在流化床干燥机中干燥。
研磨/混合将干燥的颗粒与聚乙烯聚吡咯烷酮及硬脂酸镁一起研磨。然后将研磨物在锥形螺杆混合机中混合大约10分钟。
包封在控制的温度和湿度条件下使用混合的大量颗粒装填空的硬明胶胶囊。对填充后的胶囊去粉、外观检查、重量检查、直到接受质量保证部门的检疫。制剂实施例5胶囊
此制剂可以例如按照制剂实施例4所述制备。制剂实施例6硬明胶胶囊
制剂实施例7包含例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺作为活性成分的硬明胶胶囊，可以例如按以下制备
组成(1)缬沙坦 80.0mg(2)微晶纤维素 110.0mg(3)聚维酮K30 45.2mg(4)十二烷基硫酸钠 1.2mg(5)聚乙烯聚吡咯烷酮 26.0mg(6)硬脂酸镁 2.6mg使用成分(3)和(4)的水溶液将成分(1)和(2)制成颗粒。向干颗粒中加入成分(5)和(6)，然后将混合物装入1号硬明胶胶囊中。制剂实施例8
1)1.035mg CGS 16 949 A半水合物相当于1.000mg无水物。
权利要求
1.药物组合物在疾病或病症的预防、进程延缓和治疗中的用途，所述药物组合物包含(i)单独的醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐，或还联合(ii)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下其可药用盐，和(iii)可药用载体；所述疾病或病症选自(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
2.根据权利要求1的用途，其中所述AT1受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、saprisartan、他索沙坦、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物、 命名为SC-52458的下式化合物、 和命名为化合物ZD-8731的下式化合物、 或，在每种情形下，它们的可药用盐。
3.根据权利要求2的用途，其中所述AT1受体拮抗剂是缬沙坦或其可药用盐。
4.根据权利要求1至3之任一项的用途，其中所述醛甾酮合成酶抑制剂选自anastrozole、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及依西美坦，或在每种情形下如果适用的话，它们的可药用盐。
5.根据权利要求1至4之任一项的用途，其中所述醛甾酮合成酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映体。
6.根据权利要求1至5之任一项的用途，其中利尿剂是氢氯噻嗪。
7.包含醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物在制备用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓和治疗的药物中的用途(α)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(β)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(γ)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
8.用于疾病或病症的预防、进程延缓和治疗的药物组合物，其包含(i)单独的醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐，或还联合(ii)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下其可药用盐，和(iii)可药用载体；其中所述疾病或病症选自(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍。
9.用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓和治疗的方法(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维化和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；和(c)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍；所述方法包括给温血动物，包括人施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的醛甾酮合成酶抑制剂。
10.根据权利要求9的方法，还包括施用治疗有效量的、在每种情形下为游离或可药用盐形式的AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其包含(i)单独的醛甾酮合成酶抑制剂或其可药用盐，或还联合(ii)与利尿剂联合的AT
文档编号A61P9/04GK1422152SQ01807917
公开日2003年6月4日 申请日期2001年4月10日 优先权日2000年4月12日
发明者R·E·斯蒂尔 申请人:诺瓦提斯公司