一种阿奇霉素咀嚼片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂【技术领域】，具体涉及一种含有阿奇霉素的咀嚼片及其制法。这种阿奇霉素咀嚼片由主药阿奇霉素、填充剂、矫味剂、助流剂、矫臭剂、粘合剂组成，该阿奇霉素咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便且便于携带；采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。
【专利说明】一种阿奇霉素咀嚼片及其制备方法
发明领域
[0001]本发明涉及一种含阿奇霉素的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种阿奇霉素咀嚼片。本发明还涉及所述的阿奇霉素咀嚼片的制备方法。
[0002]发明背景
[0003]阿奇霉素(azithromycin)是一种由红霉素A衍生的广谱抗生素，化学名为9_脱氧-1Oa-氮杂-1Oa-碳-红霉素，是克罗地亚普利瓦制药公司开发的第一个15元环大环内酯衍生物。阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，对部分革兰氏阴性菌、厌氧菌和沙眼衣原体有很强的抗菌作用。阿奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成，阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，达到抗菌作用。适应于敏感细菌所引起的感染:化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎-M感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。阿奇霉素在欧美肺炎诊治指南中作为首选药物，在日本的社会获得性肺炎诊治指南中则作为非典型肺炎的首选药物。
[0004]阿奇霉素是半合成的15元环大环内酯类抗生素，与其他的大环内酯类抗生素一样，有难以被人们接受的苦味存在，临床常见剂型有胶囊剂、片剂(肠溶片或包衣片)。对于婴幼儿患者，胶囊及片剂难以服用，通常将其制成颗粒剂便于服用。
[0005]专利申请CN200810003295公开了一种用于制备具有减少了苦味的阿奇霉素组合物的方法；CN200610037717.9公开了阿奇霉素肠溶微球及其制备方法；CN200610157604.2公开了一种阿奇霉素树脂口服混悬液及其制备方法；CN200710031230公开了一种阿奇霉素微球制剂。但是上述各种方法均存在工艺复杂，对设备要求较高，大生产操作较难，加工成本较高等不足。
[0006]阿奇霉素目前临床应用剂型主要有片剂、颗粒剂和胶囊剂，需要患者用水吞服，对于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来说存在一定的不便。
【发明内容】
本发明的目的就在于提供一种性质稳定、疗效显著，适合于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者使用的阿奇霉素咀嚼片。
【发明内容】
[0007]本发明的另一个目在于提供上述阿奇霉素咀嚼片的制备方法，其采用现代制备技术，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定。本发明采用的具体技术方案如下:
[0008]一方面，本发明涉及一种阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的阿奇霉素咀嚼片由以下组分组成:重量份为100~500份的阿奇霉素，重量份为100~1000份的填充剂，重量份为5~200份的矫味剂，重量份2~80份的助流剂，重量份为10~300份的矫臭剂，重量份为2~100份的粘合剂。
[0009]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片由以下组分组成:
[0010]阿奇霉素.50一 2;50g[0011]乳糖100 - 1O0Og
[0012]甜蜜素5 一 90g
[0013]阿司巴甜5 一 20g
[0014]硬脂酸镁2 一 80g
[0015]粉末香精10一 300g
[0016]乙醇2一1OOg
[0017]食用色素2-80g[0018]压成0.2一2.0g重的片。
[0019]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的填充剂为乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇或淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0020]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的矫味剂为、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的助流剂为下式硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0022]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的粘合剂为乙醇、I一 10%的聚乙二醇乙醇液、I一 10%窄乙烯吡咯垸酮乙醇液、1-10%乙基纤维素乙醇液，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0023]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的矫臭剂为人体可以接受口味的粉末香精。
[0024]在其中一些实施方案，本发明所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片按以下处方制成:
[0025]阿奇霉素100g
[0026]乳糖600g
[0027]甜蜜素90g
[0028]阿司巴甜20g
[0029]硬脂酸镁40g
[0030]粉末香精100g
[0031]乙醇40g
[0032]食用色素IOg
[0033]制成1000 片。
[0034]另一方面，本发明涉及一种阿奇霉素咀嚼片的制备方法，其中，所述的方法按照以下步骤顺序进行:a.原辅料分别过100目筛；b.把阿奇霉素、填充剂、矫昧剂、混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30一80X'真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒；C.加入助流剂和矫臭剂，混匀；d.压成0.2-2.0g重的片。
[0035]在其中一些实施方案，本发明所述制备阿奇霉素咀嚼片的方法，其中，在步骤b中加入矫昧剂的同时还加入食用色素。
[0036]在其中一些实施方案，本发明所述制备阿奇霉素咀嚼片的方法，其中，在步骤d压片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣时加入。
[0037]本发明所使用的矫昧剂是用以改善片剂的口感味觉，尽可能调整至人体易接受，矫臭剂是特别用以消除片剂中阿奇霉素产生的刺激性气味，使该片剂在入口前，不易被人体的嗅觉器官所拒绝。加入食用色素可以咀嚼片的外观更漂亮。所述的填充剂作为稀释剂，可以选择乳糖、鹿糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇、淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选乳糖为填充剂。所述的矫味剂用来矫正由于阿奇霉素或者辅料带来的不良口味，可以选择甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。用来增加药物流动性的助流剂，可以选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选硬脂酸镁为助流剂。用以矫正药物刺激性气味的矫臭剂，可以用人体可以接受口味的粉末香精，如各种水果味的粉末香精。
[0038]本发明制片的剂量可按需要调整，由于是咀嚼片，可以制成普通的片重剂量，亦可制成比普通片重大一些的异型片，如可制成多边形、胶囊形、圆形、环形。
[0039]本发明所述的阿奇霉素咀嚼片及其制备方法的有益效果主要体现在:(I)可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；(2)放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；(3)不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；(4)不需饮用水亦可服用，服用方便且便于携带；(5)采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。【具体实施方式】通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明，但他们不是对本发明的限定。
【具体实施方式】
[0040]以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。
[0041]实施例1阿奇霉素咀嚼片制备
[0042]1.1 组方
[0043]阿奇霉素50g
[0044] 乳糖2OOg
[0045]甜蜜素50g
[0046]阿司巴甜20g
[0047]硬脂酸镁50g
[0048]鲜奶香精100g
[0049]乙醇20g
[0050]葡萄色素IOg
[0051]共制成1000片[0052]1.2制备上述处方的阿奇霉素咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0053]1.2.1原辅料分别过100目筛；
[0054]1.2.2把阿奇霉素、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均匀，加入乙醇制成软材，过20目筛制粒，在50°C真空条件下干燥，然后过20目.筛进行整粒。1.2.3加入硬脂酸镁和鲜奶精，混匀。
[0055]1.2.4 压片。
[0056]实施例2阿奇霉素咀嚼片制备
[0057]2.1 组方
[0058]阿奇霉素100g
[0059]乳糖600g
[0060]甜蜜素90g
[0061]阿司巴甜20g
[0062]硬脂酸镁40g
[0063]粉末香精100g
[0064]乙醇40 g
[0065]食用色素IOg
[0066]制成1000 片
[0067]2.2制备上述处方的阿奇霉素咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0068]2.2.1原辅料分别过100目筛；
[0069]2.2.2把阿奇霉素、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子兰色素混合均匀，加入5%乙基纤维素乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在40°C真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
[0070]2.2.3加入微粉硅胶和青苹果香精，混匀。
[0071]2.2.4 压片。
[0072]实施例3阿奇霉素咀嚼片制备
[0073]3.1 组方
[0074]阿奇霉素200g
[0075]甘露醇450g
[0076]赤藓醇50g
[0077]甜蜜素50g
[0078]硬脂酸IOg
[0079]甜橙香精100g
[0080]5%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液100g
[0081]桅子黄色素40g
[0082]共制成1000片
[0083]3.2制备上述处方的阿奇霉素咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0084]3.2.1原辅料分别过100目筛:
[0085]3.2.2把阿奇霉素、甘露醇、赤藓醇、甜蜜素混合均匀，加入5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在55°C真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
[0086]3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精，混匀。[0087]3.2.4压片，进行包衣，包农时加入桅子黄色素，即可。
[0088]实施例4阿奇霉素咀嚼片制备
[0089]4.1 组方
[0090]阿奇霉素250g
[0091]鹿糖355g
[0092]糊精100g[0093]葡萄糖200g
[0094]甜蜜素IOg
[0095]非洲竹芋甜素5g
[0096]聚乙二醇20g
[0097]巧克力香精20g
[0098]8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液IOg
[0099]红曲色素30g
[0100]共制成1000片
[0101]4.2制备上述处方的阿奇霉素咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0102]4.2.1原辅料分别过100目筛；
[0103]4.2.2把阿奇霉素、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合均匀，加入8%聚乙烯吡咯酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在60°C真空条件下千燥，然后过20目筛进行整粒。
[0104]4.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精，混匀。
[0105]4.2.4压片，进行包衣，包衣时加入红曲色素，即可。
[0106]试验例I临床生物等效性研究
[0107]20名健康受试者随机交叉口服实施例2阿奇霉素咀嚼片500mg(5X IOOmg/粒)和对照例的阿奇霉素咀嚼组合物500mg(2X250mg/组合物)后，用HPLC法测定血浆中阿奇霉素浓度。以中国药品生物制品检定所的阿奇霉素为标准对照，用面积法估算实施例5阿奇霉素咀嚼组合物的相对生物利用度F为98.5%±9.3%。20名健康受试者口服实施例5的阿奇霉素咀嚼片500mg后，阿奇霉素的消除半衰期为0.52±0.15，达峰时间和达峰浓度分别为0.8±0.2小时和17.69±3.41ug/ml。口服对照例的阿奇霉素咀嚼组合物500mg后，阿奇霉素的消除半衰期为0.51±0.06h小时，达峰时间和达峰浓度分别为0.8±0.2小时和18.14±4.12ug/ml说明两种阿奇霉素制剂的药代动力学参数相近。
【权利要求】
1.一种阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的阿奇霉素咀嚼片由以下组分组成:重量份为100~500份的阿奇霉素，重量份为100~1000份的填充剂，重量份为5~200份的矫味剂，重量份2~80份的助流剂，重量份为10~300份的矫臭剂，重量份为2~100份的粘合剂。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的阿奇霉素咀嚼片由以下组分组成: 阿奇霉素50 — 250g 乳糖 100 一 1 OOOg 甜蜜素5…90g 阿司巴甜5 一 20g 硬脂酸镁2 一 80g 粉末香粘10 —300g 乙醇2一 100g 食用色素2 一 80g 压成0.2一2.0g重的片。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的填充剂为乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇或淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的矫味剂为、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的助流剂为下式硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的粘合剂为乙醇、I一10%的聚乙二醇乙醇液、I一 10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液、I一 10%乙基纤维素乙醇液，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
7.如权利要求1所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的矫臭剂为人体可以接受口味的粉末香精。
8.如权利要求1-7任一项所述的阿奇霉素咀嚼片，其中，所述的阿奇霉素咀嚼片按以下处方制成: 阿奇霉素100g 乳糖600g 甜蜜素90g 阿司巴甜20g 硬脂酸镁40g 粉末香精100g 乙醇40g食用色素IOg 制成1000片。
9.一种制备如权利要求1-8任一项所述的阿奇霉素咀嚼片的方法，其中，所述的方法按照以下步骤顺序进行:a.原辅料分别过100目筛；b.把阿奇霉素、填充剂、矫昧剂、混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30…80X'^十:条件下干燥，然后过20目筛进行整粒；c.加入助流剂和矫臭剂，混匀；d.压成0.2一2.0g重的片。
10.如权利要求9所述制备阿奇霉素咀嚼片的方法，其中，在步骤b中加入矫昧剂的同时还加入食 用色素；或在步骤d压片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣时加入。
【文档编号】A61J3/00GK103784415SQ201410032616
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】刘燕, 薛娟, 王丽丽, 王传林, 孙永国 申请人:刘燕