一种大肠息肉植物抑制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种大肠息肉生物抑制剂，其原料配方按重量份计包括：非那西丁、白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌、菘蓝。当施用于大肠息肉患者时，能够有效抑制大肠息肉的生长，并进一步使之萎缩而消失。而本发明低剂量施用于大肠息肉的高危人群时，能够有效降低实验组大肠息肉的发病率。同时，本发明还能够有效抑制大肠息肉痊愈后的复发、预防大肠息肉肿瘤化。上述效果，均已排除安慰剂的效用。更加难得的是，本发明并未出现明显的毒副作用，对改善患者生活质量、延长患者生存权、降低大肠癌的发病率和病死率具有重要意义。
【专利说明】一种大肠息肉植物抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及植物药用成分应用【技术领域】，具体涉及一种大肠息肉植物抑制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]大肠息肉是一种发生于大肠内的慢性上皮隆起性病变，其占肠道息肉的80%以上，其中大多数位于乙状结肠或直肠，单发多见，男性病患多余女性。大肠息肉的发病率随年龄的增长而增加，2003年北京2万人查体，发现结肠镜息肉检出率随年龄递增而增高，50岁以上检出率达到40% ;另据尸检资料，60-80岁的患者比例达25%-50%。从病理学上来说，大肠息肉可分为腺瘤样息肉、炎性息肉、结构瘤型息肉以及其他。通常认为，大肠息肉有发展为大肠癌的风险。因此，及时对大肠息肉进行介入治疗，可有效降低发生大肠癌的几率。
[0003]现最有效的大肠息肉治疗方法为通过内窥镜检查法以息肉切除术等方法去除大肠息肉，但手术法对患者来说耗时、负担重且易复发，总体来说不能称之为一种令人满意的治疗方案。此外具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)或结肠腺瘤性息肉病(APC)的患者是结肠癌的高危人群，其发生大肠息肉的概率极高，且这些息肉大多会产生癌变。因此这样的病人在年轻时就别无选择，为防止大肠癌而不得不将全部结肠切除。
[0004]在药物治疗方面，目前有报道用阿司匹林、络氨酸激酶抑制剂、喹唑啉衍生物等治疗大肠息肉，但其治疗周期较长且不良反应多，特别是极易复发，疗效并不能让人满意。值得注意的是，日本国立癌症研究中心和京都府立医科大学在2014年2月宣布其研究小组发现阿司匹林具有遏制大肠息肉切除后复发的疗效，但阿司匹林是否能用于用于大肠息肉前期的介入治疗、具体用量等尚未有结论。事实上，由于大肠息肉的发生机制尚未阐明，无法取得针对病因的治疗措施，大肠息肉的病理分型复杂多样，发生发展进度不一其治疗措施无法统一，且大肠息肉极易发生癌变而保守治疗风险较大，目前药物治疗大肠息肉尚未获得理想的效果。鉴于上述的原因，虽上述研究证明阿司匹林确实能够有效防止大肠息肉的复发，但距离其应用于大肠息肉的前期临床治疗的目标仍较远。此外，长期服用阿司匹林及其制品容易发生严重的不良反应，即便每日服用低剂量的阿司匹林肠溶片，也会显著提高消化道的出血概率，还有几率诱发致死性的阿司匹林哮喘。
[0005]综上所述，开发一种具有理想治疗效果的大肠息肉治疗药物，对改善患者生活质量、延长患者生存权、降低大肠癌的发病率和病死率具有重要意义。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明公开一种能快速、有效治疗大肠息肉，不易复发，不良反应少的大肠息肉治疗药物。。
[0007]本发明的目的通过以下技术方案实现:
一种大肠息肉生物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁 0.1-0.7份；白杨树皮20-40份；
锯叶棕果10-18份；
血红白叶藤50-80份；
假蜜环菌20-30份；
菘蓝5-15份。
[0008]本发明所述的白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝用量均指其鲜重。
[0009]本发明中，非那西丁为非那西丁结晶，其质量标准如英国药典BP68版。内服易吸收，服后20-30分钟始现药效。持续5-6小时，吸收后非那西丁大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚(扑热息痛)而呈现解热、镇痛作用。
[0010]本发明中，所述白杨树皮取自杨柳科白杨(Populus bonatii Levl)的新鲜树皮。通常认为白杨树皮的干制物具有治疗脚气、消炎的作用。
[0011 ] 本发明中，所述血红白叶藤iCryptolepis sanguinolenta),是一种原产于非洲的白叶藤属植物，富含可用于治疗糖尿病的白叶藤碱。甘、补、温，可用于疟疾的辅助治疗。本发明选用其新鲜茎叶。
[0012]本发明中，所述锯叶棕果选用锯叶棕的新鲜果实。锯叶棕学名为“沙巴棕”，属于棕榈科灌木植物，通常生长在南北美洲气候炎热的地区，其果实具有行气消淤、温中散寒的效果。其提取物具有抑制人体内5a—还原酶活性，通常用于前列腺肥大症。
[0013]本发明中，所述假蜜环菌为假蜜环菌的新鲜子实体。
[0014]本发明中，所述蒋蓝拉丁学名Isa tis minima Bunge,本发明选用其新鲜莖叶。
[0015]本发明原料配方中各原料组分均可采用市售产品实现。
[0016]本发明同时提供一种所述大肠息肉生物抑制剂的制备方法，其包括以下步骤:
a.将所述白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝分别粉碎为粒径10-30mm的小块；
b.按所述原料配方的比例将步骤a所制成的各原料的小块混合，制得原料小块混合
物；
c.将所述原料小块混合物浸入重量为其2倍的无水乙醇中，静置2-5小时，并采用旋转蒸发至混合物干燥，收集冷凝液；
d.向冷凝液加入其体积20%-33%的甘油以及1-3重量份的聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯，采用旋转式摇床以100-300转/min的转速震荡30_40min，获得粗提液；
e.将所述粗提液加热至40-50°C后，加入原料配方用量的非那西丁并混合均匀；
f.将所述粗提液置于无氧、黑暗环境中静置10-30小时，过滤除去滤渣，收集滤液；
g.将所述滤液置于水浴锅中加热，蒸发至其体积减少40%-70%，获得所述大肠息肉植物抑制剂。
[0017]所述旋转蒸发至混合物变干是指在表压为_20KPa至_30KPa条件下，采用40_60°C的温度旋转蒸发至无水乙醇体积减少33%-40%后，再在表压为-50KPa至_70KPa的压力条件下以30-45°C的温度旋转蒸发至混合物干燥。
[0018]所述将滤液置于水浴锅中加热，是指将滤液置于水浴锅中加热至50_65°C。
[0019]经发明人测试，本发明提供的大肠息肉植物抑制剂，其对高温较为敏感，在经历90°C高温处理后其药理活性丧失。同时，在同一原料配方下其乙醇提取物较其他溶剂的提取物的药物活性更高。同时，乙醇在人体内较易于代谢，有利于降低本发明抑制剂的毒副作用。因此，发明人在本发明中首先将各原料组分粉碎，增加其与无水乙醇的接触面积，提高各原料组分中有效成分的提取率。为降低高温对本发明药理活性的损伤，本发明特别选用了可在较低温度下进行的旋转蒸发法对各原料组分进行粗提。而在旋转蒸发前，本发明特别设置了乙醇的浸提工序，以增加原料小块混合物与溶剂的接触时间，促进溶解度高的有效成分溶解，以缩短旋转蒸发处理的时间，有利于保持药物的活性。本发明中的旋转蒸发为二段旋转蒸发，即在不同的提取屐采用两个不同压力条件即温度条件。在旋转蒸发的前期，采用了较低的温度以及较高的压力条件，以保证溶解在乙醇中的活性成分结构的稳定性。而在旋转蒸发的中后段时期，目的则主要在于提取残留在原料中溶解度不高、与原料附着性较强的有效成分。经验证，这些有效成分起高温稳定性一般较高，因此可在一定的范围内提高操作条件的剧烈程度，即将温度升高，且降低压力条件。而发明人特别针对本发明物化性质的特点，对二段旋转蒸发的温度及压力条件进行了优化。在第二阶段的旋转蒸发处理中，该温度下能够最大限度地恰好提取出具有药理活性的物质且不损伤其结构。同时本发明还对两个阶段的旋转蒸发时机进行了设计，即乙醇体积减少33%-40%后，才进入第二段的旋转蒸发处理，确保各种有效成分均能够在最佳的条件下被提取出。
[0020]本发明中聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯为市售产品，是一种常见的食品添加剂。其作用在于使提取出的各种活性组分能够充分混溶，形成一均匀二稳定的液相体系。
[0021]本发明首先获得粗提液，再向粗提液中添加非那西丁。非那西丁在较高的温度下方能有较大的溶解度，若在粗提前加入非那西丁，其无法再较低温的溶液中溶解。而发明人验证，经混溶后的粗提液其热稳定性升高，即在一定幅度内提高粗提液的温度其活性也无明显降低。
[0022]步骤f的作用，在于促进粗提液中某些有效成分的活化。发明人发现，粗提液的活性并不高，应用于临床治疗时 效果并不明显。而采用无光、缺氧的活化处理后，粗提液的药理活性有明显升高。同时会产生一些不溶性的析出物。除去析出物,并对液体浓缩后,便可获得本发明的大肠息肉植物抑制剂。
[0023]经双盲实验验证，本发明的大肠息肉植物抑制剂具有明显的抑制大肠息肉的效果。当施用于大肠息肉患者时，能够有效抑制大肠息肉的生长，并进一步使之萎缩而消失。而本发明低剂量施用于大肠息肉的高危人群时，能够有效降低实验组大肠息肉的发病率。同时，本发明还能够有效抑制大肠息肉痊愈后的复发、预防大肠息肉肿瘤化。上述效果，均已排除安慰剂的效用。更加难得的是，本发明并未出现明显的毒副作用，对改善患者生活质量、延长患者生存权、降低大肠癌的发病率和病死率具有重要意义。
【具体实施方式】
[0024]本发明的必备条件是大肠息肉植物抑制剂包含的各种原料组分作为有效成分，根据施用方法，本发明的抑制剂与通常应用于本领域的药学上可接受的载体一起制备成各种剂型。药学上可以接受的载体的实力包括通常用于本领域的各种稀释剂和溶剂、填充剂、增量剂、粘合剂、混悬剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂、保湿剂等。
[0025]根据所制备的剂型，可以单独使用这些载体中的一种或者两种或多种联合使用。如有必要，也可以向制剂中加入一种或多种通常用于制药领域的增溶剂、缓冲剂、防腐剂、着色剂、芳香剂、调味剂等。本发明中药物的剂型和使用途径并无特殊限制，可以适当确定。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和其他口服剂型，以及注射剂(皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜腔内注射等)和其他肠胃外施用剂型。
[0026]为了便于本领域技术人员理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详细描述: 实施例1
本实施例提供一种大肠息肉植物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁0.4份；
白杨树皮33份；
锯叶棕果13份；
血红白叶藤74份；
假蜜环菌24份；
菘蓝11份。
[0027]以上各种原料均可采用市售产品实现。
[0028]本实施例同时提供上述抑制剂的制备方法，其包括以下步骤:
a.将所述白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝分别粉碎为粒径25mm的小块；
b.按所述原料配方的比例将步骤a所制成的各原料的小块混合，制得原料小块混合
物；
c.将所述原料小块混合物浸入重量为其2倍的无水乙醇中，静置3小时，并采用旋转蒸发至混合物干燥，收集冷凝液；
d.向冷凝液加入其体积25%的甘油以及1-3重量份的聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯，采用旋转式摇床以250转/min的转速震荡38min，获得粗提液；
e.将所述粗提液加热至43°C后，加入原料配方用量的非那西丁并混合均匀；
f.将所述粗提液置于无氧、黑暗环境中静置21小时，过滤除去滤渣，收集滤液；
g.将所述滤液置于水浴锅中加热，蒸发至其体积减少64%，获得所述大肠息肉植物抑制剂。
[0029]所述旋转蒸发至混合物变干是指在表压为-24KPa条件下，采用55°C的温度旋转蒸发至无水乙醇体积减少37%后，再在表压为-65KPa的压力条件下以41 °C的温度旋转蒸发至混合物干燥。
[0030]所述将滤液置于水浴锅中加热，是指将滤液置于水浴锅中加热至ere。
[0031]实施例2
本实施例提供一种大肠息肉植物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁0.1份；
白杨树皮40份；
锯叶棕果10份；
血红白叶藤80份；
假蜜环菌20份；
菘蓝15份。[0032]以上各种原料均可采用市售产品实现。
[0033]本实施例同时提供上述抑制剂的制备方法，其包括以下步骤:
a.将所述白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝分别粉碎为粒径IOmm的小块；
b.按所述原料配方的比例将步骤a所制成的各原料的小块混合，制得原料小块混合
物；
c.将所述原料小块混合物浸入重量为其2倍的无水乙醇中，静置5小时，并采用旋转蒸发至混合物干燥，收集冷凝液；
d.向冷凝液加入其体积20%的甘油以及3重量份的聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯，采用旋转式摇床以100转/min的转速震荡40min，获得粗提液；
e.将所述粗提液加热至40°C后，加入原料配方用量的非那西丁并混合均匀；
f.将所述粗提液置于无氧、黑暗环境中静置30小时，过滤除去滤渣，收集滤液；
g.将所述滤液置于水 浴锅中加热，蒸发至其体积减少40%，获得所述大肠息肉植物抑制剂。
[0034]所述旋转蒸发至混合物变干是指在表压为-30KPa条件下，采用40°C的温度旋转蒸发至无水乙醇体积减少40%后，再在表压为-50KPa的压力条件下以45°C的温度旋转蒸发至混合物干燥。
[0035]所述将滤液置于水浴锅中加热，是指将滤液置于水浴锅中加热至50_65°C。
[0036]实施例3
本实施例提供一种大肠息肉植物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁0.7份；
白杨树皮20份；
锯叶棕果18份；
血红白叶藤50份；
假蜜环菌30份；
菘蓝5份。
[0037]以上各种原料均可采用市售产品实现。
[0038]本实施例同时提供上述抑制剂的制备方法，其包括以下步骤:
a.将所述白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝分别粉碎为粒径30mm的小块；
b.按所述原料配方的比例将步骤a所制成的各原料的小块混合，制得原料小块混合
物；
c.将所述原料小块混合物浸入重量为其2倍的无水乙醇中，静置2小时，并采用旋转蒸发至混合物干燥，收集冷凝液；
d.向冷凝液加入其体积33%的甘油以及1-3重量份的聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯，采用旋转式摇床以100转/min的转速震荡40min，获得粗提液；
e.将所述粗提液加热至40°C后，加入原料配方用量的非那西丁并混合均匀；
f.将所述粗提液置于无氧、黑暗环境中静置30小时，过滤除去滤渣，收集滤液；
g.将所述滤液置于水浴锅中加热，蒸发至其体积减少40%，获得所述大肠息肉植物抑制剂。
[0039]所述旋转蒸发至混合物变干是指在表压为30KPa条件下，采用40_60°C的温度旋转蒸发至无水乙醇体积减少33%后，再以45°C的温度旋转蒸发至混合物干燥。
[0040]所述将滤液置于水浴锅中加热，是指将滤液置于水浴锅中加热至50°C。
[0041]实施例4
本实施例提供一种大肠息肉植物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁0.6份；
白杨树皮31份；
锯叶棕果17份；
血红白叶藤55份；
假蜜环菌27份；
菘蓝8份。
[0042]同时本实施例的抑制剂采用实施例1的方法制备。
[0043]实施例5 本实施例提供一种大肠息肉植物抑制剂，其原料配方按重量份计包括:
非那西丁0.7份；
白杨树皮30份；
锯叶棕果15份；
血红白叶藤66份；
假蜜环菌22份；
菘蓝14份。
[0044]同时本实施例的抑制剂采用实施例2的方法制备。
[0045]对比例I
本对比例提供一种药物，其原料包含重量份0.4份的非那西丁以及145份的清水。
[0046]对比例2
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有33重量份的白杨树皮以及112份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0047]对比例3
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有13重量份的血红白叶藤，以及71份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0048]对比例4
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有74重量份的锯叶棕果，以及71份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0049]对比例5
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有24重量份的假蜜环菌，以及121份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0050]对比例6
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有11重量份的菘蓝，以及134份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。[0051]对比例7
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有20重量份的白杨树皮以及143份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0052]对比例8
本对比例提供一种植物提取物，其原料包含有40重量份的白杨树皮以及123份的清水。本对比例的提取物采用实施例1的制备方法。
[0053]对比例9
本对比例提供一种生理盐水。
[0054]对比例10
本对比例提供一种清水。
[0055]本发明的大肠息肉抑制效果如下。
[0056]实验动物为市售家族性腺瘤性息肉病模型的雄性min小鼠(Apc (结肠腺瘤性息肉病)基因缺陷小鼠，C57BL/6_ApcMin/+，Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)。购买时其为五周龄，购买后将其置于实验室中一周，以适应实验环境。(240C ±21:，湿度55%，12小时光照，自由进食和饮水)
实验药物为实施例1所制备的大肠息肉植物抑制剂。
[0057]实验方法
设置十个实验组，每组包含有10只小鼠，每日喂养实施例1提供的抑制剂lmL。同时设置十个对照组，每组包含有10只小鼠，每日喂养ImL的对比例1-对比例10的物质。
[0058]自实验开始13周后，杀死所有小鼠(已死亡的除外)。经统计，实验结束前实验组一共有4只小鼠死亡，对照组有9只小鼠死亡。其死亡均由息肉出血导致。摘取所有组中小鼠的肠，置于含有10%福尔马林的磷酸盐缓冲液中，然后将其纵向切开，在立体显微镜下对大肠中的息肉数目、尺寸进行计数、测量和评价。参考文献Watanabe, k.et al."Role ofthe prostagland in Ereceptor subtype EPl in colon carcinogenesis' CanceRes，59，5093-6(1999).最终统计的结果如表1所示。
【权利要求】
1.一种大肠息肉生物抑制剂，其原料配方按重量份计包括: 非那西丁0.1-0.7份； 白杨树皮20-40份； 锯叶棕果10-18份； 血红白叶藤50-80份； 假蜜环菌20-30份； 菘蓝5-15份。
2.一种如权利要求1所述大肠息肉植物抑制剂的制备方法，其包括以下步骤: a.将所述白杨树皮、锯叶棕果、血红白叶藤、假蜜环菌及菘蓝分别粉碎为粒径10-30mm的小块； b.按所述原料配方的比例将步骤a所制成的各原料的小块混合，制得原料小块混合物； c.将所述原料小块混合物浸入重量为其2倍的无水乙醇中，静置2-5小时，并采用旋转蒸发至混合物干燥，收集冷凝液； d.向冷凝液加入其体积20%-33%的甘油以及1-3重量份的聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯，采用旋转式摇床以100-300转/min的转速震荡30_40min，获得粗提液； e.将所述粗提液加热至40-50°C后，加入原料配方用量的非那西丁并混合均匀； f.将所述粗提液置于无氧、黑暗环境中静置10-30小时，过滤除去滤渣，收集滤液； g.将所述滤液置于水浴锅中加热，蒸发至其体积减少40%-70%，获得所述大肠息肉植物抑制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述旋转蒸发至混合物变干是指在表压为_20KPa至-30KPa条件下，采用40_60°C的温度旋转蒸发至无水乙醇体积减少33%-40%后，再在表压为-50KPa至-70KPa的压力条件下以30-45°C的温度旋转蒸发至混合物干燥。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述将滤液置于水浴锅中加热，是指将滤液置于水浴锅中加热至50-65°C。
【文档编号】A61K31/167GK103919956SQ201410075652
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年3月3日 优先权日:2014年3月3日
【发明者】叶伟荣 申请人:叶伟荣