一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，提供了一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用。本发明的复方制剂，各药效成分的重量份为：西洛他唑45～55；甲钴铵0.9～1.1；知母百合浸膏粉180～220。本发明还提供了上述复方制剂的制备及制药用途。本发明的复方制剂能用于治疗糖尿病痛性神经病变，不仅疗效佳，副作用小，而且不具有成瘾性。
【专利说明】一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，尤其涉及一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其应用。
【背景技术】
[0002]全世界有2.4亿糖尿病患者，糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是最常见的糖尿病慢性并发症之一，患病率约为60%左右。DPN起病隐匿，过程缓慢，受累范围广泛，可涉及躯体神经及自主神经。常见症状有麻木、感觉过敏、烧灼样疼痛、电击或针刺样痛、深部肌肉痛和运动障碍等，以下肢多见，夜间加剧，甚至导致足部溃疡、坏疽，以至截肢，严重影响患者的生活质量。
[0003]肢体麻木感、针刺样刀割样疼痛、痛觉过敏等主观症状往往是糖尿病神经病变患者就医的首要原因，严重者还可伴有心境和情绪方面的异常，如焦虑和抑郁，后者是影响生活质量的主要因素。有研究发现糖尿病患者发生抑郁症的比例是非糖尿病患者的2倍，约30%的糖尿病患者存在不同程度的抑郁症状，而DPN患者伴抑郁的概率则远高于该比例。日本千叶医科大学开展的一项调查研究显示，合并抑郁症的糖尿病患者比非抑郁患者更有可能出现神经病变，糖尿病的并发症(尤其是神经病变)与糖尿病患者的抑郁独立相关。焦虑、抑郁等情感障碍加重并夸大了糖尿病周围神经病变患者的主观症状，严重影响生活质量，使治疗变得更加棘手。
[0004]目前，一些针对糖尿病神经病变发病机理的药物被证实有一定疗效，如前列腺素E等改善微循环药物，西洛他唑等抗血小板聚集等改善神经组织血供药物，甲基维生素B12等改善神经营养药物、新一代醒糖还原酶抑制剂依帕司他，抗氧化剂Ct-硫辛酸等。然而,对于主观症状较重、伴有焦虑、抑郁等情绪障碍的糖尿病痛性神经病变患者，临床疗效并不理想。现临床上常用于治疗神经痛的药物有以下几种:
[0005]中枢性镇痛药物:主要作用于中枢痛觉传导通路的阿片受体，提高疼痛阈值，常见的有曲马多、可待因、美沙酮等，但因具有成瘾性限制了其使用。一般认为在非阿片类药物治疗失败后才考虑应用，或临时应用于间断性剧烈疼痛的患者。
[0006]抗抑郁药物如选择性 5-HT再摄取抑制剂(SSIs)、5_HT/NE再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOs)和三环类抗抑郁药(TCAs)，虽然能收到良好的短期效果，但是由于其严重的嗜睡、抗胆碱能的副作用并不适合患者长期使用。
[0007]抗癫痫药物治疗DPN已多年，主要有卡马西平、苯妥英钠、加巴喷丁等，其通过降低神经细胞膜的钠离子通透性，抑制神经细胞多突触传导，从而降低神经元的过度兴奋，恢复膜的稳定性而缓解疼痛，但临床疗效并不理想。
[0008]由于副作用大、疗效不佳、具有成瘾性等问题，上述药物并不推荐用于糖尿病周围神经病变的早期治疗。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其制备方法与应用。
[0010]所述的这种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂及其制备方法要解决现有技术中治疗糖尿病痛性神经病变的药物效果不佳而且又有副作用的技术问题。
[0011]本发明提供了一种用于治疗糖尿病 痛性神经病变的复方制剂，各药效成分的重量份为:
[0012]西洛他唑45~55
[0013]甲钴铵0.9~1.1
[0014]知母百合浸膏粉180~220
[0015]较佳的，所述复方制剂中，各药效成分的重量份为:
[0016]西洛他唑50
[0017]甲钴铵I
[0018]知母百合浸膏粉200
[0019]较佳的，所述知母百合浸膏粉为将知母、百合按配比混合后，经水提醇沉、喷雾干燥制得，具体包括如下步骤:
[0020]I)水提取:将知母、百合按配比混合后，加水煎煮、收集合并煎煮液、浓缩，得水提取浓缩液，转入固液分离工序；
[0021]2)固液分离:将I)中所得水提取浓缩液进行固液分离；
[0022]3)醇沉淀:将2)中经固液分离所得水提取浓缩液加适量乙醇水溶液进行沉淀，过滤，得精制液；
[0023]4)浓缩:将3)中所得精制液进行水分蒸发浓缩，制备知母百合浸膏；
[0024]5)喷雾干燥:将4)中所得知母百合浸膏，经喷雾干燥得知母百合浸膏粉。
[0025]更佳的，步骤I)中，所述知母和百合的重量比为1:2。
[0026]进一步的,所述的知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides的干燥根茎。
[0027]进一步的，所述的百合为百合科多年生草本植物百合Lilium的干燥地下鳞茎。
[0028]本发明中，复方制剂的原料配方十分关键，在获知原料药配方后，本【技术领域】的技术人员即可采用各种常规方式将其混配后作为用于治疗糖尿病痛性神经病变的药物或者生产该类药物的原料。
[0029]本发明还提供了上述的复方制剂在制备治疗糖尿病痛性神经病变药物中的应用。
[0030]进一步的，本发明的用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂还包括一种或多种常规的药学上可接受的辅料。主药药效成分与药学上可接受载体的总重量比例可为I: 0.1 ~10。
[0031]药学上可接受的辅料包括但并不限于药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括但不限于乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、腊、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
[0032]本发明的复方制剂，可以制备成任何一种药剂学上所说的剂型。
[0033]本发明的复方制剂可以制备成口服制剂，如胶囊、片剂、分散片、口含片、咀嚼片、泡腾片、缓释片、颗粒剂等。优选为胶囊。
[0034]本发明的复方制剂可采用常规方法制备，如将各有效成分混匀，或者根据各种制剂的常规制法，将药效成分与相应辅料混配后制备获得。本发明的复方制剂物还可与其他治疗剂一起使用。
[0035]本发明的复方制剂的有效治疗剂量为:以药效成分的总重量为基准计，口服安全有效量通常为约0.502g药效成分/50千克体重*(1。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0036]本发明的用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂具有以下优点:
[0037]1.首次发现:一 方面，知母百合对西洛他唑甲钴胺改善糖尿病大鼠周围神经病变的作用起到了协同或者增效作用；另一方面，西洛他唑与甲钴胺对知母百合的抗抑郁、抗焦虑作用具有促进作用，也就是说西洛他唑、甲钴胺与知母百合在主观症状的改良上产生了协同或增效作用。
[0038]2.当前现有的糖尿病痛性神经病变治疗药物不仅效果不佳，而且副作用较大。本发明采用西洛他唑、甲钴胺、知母、百合作为复方制剂的药效成分治疗糖尿病痛性神经病变，不仅药物效果好而且副作用低，不具有成瘾性。
[0039]3.采用本发明的复方制剂，可扩张血管、改善微循环；调整自主神经系统的功能紊乱，消除疼痛诱发的情感障碍，减轻过度的交感神经兴奋以及镇痛、抗焦虑、抑郁治疗，有效缓解症状并改善生活质量和预后。
【专利附图】
【附图说明】
[0040]图1为大鼠尾神经神经电生理检查。
[0041]图2为大鼠尾神经MCV测定记录结果。
[0042]图3表示光镜下(X 400)各组小鼠尾神经有髓神经纤维阳性面积测定界面，其中A为正常对照组(NC) ；B为糖尿病模型组(DM) ；C为知母百合组；D为西甲组；E为复方制剂胶囊小剂量组(CRl) ；F为复方制剂胶囊大剂量组(CR2)。
【具体实施方式】:
[0043]本发明承下述基金的资助完成:军队中医药科研专项课题:2010z228 ;国家自然科学基金青年项目:81100586、81300672 ;上海市卫生局青年科研项目:20114Y115 ;上海市卫生局中医药科研基金:2012J002A ;上海市科委自然科学基金面上项目:10ZR1439400。
[0044]本发明所采用的原料药(或药材)均可从普通医药商店或中药材销售公司购买得到，其规格符合国家医药标准或符合中国药典等有关规定。
[0045]本发明的复方制剂可以采用制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂，包括胶囊齐?、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、合剂、糖浆剂、凝胶剂及缓控释制剂等。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等。[0046]以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。
[0047]本发明的知母百合浸膏粉为将知母、百合按配比混合后，经水提醇沉、喷雾干燥制得，具体包括如下步骤:
[0048]1)水提取:将知母、百合按重量比1:2混合后，加8倍水煎煮2次，每次小时，收集合并两次煎煮液、浓缩，得水提取浓缩液，转入固液分离工序；
[0049]2)固液分离:将I)中所得水提取浓缩液采用80目振动筛装置进行固液分离；
[0050]3)醇沉淀:将2)中经固液分离所得水提取浓缩液加适量95%乙醇水溶液进行沉淀，过滤，得精制液；
[0051]4)浓缩:将3)中所得精制液在薄膜浓缩机上进行水分蒸发浓缩，转到收膏锅内进一步浓缩，收至每ml浓缩液相当于药材6g，得知母百合浸膏；
[0052]5)喷雾干燥:将4)中所得知母百合浸膏，经喷雾干燥，进风温度150°C，出风温度145°C，得知母百合浸膏粉。
[0053]实施例1复方制剂胶囊制备
[0054]表1-1
【权利要求】
1. 一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的复方制剂，各药效成分的重量份为: 西洛他唑45~55 甲钴铵0.9~1.1 知母百合浸膏粉 180~220。
2.如权利要求1所述的复方制剂，各药效成分的重量份为: 西洛他唑50 甲钴铵I 知母百合浸膏粉 200。
3.如权利要求1-2任一项权利要求所述的复方制剂，其特征在于，所述知母百合浸膏粉的制备方法为:将知母、百合按配比混合后，经水提醇沉、喷雾干燥获得知母百合浸膏粉。
4.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述知母百合浸膏粉的制备方法，具体包括如下步骤: 1)水提取:将知母、百合按配比混合后，加水煎煮、收集合并煎煮液、浓缩，得水提取浓缩液，转入固液分离工序； 2)固液分离:将I)中所得水提取浓缩液进行固液分离； 3)醇沉淀:将2)中经固液分离所得水提取浓缩液加适量乙醇水溶液进行沉淀，过滤，得精制液； 4)浓缩:将3)中所得精制液进行水分蒸发浓缩，制备知母百合浸膏； 5)喷雾干燥:将4)中所得知母百合浸膏，经喷雾干燥得知母百合浸膏粉。
5.如权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述知母和百合的重量比为1:2。
6.如权利要求1-5任一项权利要求所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂还包括一种或多种常规的药学上可接受的辅料。
7.如权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂中，主药药效成分与药学上可接受载体的重量比例为1: 0.1~10。
8.如权利要求1-7任一项权利要求所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为口服制剂。
9.如权利要求8任一项权利要求所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊。
10.如权利要求1-9任一项权利要求所述的复方制剂为将各有效成分按配比混匀或根据各种制剂的常规制法药效成分与相应辅料混配后制备获得。
11.如权利要求1-10任一项权利要求所述的复方制剂在制备治疗糖尿病痛性神经病变药物中的应用。
【文档编号】A61P25/02GK103908567SQ201410093578
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】石勇铨, 孙亮亮, 汤玮, 邹俊杰, 宝轶, 陈海燕, 陈向芳, 郑骄阳, 叶菲, 张贝 申请人:中国人民解放军第二军医大学