降糖药物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及降血糖药物和组合物。具体涉及式I所示化合物：或其溶剂合物，其结构如说明书所述。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物以及它们的用途。本发明化合物或组合物是一种优良的降血糖药。
【专利说明】降糖药物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种降血糖药物和包括它的组合物，特别是涉及式I的化合物和其组合物，以及其作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。目前已有多种降糖药物用于临床治疗，包括双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲类化合物会导致低血糖症状；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。鉴于上述情况，人们迫切希望开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以满足糖尿病的治疗需要。
[0003]研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。
[0004]具体而言，家族成员SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要 协同GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。而另一成员SGLT-2，因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。在这一过程中，SGLT-2负责了 90%的重吸收过程，剩余的10%则有由SGLT-1完成。SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种SGLTs(SGLT-l/SGLT-2)蛋白抑制剂，通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。
[0005]此外，研究还发现SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
[0006]综上所述，SGLTs蛋白抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。本领域仍然期待有新的治疗糖尿病的方法。
【发明内容】
[0007]本发明目的在于为本领域提供一种新的治疗糖尿病的方法。出人意料地发现具有本发明特征的化合物或组合物呈现本发明所述的优点，本发明基于此发现而得以完成。
[0008]在本发明的第一方面，提供了一种化合物，其为以下式I所示化合物:
[0009]
【权利要求】
1.式I所示化合物:
2.权利要求1的化合物，其中所述溶剂合物是水合物；例如是一水合物；例如为以下式Ia化合物:.^aXxXC
3.权利要求1的化合物，其特征在于以下任一项或多项: (1)其为式Ia化合物化合物，其在相对湿度10%~90%时，含水量为2.5%~3.5%，例如含水量为2.8%~3.3% ; (2)其为式Ia化合物化合物，其在30°C暴露于相对湿度80%条件下10小时后，吸湿增重小于1%，例如小于0.5%，例如小于0.3% (w/w)； (3)其在热重分析(通常可简称为TGA)测试的失重曲线中，失重曲线从50°C至110°C范围内的失重〈I% (例如〈0.5%，例如〈0.25% )； (4)其在热重分析(通常可简称为TGA)测试的失重曲线中，失重曲线从100°C到220°C范围内的失重为2~4% (例如2.5%~3.5%，例如2.8%~3.3%，例如2.9%~3.1%，例如约3% )。
4.权利要求1~3任一项的化合物在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途；或者，权利要求1~3任一项的化合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途:糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、闻膜岛素血症、脂肪酸或甘油的升闻的水平、闻脂血症、肥胖症、闻甘油二酷血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
5.一种固体药物组合物,其中包含: (a)作为活性成分的以下式I化合物或其溶剂合物:
6.权利要求5的固体药物组合物，其特征在于以下任一项或多项: (1)其中所述脂肪酸是硬脂酸，例如所述脂肪酸的药学可接受的盐是脂肪酸的镁盐、钠盐、钙盐、锌盐，例如所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌及其组合，例如所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及其组合； (2)其中所述药用辅料包括但不限于稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂； (3)其中所述稀释剂或填充剂包括但不限于:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (4)所述固体药物组合物中包括糖醇(其选自:乳糖、甘露醇、或其组合)； (5)式I化合物或其溶剂合物(以式1化合物重量计)与所述糖醇的重量比为1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (6)其中所述药用辅料还任选地包括选自下列的稀释剂或填充剂:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖及其组合； (7)其中所述崩解剂包括但不限于:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉； (8)其中所述粘合剂例如但不限于:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇； (9)其中所述润滑剂包括但不限于:液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油等或其组合； (10)所述式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:.0.01 ~100 ； (11)所述脂肪酸或其药学可接受的盐占为片剂重量的0.5~10% ; (12)所述药用辅料占该组合物重量的O~99.5% ; (13)其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的制剂形式； (14)其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的单位剂量制剂形式，所述每个单位剂量制剂形式中包含式I化合物或其溶剂合物的量折合成(1S，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(轻甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]羊烧-2，3, 4-二醇L-脯氨酸计为0.1~10mg,例如为0.1~50mg,例如为0.1~25mg,例如为0.5~20mg,例如约 0.lmg、约 0.5mg、约 lmg、约 2mg、约 5mg、约 10mg、约 20mg、约 50mg、约 10mg。
7.权利要求5的固体药物组合物，其特征在于以下任一项或多项: (1)其经中国药典2010年版二部附录VinM水分测定法中的第一法(费休氏法)之“Α.容量滴定法”中的方法测定，该固体药物组合物含有大于0.1%的水分，例如含有大于.0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (2)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩尔比为.1:0.9 ~ 1.1，特别是摩尔比为1:0.95~1.05。
8.固体药物组合物，其中包含: (a)作为活性成分的以下式I化合物或其或其溶剂合物:
9.权利要求8的固体药物组合物，其特征在于以下任一项或多项: (1)其中所述糖醇选自:甘露醇、乳糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖、或其组合； (2)其中所述糖醇选自:甘露醇、乳糖、或其组合； (3)式I化合物或其溶剂合物(以式1化合物重量计)与所述糖醇的重量比为1:1~.100，例如I:2~100，例如I:2~50，例如1:2~20 ; (4)其中所述药用辅料包括但不限于稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂； (5)其中所述稀释剂或填充剂包括但不限于:淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等； (6)其中所述崩解剂包括但不限于:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉等等； (7)其中所述粘合剂例如但不限于:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷丽、聚乙稀醇，等等； (8)润滑剂包括但不限于:液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油等或其组合； (9)其中所述药用辅料占该组合物重量的O~99.5%，； (10)其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的制剂形式； (11)其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的单位剂量制剂形式，所述每个单位剂量制剂形式中包含式I化合物或其溶剂合物的量折合成(is，2S, 3S, 4R, 5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(轻甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]羊烧-2，3, 4-二醇L-脯氨酸计为0.1~10mg,例如为0.1~50mg,例如为0.1~25mg,例如为0.5~20mg,例如约 0.lmg、约 0.5mg、约 lmg、约 2mg、约 5mg、约 10mg、约 20mg、约 50mg、约 10mg ； (12)其经中国药典2010年版二部附录VinM水分测定法中的第一法(费休氏法)之“Α.容量滴定法”中的方法测定，该固体药物组合物含有大于0.1%的水分，例如含有大于.0.2%的水分，例如含有0.2%~5%的水分； (13)其中含有式1化合物和L-脯氨酸，式1化合物和L-脯氨酸二者的摩尔比为.1:0.9 ~ 1.1，特别是摩尔比为1:0.95~1.05。
10.权利要求8的固体药物组合物，其特征在于以下任一项或多项: (1)其中还包括脂肪酸或其药学可接受的盐； (2)其中所述脂肪酸是硬脂酸； (3)其中所述脂肪酸的药学可接受的盐是脂肪酸的镁盐、钠盐、钙盐、锌盐； (4)其中所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌及其组合； (5)其中所述脂肪酸 或其药学可接受的盐选自:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及其组合； (6)其中所述式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为.1:0.01~100，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.02~50，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.05~20，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.05~10，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.05~5，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.05~2，例如式I化合物或其溶剂合物与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1:0.05~I ; (7)所述脂肪酸或其药学可接受的盐占为片剂重量的0.5~10%，特别是占片剂重量的0.5~5%，特别是占片剂重量的0.5~2.5%。
【文档编号】A61K47/12GK104031098SQ201410281397
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月21日 优先权日:2014年6月21日
【发明者】李友香 申请人:李友香