天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用，解决现有肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题。该顺磁性金属配合物的载体为天门冬氨酸-亮氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物。本发明提供的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂，保持了相应的多胺多羧配合物的特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肝脏具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有良好效果。
【专利说明】天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种磁共振成像造影剂，具体涉及一种天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]肝脏类大分子造影剂与多它灵等小分子造影剂相比，前者分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫效率，减少用药量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗体、维生素等分子的特殊生化性质可使造影剂富集于肝脏组织，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。国外研究的大分子造影剂大多是将小分子造影剂Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DOTA，聚酰胺-Gd-DOTA等，然而，这些肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点。
【发明内容】
[0003]本发明要解决现有技术中肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题，提供一种天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。
[0004]为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下:
[0005]一种天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，该配合物的载体为天门冬氨酸-亮氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下:
[0006]
【权利要求】
1.一种天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配合物的载体为天门冬氨酸-亮氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下:
所述天门冬氨酸-亮氨酸共聚物是由L-天门冬氨酸和L-亮氨酸无规共聚得到的，其分子量为10000~400000 ； 所述环状的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物是由1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1, 4，7，10-四乙酸配体(DOTA)与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物； a、b、c、d和 η 均为自然数；
Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。
2.根据权利要求1所述的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，所述的Nn1+是顺磁性金属离子为Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3价离子。
3.根据权利要求1或2所述的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: (1)将L-天门冬氨酸与L-亮氨酸混匀，混匀后的混合物加入8克~30克的质量分数为85%的磷酸溶液中搅拌均匀,在压力为24mmHg~200mmHg的条件下反应I小时~8小时，反应温度控制在50°C~220°C，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-亮氨酸共聚物；其中L-天门冬氨酸与L-亮氨酸的摩尔比10:1~1:9 ;所述天门冬氨酸-亮氨酸共聚物结构式如下:
.其中，m和η为自然数； (2)在室温下将步骤(1)中所合成的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，室温搅拌I小时~5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物；其中乙二胺与天门冬氨酸-亮氨酸共聚物的质量比为2.8:1 ;所述胺基化的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物结构式如下:
其中，a、b、C、d和η均为自然数； (3)在室温下将步骤(2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH在7.0~9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体；其中胺基化的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1 ;所述天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体结构式如下:
其中，a、b、c、d和n均为自然数； (4)在室温条件下将步骤(3)中合成的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶液反应，用氢氧化钾溶液调PH值为5.2，于室温下搅拌I天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物；其中天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配体中DOTA的物质的量与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1.1 ;所述的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的结构式如下:
4.根据权利要求3所述的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应时间为5h，反应温度为165°C。
5.用权利要求1或2所述的天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备磁共振成像造影剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 将天门冬氨酸-亮氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖 注射液或注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH为6.5~8.0，制成浓度为0.001~0.5摩尔/升的磁共振成像造影剂。
【文档编号】A61K49/12GK104069515SQ201410300380
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】李晓晶, 肖研, 薛蓉, 湛游洋, 齐晨丽, 裴奉奎 申请人:中国科学院长春应用化学研究所