一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途
【专利摘要】一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途，结构符合通式该类药物为nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林的多靶点孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛疾病的药物。
【专利说明】一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生 物及其药物用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺 衍生物及其药物用途。
【背景技术】
[0002] 神经病理性疼痛是一种"损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼 痛"。流行病学调查表明有7%?8%的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰 (Pain, 2008, 136:380-387)。是一种难治且对人类有巨大危害的疾病（Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2013, 24, 507-520)，神经病理性疼痛是 一个持续的过程，病情可能反复出现，需要长期治疗。加巴喷丁（gabapentin)及其类似物 普瑞巴林（pregebalin)是常用的口服神经病理性疼痛药物，但是嗜睡、镇静等不良反应 较多（Clin Ther.，2007, 29:26-48)。目前临床缺乏满意的安全有效的神经病理性疼痛药 (Pain，2013, 154:213-220)，nN0S-PSD-95解偶联是近年发现的神经病理性疼痛药物靶点 (Brit. J. Pharmacol. 2009, 158:494-506)。nN0S-PSD-95 解偶联剂 4- (2-羟基-3, 5-二氯苄 胺基）-2_羟基苯甲酸（ZL006)能够特异性的抑制nN0S-PSD-95的偶联，对NMDAR、nNOS的 生理功能没有影响，不影响其他类型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干预NMDAR、nNOS 可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性（NatureMedicine, 2010， 16:1439-1443)。由于ZL006具有较大的亲水性，中枢神经系统分布不理想，口服无效。神经 病理性疼痛是由许多不同性质的损伤引起的共同结果（European Neuropsychopharmacolo gy，2012, 22:81-91)，多靶点药物可能更安全有效（药学学报，2004, 14:2537-2541)。研究 显示：平衡干预NMDAR和GABAR能够产生更好的镇痛作用（Physiology&Behavior, 2014, 1 26:8-14)，nN0S-PSD-95解耦联处于NMDAR通路的下游，具有更好的安全性。我们将ZL006 为代表的nN0S-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，获得更安全有效的神 经病理性疼痛治疗药物。
【发明内容】
[0003] 解决的技术问题：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生 物及其药物用途，为nN0S-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，具有比 nN0S-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。 可用于制备治疗神经病理性疼痛的药物。
[0004] 技术方案：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，结构符合 通式（I)
[0005]
【权利要求】
1. 一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于结构符合 通式（I)
其中R1为-Cl或-Br ;R2为-H、-COCH3、-CH2CH(CH3) 2或形成环状态结构 的-CH2CH2CH2CH2CH2'
2. 根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于优选为羟基-4-(2-羟基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基}-环 己基乙酸。
3. 根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于优选为羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲 基}-环己基乙酸。
4. 根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于优选为：3_[2-羟基-4-(2-羟基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲 基己酸。
5. 根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物， 其特征在于优选为：3_[2-羟基-4- (2-羟基-3, 5-二氯苯甲基）氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲 基己酸。
6. 权利要求1?5任一所述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或 其药学上可接受的盐在制备治疗慢性病理性疼痛药物中的应用。
7. 治疗慢性病理性疼痛药物，其特征在于有效成分为权利要求1?5任一所述N-苄基 取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/197GK104230745SQ201410329005
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年7月10日 优先权日:2014年7月10日
【发明者】朱东亚, 李飞, 戴鹏, 陈云, 陈明路, 赵婷, 李婷, 沈盈盈, 李俊 申请人:南京医科大学