一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用，属于有机合成领域，所述类似物为具有通式Ⅰ结构的化合物，其中通式Ⅰ中：R1、R2、R3为C1-4的烷基；R4为H或C1-4的酰基；X为Cl、Br或I；Y为C、N、O或S；Ar为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，本发明有益效果为合成的一类阿比朵尔类似物，显示出很好的病毒抑制作用，为流感的治疗提供了新的潜在药物。
【专利说明】一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿比朵尔，又名6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲 基）-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其母体结构为5-羟基-1H-吲哚，是由前苏联VNIKHFI 公司开发研制出来的一种非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯获准上市，用于A、B型 流感的预防和治疗，适用于各年龄段人群，且具有口服方便、安全性好、无细胞毒性等优点。
[0003] 阿比朵尔合成的关键步骤为吲哚环的构建，它一般是通过Nenitzescu成环反应， 即由对苯醌（或取代对苯醌）与3-烃胺基-2-丁烯酸酯的缩合成环。在此基础上，通过酰 化反应、溴化反应、脱保护反应、与苯硫酚的亲核取代、Mannich胺化、成盐七步反应，最终得 到盐酸阿比朵尔。其它的合成路线都是在此基础上进行了一定程度的改变。
[0004] 阿比朵尔具有干扰素诱导作用和免疫调节作用，加之其抗病谱广、毒副作用小，广 受各国学者的关注，自阿比朵尔开发以来，阿比朵尔及其衍生物的研究从未停止。前苏联化 学家在上世纪80年代合成了多种类型的阿比朵尔衍生物，并分析了它们的抗流感病毒的 活性，为该类化合物的构效关系研究奠定了基础。
[0005] 由于流感病毒的变异性特别强，开发新的抗药性更好、适用性更广、毒性更小的阿 比朵尔衍生物有着非常重要的意义。对阿比朵尔系列化合物的研究从上世纪八十年代开 始，包括1-6位的改造，其中对阿比朵尔2位的改造中，包括在苯环上引入不同取代基或用 N、0代替S。研究表明，当苯环上连有供电子基团时，抗病毒活性增强；当连有吸电子基团 时，活性下降；当为氟原子单取代时，细胞毒性降低，但随着氟原子的个数增多，该化合物对 细胞的毒性增加；以含氮脂肪环代替苯硫基，化合物的抗病毒选择性有所降低。我们注意 至IJ，阿比朵儿结构改造过程中，2-位取代基虽已做了大量的研究，但是仅限于苯环上取代基 的变换或苯环被杂环的取代，而对于碳链长短未做研究。
【发明内容】
[0006] 本发明通过阿比朵尔2位的结构修饰，即制备2-苄基阿比朵尔，来寻找更加高效 的阿比朵尔抗病毒类似物。
[0007] 本发明提供了一类阿比朵尔类似物或其盐，所述类似物为具有通式I结构的化合 物：
[0008]
【权利要求】
1. 一类阿比朵尔类似物或其盐，所述类似物为具有通式I结构的化合物：
其中通式I中： R1、R2和R3各自独立地选自Ch的烷基； R4为Η或(V4的酰基； X 为 Cl、fc 或 I ; Y 为 C、N、0或 S ; Ar为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
2. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述具有通式I结构化合物的 盐为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
3. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R1为q_4的直链烷基。
4. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R2为q_4的直链烷基。
5. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R3为q_4的直链烷基。
6. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述芳基为苯基、萘基。
7. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述取代芳基的取代基为任意 位置取代的Ci_4的烧基、Ci_ 4的烧氧基、齒素、氣基、硝基或Ci_4的醜基。
8. 根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述杂芳基为含1?3个选自 N、0或S的杂原子的杂芳基。
9. 权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的阿比朵尔类似物或其盐的制备方法，其特征在 于：所述方法包括如下步骤： ① 将通式i的化合物与通式ii的化合物经过Suzuki偶联反应得到通式iii的化合物， 所述R4'为(V4的酰基；
② 将通式iii的化合物经过酚羟基脱保护得到通式iv的化合物；
③将通式iii或通式iv的化合物经过Mannich反应得到通式I的化合物。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的阿比朵尔类似物或其盐在制备抗流感药物中 的应用。
【文档编号】A61K31/4045GK104193669SQ201410377499
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月1日 优先权日:2014年8月1日
【发明者】刘建辉, 匡露, 潘景喜, 刘洋 申请人:大连理工大学