N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)类似物的制作方法

N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)类似物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一系列新的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽化合物的类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP受体介导的疾病例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。
【专利说明】N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)类似物
[0001] 本申请为2009年8月7日提交的、发明名称为"N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛 素多肽（GIP)类似物"的PCT申请PCT/US2009/004559的分案申请，所述PCT申请进入中国 国家阶段的日期为2011年4月6日，申请号为200980139441. 7。 发明领域
[0002] 本发明涉及以下领域：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽化合物的新类似物，包含所述 化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂在治疗GIP受体介导的 病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。 技术背景
[0003] 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（"GIP"，又称"抑胃肽":SEQ ID NO :1)是由小肠的肠 内分泌K细胞应答口服营养摄入分泌的42个残基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究显示 在口服葡萄糖摄入后，GIP是胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物（"肠降血糖素效应"） (Creutzfeldt，W.，等人，1979, Diabetologia，16:75-85)。
[0004] 葡萄糖和其他营养物摄入引起的胰岛素释放归因于激素和神经因子二者 (Creutzfeldt，W·，等人，1985，Diabetologia, 28:565-573)。已经提议了几种胃肠道调 节肽作为肠降血糖素，在这些候选肽中，只有GIP和胰高血糖素样肽1 ( "GLP-1"）似乎 满足作为餐后胰岛素释放的生理刺激物的要求（Nauck,等人，1989, J. Clin. Endorinol. Metab.，69:654-662)。有研究显示GIP和GLP-1的组合效应足以解释肠胰岛轴的完整肠降 血糖素效应（Fehmann, H. C.，等人，1989, FEBS Lett.，252:109-112)。
[0005] 如本领域技术人员所熟知的，GIP有多种和大量已知和潜在用途。因此，施用本发 明化合物用于引发激动剂效应可具有和GIP自身相同的效应和用途。这些GIP的多种用 途可总结如下：治疗疾病，所述疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病（Visboll，T.，2004, Dan. Med.Bull·，51:364-70)、胰岛素抗性（TO 2005/082928)、肥胖（Green，B.D·，等 人，2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662)、代谢紊乱（Gault, V. A.，等 人，2003, Biochem. Biophys. Res. Commun.，308:207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾 病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物摄取和减轻体重的疾病。在胰岛中，GIP不仅 急性提高胰岛素分泌，而且通过提高胰岛素原的转录和翻译刺激胰岛素的产生（Wang，等 人，1996, Mol. Cell. Endocrinol·, 116:81-87)并提高胰腺 β 细胞的生长和存活（Trumper, 等人，2003, Diabetes, 52:741-750)。除了作用于胰腺以提高胰岛素分泌，GIP还直接作用于 胰岛素靶组织以降低血浆葡萄糖：提高脂肪（Eckel，等人，1979, Diabetes，28:1141-1142) 和肌肉（0'Harte,等人，1998, J. Endocrinol. ,156:237-243)中的葡萄糖摄入，并抑制肝葡 萄糖产生（Elahi, D.，等人，1986, Can. J. Physiol. Pharmacol.，65:A18)。
[0006] 此外，依照本发明的GIP受体拮抗剂抑制、阻断或降低动物肠内的葡萄糖吸收。依 照此发现，包含GIP拮抗剂的治疗组合物可用于非胰岛素依赖性糖尿病患者以提高哺乳动 物例如人对口服葡萄糖的耐受性，并通过抑制、阻断或降低哺乳动物肠内的葡萄糖吸收预 防、抑制或减轻肥胖。
[0007] 然而，因为未经修饰的GIP在体内约2分钟的短半衰期（Said和Mutt, 197 0, Science，169:1217-1218)，其在治疗中的应用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶 ("DPPIV"）降解两种肠降血糖素 GIP和GLP-1。提高GIP的蛋白质水解稳定性不仅保 留GIP对其受体的活性，更重要的，还会避免GIP片段的产生，这些片段中的一部分起GIP 受体拮抗剂的作用（Gault,等人，2002, J. Endocrinol. ,175:525-533)。已报导的修饰 包括对GIP N-端的保护以避免经DPPIV的蛋白质水解，所述修饰包括N-端酪氨酸的修 饰（O' Harte,等人，2002, Diabetologia, 45:1281-1291)、2 位丙氨酸的突变（Hinke, 等人，2002, Diabetes, 51:656-661)、3 位谷氨酸的突变（Gault,等人，2003, Biochem. Biophys. Res. Commun.，308:207-213)和 13 位丙氨酸的突变（Gault,等人，2003, Cell Biol.International, 27:41-46)〇
[0008] 下面已提交的专利申请涉及GIP类似物对多种靶器官功能的效应及它们作为治 疗剂的潜在用途：
[0009] PCT公开W0 00/58360公开了刺激胰岛素释放的GIP肽基类似物。特别的，此申 请公开了包含GIP (1-42) N-端至少15个氨基酸残基的特定肽基类似物，例如恰好包含位于 1、 2和3位的1个氨基酸取代或修饰的GIP类似物，例如[Pro3]GIP(l-42)。
[0010] PCT公开W0 98/24464公开了基本上包含对应GIP序列7-30位的24个氨基酸多 肽的GIP拮抗剂，治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的 葡萄糖耐受性的方法。
[0011] PCT公开W0 03/082898公开了 GIP的C-端截短片段和N-端修饰的类似物，以及 具有减少的肽键或在靠近DPPIV特异性切割位点的氨基酸有所改变的多种GIP类似物。此 申请还公开了在GIP的潜在受体结合位点间具有不同接头（linker)的类似物。（发明人） 声称此申请的化合物在治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中有 作用。
[0012] 目前存在对改进的GIP类似物的需要，所述类似物在制剂中稳定，由于降低的蛋 白质水解敏感性和降低的清除率在体内具有长血浆半衰期，同时保留和GIP受体的结合亲 和力以引发相应的激动剂或拮抗剂效应。此外，在如此处说明的本发明化合物的其他治疗 作用中，血浆葡萄糖水平的更严格控制可预防长期的糖尿病并发症，因此为患者提供了提 高的生活质量。
[0013] 发明概沭
[0014] 一方面，本发明涉及具有以下通式（I)的GIP肽变体：
[0015] (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 2
[0016] (I)
[0017] 其中：
[0018] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，Taz，3Thi，7H0-T ic,Tyr (Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Ty r, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ；
[0019] A2 是 Ala，Abu，D_Abu，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，V al，或 D_Val ;
[0020] A3 是 Glu，Aib，Asp，N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Th z，或 Tic ;
[0021] A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β -Ala ;
[0022] A5 是 Thr，Acc，Aib，或 Ser ;
[0023] A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，或 Trp ;
[0024] A7 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0025] A8 是 Ser，Aib，或 Thr ;
[0026] A9 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0027] A1。是 Tyr，Acc，Cha，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0028] A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ;
[0029] A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0030] A13 是 Ala，Acc，Aib，β-Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ;
[0031] A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0032] A15 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0033] A16 是 Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) _C (0)，Cys (琥 i白酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰 亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3);
[0034] A17 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0035] A18 是 His，Amp，Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ;
[0036] A19 是 Gln，Aib，或 Asn ;
[0037] A2。是 Gln，Aib，或 Asn ;
[0038] A21 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0039] A22 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0040] A23 是 Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，或 Tie ;
[0041] A24 是 Asn，Aib，或 Gin ;
[0042] A25 是 Trp，Acc，Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0043] A26 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0044] A27 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0045] A28 是 Ala, Acc，或 Aib ;
[0046] A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；
[0047] A3。是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0048] A31 是 Gly，Aib，Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0049] A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0050] A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0051] A34 是 Asn，Aib，Gin, Ser，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0052] △35是六8?，六让，6111，圆-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺4-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0053] A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7， X8) Phe，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失；
[0054] A37 是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0055] A38 是 Hi s，Amp, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀 酰亚胺-N_(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0056] △39是六811，让，6111，圆-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺4-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0057] A4。是 116^。。^让，561'，1111'，圆-〇1((012)114〇^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0058] 六41是1111'，(^，让，811，6111，圆-〇1((〇12)114(1^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0059] A42 是 Gin, Acc，Aib，Asn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0060] A43 是 Acc，Ado, Aib，Ala, Asn，Asp, His, Gin, Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2 )10-CH3)，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失；
[0061] R1 是 OH, NH2, (CfC%)烧氧基，或 NH-X2-CH2-ZQ,其中 X2 是（CQ-C3Q)煙基，ZQ 是 H, OH, C02H，或 C0NH2 ;
[0062] R2, R3, R4 和 R5 各独立选自 H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj 杂烷基，（Ci-Cj 酰 基，（C2-C3(l)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj 烷基，取代的（CrCj杂烷基，取代的（Ci-Cd酰基，取代的（c2-c3Q)烯基，取代的（c 2-c3Q) 炔基，取代的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj酰基；假设R 2是（Ci-Cj酰基，芳 基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰基，或取代的芳基（Ci-Cj酰基，则R3是H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj杂烷基，（c2-c3CI)烯基，（c2-c 3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj 烷基，取代的（Ci-Cj杂烷基，取代的（c2-c3CI)烯基，取代的（c2-c 3CI)炔基，或取代的芳 基（Ci-Cj烷基；进一步假设R4是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰 基，或取代的芳基（Q-CJ酰基，则R 5是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj杂烷基，（c2-c3(l)烯 基，（c 2-c3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj杂烷基，取 代的（c 2-c3Q)烯基，取代的（c2-c3Q)炔基，或取代的芳基（Ci-Cd烷基；
[0063] η是各自独立的1至5 (包括端点）中的整数。
[0064] s，t，X和y分别是各自独立的1至30 (包括端点）中的整数。
[0065] X4, X5, X6, X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3, Cl，Br，I，烷基，取代的 烷基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ;
[0066] 假设Ai是4Hppa，则R2和R3是缺失；
[0067] 进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并
[0068] 进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰：
[0069] (a) N-端烷基化；
[0070] (b)N_端乙酰化；
[0071] (c)N-端酰化；
[0072] ⑷添加 N-端异丙基；或
[0073] (e)添加 N端焦谷氨酸。
[0074] 上面通式⑴包含的化合物的子集⑷如下，其中：
[0075] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2Pal，3Pal，4Pal，3Br-Phe，4CF3-Phe，3C1-Phe，4CN-Phe，3F -Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 5F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 30H-Phe， Taz, 3Thi, 7H〇-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Ty r,或 3(H0-CH2)Tyr ;
[0076] A2 是 Ala，Aib，Gly ;
[0077] A3 是 Glu，4Hyp,或 hPro，；
[0078] A4 是 Gly ;
[0079] A5 是 Thr ;
[0080] A6 是 Phe ;
[0081] A7 是 lie, A5c,或 A6c ;
[0082] A8 是 Ser ;
[0083] A9 是 Asp ;
[0084] A1?是 Tyr ;
[0085] A11 是 Ser, A5c,或 Aib ;
[0086] A12 是 lie;
[0087] A13 是 Ala 或 Aib ;
[0088] A14 是 Met, A5c,或 Nle ;
[0089] A15 是 Asp ;
[0090] A16 是 Lys ;
[0091] A17 是 lie;
[0092] A18 是 His;
[0093] A19 是 Gin ;
[0094] A2。是 Gin ;
[0095] A21 是 Asp ;
[0096] A22 是 Phe ;
[0097] A23 是 Val ;
[0098] A24 是 Asn ;
[0099] A25 是 Trp ;
[0100] A26 是 Leu;
[0101] A27 是 Leu;
[0102] A28 是 Ala;
[0103] A29 是 Gin;
[0104] A3?是 Lys;
[0105] A31 是 Gly 或缺失；
[0106] A32 是 Lys 或缺失；
[0107] A33 是 Lys 或缺失；
[0108] A34 是 Asn 或缺失；
[0109] A35 是 Asp 或缺失；
[0110] A36 是 Trp 或缺失；
[0111] A37 是 Lys 或缺失；
[0112] A38 是 His 或缺失；
[0113] A39 是 Asn 或缺失；
[0114] A4° 是 lie, A5c,或缺失；
[0115] A41 是 Thr，A5c，或缺失；
[0116] A42 是 Gin 或缺失；
[0117] A43 是 Hi s，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 1Q-CH3)，或缺失；
[0118] 并假设化合物在4至32位包含至少1个氨基酸取代或修饰。
[0119] 上面子集㈧的化合物的子集如下，其中A1是4Hppa;A43是缺失；且A 2，A3，A7，An 和A14中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
[0120] 上面子集（A)的化合物的另一个子集⑶如下，其中A1是Tyr(Ac)，Tyr(Me ),β _Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr,hTyr,3I-Tyr,3,5I-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ;A2 是 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或 Ser ;且 A3, A11, A13, A14, A4〇, A41 和 A43 中至少 1 个不是天然 GIP 相应位置的氨基酸残基。
[0121] 上面子集⑶的化合物的子集如下，其中A2是Aib, D-Ala,或Gly ;且 A3, A11，A13, A14, A4°，A41和A43中至少2个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
[0122] 上面子集（A)的化合物的另一个子集（C)如下，其中A1是381^1^，3(：1-?1^，4〇^ Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 3, 5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe,或 30H-Phe ; A2 是 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或 Ser ;An 是 A5c ;且 A14 和 A41 中至少 1 个不是天然 GIP 相 应位置的氨基酸残基。
[0123] 上面子集（C)的化合物的子集如下，其中A2是Aib。
[0124] 本发明的另一个方面涉及上面通式（I)包含的GIP肽变体，其中A1和A2间的肽 键由假肽键（pseudop印tide bond)替换，其中 A^A2 是 Α^Ψ-^Η^ΝΗΜ2。
[0125] 本发明优选的化合物是：
[0126] 实施例 1: (ffippaSAib^ASc'Nle'hGIPa-SO^NHjSEQ ID Ν0:4);
[0127] 实施例 2: (fflppaSAibi'Nle'hGIPa-SO^NHjSEQ ID Ν0:5);
[0128] 实施例 3: (fflppa1，Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:6);
[0129] 实施例 4: (fflppa1，Aib2'n)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:7);
[0130] 实施例 5: (fflppa^Aib'Nle'hGIPa-SOhNHdSEQ ID N0:8);
[0131] 实施例 6: (fflppa1，Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:9);
[0132] 实施例 7: (fflppa^fflyp'AecOhGIPa-ASXiKSEQ ID N0:10);
[0133] 实施例 8: (fflppa^hPro'AecOhGIPa-ASXiKSEQ ID N0:11);
[0134] 实施例 9: (fflppa^Aib^hPro'Nle'hGIPa-SOhNHjSEQ ID N0:12);
[0135] 实施例 10: (His1，Aib2'13，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:13);
[0136] 实施例 11: (3, 5fc-Tyr1，Aib2'13，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:14);
[0137] 实施例 12: (HisSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:15);
[0138] 实施例 13: (3, SBr-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:16);
[0139] 实施例 14: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:17);
[0140] 实施例 15: (3fc-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:18);
[0141] 实施例 16: (SI-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:19);
[0142] 实施例 17: (3, SI-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:20);
[0143] 实施例 18: GM^-Phe^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:21);
[0144] 实施例 19: (hTyi^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:22);
[0145] 实施例 20: (Cpa^Aib'ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:23);
[0146] 实施例 21: (4NH2CH2-Phe1，Aib2，A5c 11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:24);
[0147] 实施例 22: aiSF-Phe^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:25);
[0148] 实施例 23: (SF-Phe^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:26);
[0149] 实施例 24: (SdF-PheSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:27);
[0150] 实施例 25: (3, SF-PheSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:28);
[0151] 实施例 26: GOH-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0152] 实施例 27: GOH-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0153] 实施例 28: GMeO-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:31);
[0154] 实施例 29: [Tyr(Ac)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:32);
[0155] 实施例 30: (2, eMe-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:33);
[0156] 实施例 31: [Tyr(Me)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);
[0157] 实施例 32: QF-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:35);
[0158] 实施例 33: (4-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:36);
[0159] 实施例 34: (3-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:37);
[0160] 实施例 35: (Taz1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:38);
[0161] 实施例 36: (SNC^-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39);
[0162] 实施例 37: GThi1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40);
[0163] 实施例 38: QCN-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0164] 实施例 39: (3F-Tyr1，Gly2，A5c 11'4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0165] 实施例 40: [TyrLw-CCH^MDGly2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:43);
[0166] 实施例 41: GF-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0167] 实施例 42: GCl-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0168] 实施例 43: GBr-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:46);
[0169] 实施例 44: GCl-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0170] 实施例 45: Gfo-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0171] 实施例 46: (β-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:49);
[0172] 实施例 47: GF-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0173] 实施例 48: QF-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0174] 实施例 49: (aMe-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:52);
[0175] 实施例 50: GM^-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0176] 实施例 51: (2-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:54);
[0177] 实施例 52: [SOTO-OyTyr1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:55);
[0178] 实施例 53: aeMe-Tyi^Aib^ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:56);
[0179] 实施例 54: (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0180] 实施例 55: aeMe-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:58);
[0181] 实施例 56: GF-Phe1，Aib2, A5cn'14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0182] 实施例 57: (3F-Phe1，Aib2，A5c11'41，Nle 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0183] 实施例 58: (3F-Phe1，Aib2，A5c11'41，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);
[0184] 实施例 59: (SF-Phe^Aib'AScH'a'His'hGIPa-ASMiKSEQ ID N0:62);
[0185] 实施例60:缺失
[0186] 实施例 61: ;
[0187] 实施例 62: ;
[0188] 实施例 63: (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0189] 实施例 64: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:64);
[0190] 实施例 65: [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Orn'N-C^C^-WHJw-CHs)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:65)；
[0191] 实施例66:[3(：1-了71'1，让2,5。11，犯6 14，07843(琥珀酰亚胺4-(012)11-01 3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:66)；
[0192] 实施例 67: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, 0rn43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0193] 实施例68:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11，犯614，07843(琥珀酰亚胺4-(01 2)11-013)] hGIP(l-43)-0H ；
[0194] 实施例 69: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, 0rn43(N-C(0) _(CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0195] 实施例70:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07843(琥珀酰亚胺4-(012) 1「013)] hGIP(l-43)-0H ；
[0196] 实施例 71: (SBr-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:67);
[0197] 实施例 72: (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0198] 实施例 73: (SMeO-Tyi^Aib'ASc'His'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:69);
[0199] 实施例 74: (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0200] 实施例 75: (SMeO-Tyi^Aib'AScH'a'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:71);
[0201] 实施例 76: GCFfPhe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:72);
[0202] 实施例 77: (THO-Tic^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:73);
[0203] 实施例 78: GMe-Phe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:74);
[0204] 实施例 79: GCN-Phe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:75);
[0205] 实施例 80: (hTyi^Aib^ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:76);
[0206] 实施例 81: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, Lys43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0207] 实施例 82: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, Lys43(N-C(0) _(CH2) 1(|-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0208] 实施例 83: [SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Lys'N-CW-WHjfCHs)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:77)；
[0209] 实施例 84: DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Lys43(N-C(0) _(CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:78)；
[0210] 实施例 85: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Cys'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:79);
[0211] 实施例86:[3(：1-丁71'1，0-八1&2,5。 11，犯614，07843(琥珀酰亚胺）]1161?(1-43)-0!1 ; 和
[0212] 实施例 87: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0213] 根据本发明的另一个方面，上面总结的和在随附的权利要求书中要求的根据 本发明的化合物可另外包含共价连接的PEG基，其中所述PEG基通过Cys (马来酰亚 胺），hCys (马来酰亚胺），或Pen (马来酰亚胺）接头共价连接至化合物以形成Cys (琥拍 酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)，其中"琥珀酰亚 胺-N-PEG"为下面定义的线性或分支的。所述PEG基具有从约2, 000至约80, 000的平均 分子量，优选的所述 PEG 基选自 5K PEG，10K PEG，20K PEG，30K PEG，40K PEG，50K PEG,和 60K PEG以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亚 胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰 亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，hCys (琥 珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚 胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰 亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Pen (琥 珀酰亚胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)。
[0214] PEG化发生在16, 30,和31-43位的任一氨基酸残基，优选的在32, 33和43位的任 一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰 亚胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸残基位置。
[0215] 此外，上面的通式（I)可扩展为在A44-A47位提供PEG化位点。本发明所述PEG化化 合物的 C 端可进行酰胺化，例如，（fflppa^Aib^ASc'Nle^hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:4)， 或其可保留为游离酸，例如，（^ppa^Aib^ASc^Nle^hGIPa-SOMiKSEQ ID N0:96)。
[0216] 所述PEG化化合物的优选化合物为：
[0217] 实施例88:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:80)；
[0218] 实施例89:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-30KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:81)；
[0219] 实施例90:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0220] 实施例 91: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0221] 实施例92:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c 11，Nle14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:82)；
[0222] 实施例93:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c 11'14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:83)；
[0223] 实施例94:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11'Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0224] 实施例95:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11' 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0225] 实施例96:[3(：1-了71'1，让2,5(311，犯614，078 43(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2) 3-20Κ PEG) ]hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :84)；
[0226] 实施例97:[3(：1-丁71'1，八让2，八5。11，犯6 14，07832(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :85)；
[0227] 实施例98:[3(：1-了71'1，让2,5(311，犯6 14,07833(琥珀酰亚胺-^(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :86)；
[0228] 实施例 99: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3- 20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ；
[0229] 实施例 100: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-2OK PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0230] 实施例 101: DCl-Tyr'D-Ala'ASc'Nle'Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2-C(0) NH-(CH2) 3-2OK PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0231] 实施例102:[3(：1-了71'1，让2,5。11，犯6 14，07843(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0232] 实施例 103: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :88)；
[0233] 实施例 104: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :89)；
[0234] 实施例 105: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0235] 实施例 106: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0236] 实施例 107: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0237] 实施例108:[3(：1-了71'1，让2,5。11' 14，07843(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :90)；
[0238] 实施例109:[3(：1-丁71'1，八让2，八5。11' 14，07832(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID N0:91)；
[0239] 实施例110:[3(：1-丁71'1，八让2，八5。11' 14，07833(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :92)；
[0240] 实施例111:[3(：1-了71'1，041&2,5(3 11'14，07843(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 ；
[0241] 实施例112:[3(：1-了71'1，041&2,5。 11'14，07832(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 ；
[0242] 实施例113:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07833(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 ；
[0243] 实施例114:[3(：1-丁71'1，八让2，八5。11' 14，07843(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :93);
[0244] 实施例115:[3(：1171'1，让2,5(311' 14，07832(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :94)；
[0245] 实施例116:[3(：1-了71'1，让2,5(311'14，078 33(琥珀酰亚胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :95)；
[0246] 实施例117:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07843(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0247] 实施例118:[3(：1-了71'1，041&2,5。 11'14，07832(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)_順2;和
[0248] 实施例119:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07833(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2。
[0249] 本发明更优选的化合物为：
[0250] 实施例 14: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:17);
[0251] 实施例 85: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Cys'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:79);
[0252] 实施例88:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :80)；
[0253] 实施例 81: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, Lys43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；
[0254] 实施例89:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-30KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:81)；
[0255] 实施例 102: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87);
[0256] 实施例 72: (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0257] 实施例 15: (3fo-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:18);
[0258] 实施例 29: [Tyr(Ac)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:32);
[0259] 实施例 64: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID NO:64)；
[0260] 实施例 63: (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0261] 实施例 28: GMeO-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:31);
[0262] 实施例 87: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH ;
[0263] 实施例 23: (SF-Phe^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:26);
[0264] 实施例 5: (fflppa^Aib'Nle'hGIPa-SOhNHdSEQ ID N0:8);
[0265] 实施例 12: (HisSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:15);
[0266] 实施例 26: GOH-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0267] 实施例 31: [Tyr(Me)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);和
[0268] 实施例 37: ID N0:40);或其可药用盐。
[0269] 本发明甚至更优选的化合物为：
[0270] Example 14: (3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:17);
[0271] Example 85: (3C1-Tyrl, Aib2, A5cll, Nlel4, Cys43) hGIP (1-43)-〇H (SEQ ID NO :79)；
[0272] Example 88: [3Cl-Tyrl,Aib2，A5cll，Nlel4,Cys43(琥珀酰亚胺-N-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :80)；
[0273] Example 81: [3C1-Tyrl，D_Ala2, A5cl 1，Nlel4, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0274] Example 89: [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亚胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2 (SEQ ID N0:81);和
[0275] Example 102: [3Cl-Tyrl，Aib2, A5cll，Nlel4, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:87);或其可药 用盐。
[0276] 本发明的一个更优选的化合物为
[0277] 实施例 14: (3Cl-Tyr1,Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:17)或其可药 用盐。 具体实施方案
[0278] 具体地，本发明渉及以下实施方案:
[0279] 1.通式⑴的化合物或其可药用盐，
[0280] (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 2 2__p?>l__^A.2_
[0281] (I)
[0282] 其中：
[0283] A1 是 Cpa, His, 4Hppa, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5, X6, X7, X8) Phe, Taz, 3Thi, 7H0-T ic,Tyr (Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Ty r, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ；
[0284] A2 是 Ala, Abu, D_Abu，Acc，Aib，β -Ala, D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，V al，或 D_Val ;
[0285] A3 是 Glu，Aib，Asp, N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Th z,或 Tic ;
[0286] A4 是 Gly, Acc, Aib,或 β -Ala ;
[0287] A5 是 Thr, Acc, Aib,或 Ser ;
[0288] A6 是 Phe, Acc, Aib, Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal, (X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0289] A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ;
[0290] A8 是 Ser, Aib,或 Thr ;
[0291] A9 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0292] A10 是 Tyr, Acc, Cha, lNal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或（X4, X5, X6, X7, X8) Phe ；
[0293] A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ;
[0294] A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0295] A13 是 Ala，Acc，Aib，β-Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ;
[0296] A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0297] A15 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0298] A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰 亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3);
[0299] A17 是 lie, Abu, Acc，Aib，Ala, Cha，Leu, Nle，Phe，Tie,或 Val ;
[0300] A18 是 His, Amp, Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ;
[0301] A19 是 Gin, Aib,或 Asn ;
[0302] A2?是 Gin, Aib,或 Asn ;
[0303] A21 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0304] A22 是 Phe，Acc，Aib, Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0305] A23 是 Val, Abu, Acc，Aib, Ala, Cha，lie, Leu, Nle，或 Tie ;
[0306] A24 是 Asn, Aib,或 Gin ;
[0307] A25 是 Trp，Acc，Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe,或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0308] A26 是 Leu, Acc，Aib, Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0309] A27 是 Leu, Acc，Aib, Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0310] A28 是 Ala, Acc,或 Aib ;
[0311] A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；
[0312] A3。是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0313] A31 是 Gly，Aib, Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0314] A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) _NH_ (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0315] A33 是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0316] A34 是 Asn，Aib，Gin, Ser，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0317] △35是六8?，六让，6111，圆-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺4-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0318] A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7， X8) Phe，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失；
[0319] A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰 亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0320] A38 是 Hi s，Amp, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀 酰亚胺-N_(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0321] △39是六811，让，6111，圆-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺4-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0322] 八4。是116，八。。，八让，561'，1111'，圆-〇1((012)114〇^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0323] 八41是1111'，八(^，八让，八811，6111，圆-〇1((012)114〇^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0324] A42 是 Gin, Acc，Aib，Asn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0325] A43 是 Acc，Ado, Aib，Ala, Asn，Asp, His, Gin, Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2 )10-CH3)，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失；
[0326] R1 是 OH, NH2, (CfC%)烧氧基，或 NH-X2-CH2-ZQ,其中 X2 是（CQ-C3Q)煙基，ZQ 是 H, OH, C02H，或 C0NH2 ;
[0327] R2, R3, R4 和 R5 各独立选自 H，（CfCd 烷基，（CfCd 杂烷基，（CfCd 酰基，（C2_C3Q) 烯基，（c2-c3Q)炔基，芳基（CrCd烷基，芳基（c rc3Q)酰基，取代的（CrCd烷基，取 代的（Ci-Cj杂烷基，取代的（Ci-Cj酰基，取代的（c 2-c3CI)烯基，取代的（c2-c3CI)炔 基，取代的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj酰基；假设R 2是（Ci-Cj酰基，芳 基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰基，或取代的芳基（Ci-Cj酰基，则R 3是H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj杂烷基，（c2-c3CI)烯基，（c2-c 3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj 烷基，取代的（Ci-Cj杂烷基，取代的（c2-c3CI)烯基，取代的（c2-c 3CI)炔基，或取代的芳 基（Ci-Cj烷基；进一步假设R4是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰 基，或取代的芳基（Q-CJ酰基，则R5是H，（Q-Cd烷基，（Ci-Cj杂烷基，（C2-C 3(l)烯 基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Q-Cd烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Q-Cd杂烷基，取 代的（c 2-c3Q)烯基，取代的（c2-c3Q)炔基，或取代的芳基（Ci-Cd烷基；
[0328] η是各自独立的1至5包括端点的整数。
[0329] s，t，X和y分别是各自独立的1至30包括端点的整数。
[0330] X4, X5, X6, X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3, Cl，Br，I，烷基，取代的 烷基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ;
[0331] 假设Ai是4Hppa，则R2和R3是缺失；
[0332] 进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并
[0333] 进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰：
[0334] (a) N-端烷基化；
[0335] (b)N_端乙酰化；
[0336] (c) N-端酰化；
[0337] ⑷添加 N-端异丙基；或
[0338] (e)添加 N端焦谷氨酸。
[0339] 2.根据实施方案1的化合物或其可药用盐，其中：
[0340] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2Pal，3Pal，4Pal，3Br-Phe，4CF3-Phe，3C1-Phe，4CN-Phe，3F -Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 5F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 30H-Phe， Taz, 3Thi, 7H〇-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Ty r,或 3(H0-CH2)Tyr ;
[0341] A2 是 Ala,Aib,Gly ;
[0342] A3 是 Glu,4Hyp,或 hPro,;
[0343] A4 是 Gly ;
[0344] A5 是 Thr ;
[0345] A6 是 Phe ;
[0346] A7 是 lie, A5c,或 A6c ;
[0347] A8 是 Ser ;
[0348] A9 是 Asp ;
[0349] A1?是 Tyr ;
[0350] A11 是 Ser, A5c,或 Aib ;
[0351] A12 是 lie;
[0352] A13 是 Ala 或 Aib ;
[0353] A14 是 Met, A5c,或 Nle ;
[0354] A15 是 Asp ;
[0355] A16 是 Lys ;
[0356] A17 是 lie;
[0357] A18 是 His;
[0358] A19 是 Gin ;
[0359] A2?是 Gin ;
[0360] A21 是 Asp ;
[0361] A22 是 Phe;
[0362] A23 是 Val ;
[0363] A24 是 Asn ;
[0364] A25 是 Trp ;
[0365] A26 是 Leu ;
[0366] A27 是 Leu ;
[0367] A28 是 Ala ;
[0368] A29 是 Gin ;
[0369] A30 是 Lys ;
[0370] A31 是 Gly 或缺失；
[0371] A32 是 Lys 或缺失；
[0372] A33 是 Lys 或缺失；
[0373] A34 是 Asn 或缺失；
[0374] A35 是 Asp 或缺失；
[0375] A36 是 Trp 或缺失；
[0376] A37 是 Lys 或缺失；
[0377] A38 是 His 或缺失；
[0378] A39 是 Asn 或缺失；
[0379] A4。是 lie, A5c,或缺失；
[0380] A41 是 Thr, A5c,或缺失；
[0381] A42 是 Gin 或缺失；
[0382] A43 是 Hi s，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 1Q-CH3)，或缺失；并
[0383] 假设化合物在4至43位包含至少1个氨基酸取代或修饰。
[0384] 3.根据实施方案2的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：
[0385] (4Hppa1,Aib2,A5c7, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:4)；
[0386] (4Hppa1,Aib2>11,Nle14)hGIP(l-30)-NH 2(SEQ ID NO:5)；
[0387] (fflppa1, Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:6)；
[0388] (fflppa1, Aib2>11)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:7)；
[0389] Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:8)；
[0390] (fflppa1, Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:9)；
[0391] (4Hppa1,4Hyp3，A6c7)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:10);
[0392] (4Hppa1，hPro3，A6c7)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:11);
[0393] hPro3, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO: 12)；
[0394] (His1,Aib2>13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 13)；
[0395] (3, SBr-Ty^.Aib2·13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 14)；
[0396] (His1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 15)；
[0397] (3, δΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 16)；
[0398] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0399] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0400] (βΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 19)；
[0401] (3, δΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle 14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:20)；
[0402] (4NH2-Phe1,Aib2,A5c 11,Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:21)；
[0403] (hTy^.Ai^.ASc11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:22)；
[0404] (Cpa1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:23)；
[0405] (4NH2CH2-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:24)；
[0406] (3, 4, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:25)；
[0407] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0408] (3, 4F-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:27)；
[0409] (3, 5F-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:28)；
[0410] (SOH-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:29)；
[0411] (30H-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0412] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0413] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0414] (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:33)；
[0415] [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:34)；
[0416] (4F-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:35)；
[0417] (4-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :36)；
[0418] (3-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :37)；
[0419] (Taz1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:38)；
[0420] (SNO^Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39)；
[0421] (3Thi1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40);
[0422] (4CN-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0423] (3F-Tyr1，Gly2，A5c11' 4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0424] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0425] (3Cl-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0426] (SBr-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:46)；
[0427] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0428] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0429] (β-Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:49)；
[0430] (3F-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0431] (2F-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0432] (aMe-Tyr1,Aib2,A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:52)；
[0433] (3NH2-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0434] (2-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :54)；
[0435] [S^O-CH^Tyr1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 55)；
[0436] His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 56)；
[0437] (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0438] (2, ΘΜθ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:58)；
[0439] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0440] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，Nle14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0441] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);
[0442] (3F-Phe1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:62)；
[0443] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0444] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0445] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0446] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:64)；
[0447] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :65)；
[0448] [3(：1-丁71'1，化2,5。 11，犯614，07843(琥珀酰亚胺-1((：!1 2)11-(^3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:66)；
[0449] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0450] [SCl-Tyi^D-Ala'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)u-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0451] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0452] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0453] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:67)；
[0454] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0455] (βΜθΟ-Τγ^,Α?^,Αδο11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:69)；
[0456] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0457] (3Me〇-Tyr1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:71)；
[0458] (4CF3-Phe1,Aib2,A5c 11,His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:72)；
[0459] (7H0-Tic1,Aib2,A5c11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:73)；
[0460] Aib2,A5cn, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:74)；
[0461] (4CN-Phe1,Aib2,A5c11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:75)；
[0462] (hTy^.Ai^.ASc11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:76)；
[0463] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(|-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0464] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(|-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0465] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :77)；
[0466] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP a-43) -OH (SEQ ID NO :78)；
[0467] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:79)；
[0468] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP(l-43)_0H ;或
[0469] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0470] 4.根据实施方案2的化合物或其可药用盐，其中W是4Hppa ;A43是缺失；且 A2, A3, A7, A11和A14中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
[0471] 5.根据实施方案4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：
[0472] (4Hppa1,Aib2,A5c7, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:4)；
[0473] (4Hppa1,Aib2>11,Nle14)hGIP(l-30)-NH 2(SEQ ID NO:5)；
[0474] (fflppa1, Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:6)；
[0475] (fflppa1, Aib2>11)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:7)；
[0476] Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:8)；
[0477] (fflppa1, Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:9)；
[0478] (4Hppa1，4Hyp3，A6c7)hGIP(l-42)_0H(SEQ ID N0:10);
[0479] (ffippa'hPro'AecDhGIPa-^XiKSEQ ID N0:11);或
[0480] (ffippa^Aib'hPro'Nle'hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:12)。
[0481 ] 6.根据实施方案2的化合物或其可药用盐，其中A1是Tyr (Ac)，Tyr (Me) ,β _Tyr,3Br-Tyr,3,5Br-Tyr,3C1-Tyr,2F-Tyr,3F-Tyr,hTyr,31-Tyr,3,51-Tyr, a Me-Tyr，2, 6Me-Tyr，3Me〇-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (H〇-CH2) Tyr ;A2 是 A5c，A6c，Aib，D-Ala，Gly，或 Ser ;且 A3, A11，A13, A14, A4。，A41 和 A43 中至少 1 个不是天然 GIP 相 应位置的氨基酸残基。
[0482] 7.根据实施方案6的化合物或其可药用盐，其中A2是Aib，D_Ala，或Gly ;且 A3, A11，A13, A14, A4°，A41和A43中至少2个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
[0483] 8.根据实施方案7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：
[0484] (3, SBr-Ty^.Aib2·13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 14)；
[0485] (3, δΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 16)；
[0486] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0487] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0488] (βΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 19)；
[0489] (3, δΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:20)；
[0490] (hTy^.Ai^.ASc11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:22)；
[0491] (30H-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0492] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0493] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0494] (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:33)；
[0495] [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:34)；
[0496] (SNO^Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39)；
[0497] (3F-Tyr1，Gly2，A5c11' 4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0498] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0499] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0500] (β-Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:49)；
[0501] (3F-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0502] (2F-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0503] (aMe-Tyr1,Aib2,A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:52)；
[0504] (3NH2-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0505] [S^O-CH^Tyr1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 55)；
[0506] His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 56)；
[0507] (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0508] (2, ΘΜθ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:58)；
[0509] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0510] (SCl-Tyr1, D-Ala2, A5cn> 14, His43) hGIP (1-43) -OH ；
[0511] (SCl-Tyr1, Aib2,A5c11>14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:63)；
[0512] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11^^14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:64)；
[0513] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :65)；
[0514] [3(：1-丁71'1，八化2，八5。 11，犯614，07843(琥珀酰亚胺-1((^ 2)11-(^3)] hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :66)；
[0515] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2)丄。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0516] [SCl-Tyi^D-Ala'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)u-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；
[0517] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0518] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0519] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11^^14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:67)；
[0520] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0521] (βΜθΟ-Τγ^,Α?^,Αδο11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:69)；
[0522] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0523] (3Me〇-Tyr1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:71)；
[0524] (hTy^.Ai^.ASc11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:76)；
[0525] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2)!。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0526] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0527] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :77)；
[0528] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP a-43) -OH (SEQ ID NO :78)；
[0529] (SCl-Tyr1, Aib2,A5cn,Nle14,Cys43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:79)；
[0530] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH ;或
[0531] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0532] 9.根据实施方案2的化合物或其可药用盐，其中W是3Br_Phe，3C1-Phe，4CN_Ph e，3F-Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 3, 5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe,或 30H-Phe ;A2 是A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或Ser ;An是A5c ;且A14和A41中至少1个不是天然GIP相应 位置的氨基酸残基。
[0533] 10.根据实施方案9的化合物或其可药用盐，其中A2是Aib。
[0534] 11.根据实施方案10的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：
[0535] (4NH2-Phe1,Aib2,A5c 11,Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:21)；
[0536] (4NH2CH2-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:24)；
[0537] (3, 4, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:25)；
[0538] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0539] (3, 4F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:27)；
[0540] (3, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:28)；
[0541] (30H-Phe1,Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0542] (4F-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:35)；
[0543] (4CN-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0544] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0545] (3Cl-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0546] (SBr-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:46)；
[0547] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0548] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，Nle14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0549] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);或
[0550] (SF-Phe'Aib'AScH'n'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:62)。
[0551] 12.根据实施方案2的化合物或其可药用盐，其中1，2和3位的各氨基酸是取代或 修饰的。
[0552] 13.根据实施方案1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自
[0553] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0554] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:79)；
[0555] [SCl-Tyr^Aib2, A5cn，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO :80)；
[0556] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2)!。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0557] [SCl-Tyr^Aib2, A5cn，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81)；
[0558] [3(：1-了71'1，113 2,5。11，犯614，07843(琥珀酰亚胺，-((：!1 2)2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH 2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0559] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0560] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0561] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0562] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:64)；
[0563] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0564] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0565] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺）]hGIP (1-43) -OH ;
[0566] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0567] Nle14)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:8)；
[0568] (His1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 15)；
[0569] (30H-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0570] [Tyr(Me)1，Aib2，A5c11' 41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);和
[0571] GThi1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40)。
[0572] 14.根据实施方案9的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自
[0573] (3Cl-Tyrl,Aib2,A5cll,Nlel4)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0574] (3Cl-Tyrl,Aib2,A5cll,Nlel4, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:79)；
[0575] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亚胺-N-20K PEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:80)；
[0576] [3Cl-Tyrl，D-Ala2, A5cll，Nlel4, Lys43(N-C (0)-(CH2) 10-CH3)]hGIP (1-43)-OH ;
[0577] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亚胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81);和
[0578] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:87)。
[0579] 15.根据实施方案10的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为
[0580] (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:17)。
[0581] 16.根据实施方案12的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为
[0582] (ffippa'Aib'hPro'Nle'hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:12)。
[0583] 17.根据实施方案1或实施方案2的化合物或其可药用盐，其中A1和A2间的肽键 由假肽键替换。
[0584] 18.根据实施方案17的化合物或其可药用盐，其中Α^Α2是Α^ΨΗΟ^-ΝΗΜ 2。
[0585] 19.根据实施方案18的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 [Tyr1-W(CH 2-NH)Gly2，A5c11'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID Ν0:43)。
[0586] 20.根据实施方案1-19中任一项的化合物或其可药用盐，还包含共价连接的PEG 基。
[0587] 21.根据实施方案20的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基通过Cys (马来酰亚 胺），hCys (马来酰亚胺），或Pen (马来酰亚胺）接头共价连接至化合物以形成Cys (琥拍 酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)。
[0588] 22.根据实施方案21的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在16, 30,和 31-43位的任一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或 Pen(琥珀酰亚胺-N-PEG)位于16, 30,和31-43的任一氨基酸残基位置。
[0589] 23.根据实施方案22的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在32, 33和 43的任一氨基酸残基位置，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于32, 33和43的任一氨基酸残基位置。
[0590] 24.根据实施方案23的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基具有从约2, 000至 约80, 000的平均分子量。
[0591] 25.根据实施方案24的化合物或其可药用盐，其中所述PEG选自5K PEG, 10K PEG，20K PEG，30K PEG，40K PEG，50K PEG,和 60K PEG，以形成 Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚 胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰 亚胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥 珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys(琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys(琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亚 胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰 亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，或 Pen (琥 珀酰亚胺-N-60K PEG)。
[0592] 26.根据实施方案21-25中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚 胺-N-PEG为线性的。
[0593] 27.根据实施方案26的化合物或其可药用盐，其中所述线性琥珀酰亚胺-N-PEG为 琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-PEG。
[0594] 28.根据实施方案21-25中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚 胺-N-PEG为分支的。
[0595] 29.根据实施方案28的化合物或其可药用盐，其中所述分支琥珀酰亚胺-N-PEG为 琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-〇-CH2-CH-PEG-CH2-PEG。
[0596] 30.根据实施方案25-29中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为：
[0597] DCl-Tyr1，Aib2, A5cn'Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO :80)；
[0598] DCl-Tyr1，Aib2, A5cn'Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81)；
[0599] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0600] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0601] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11'Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO :82)；
[0602] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-60K PEG)]hGIP(l-43)-NH2 (SEQ ID NO :83)；
[0603] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0604] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ;
[0605] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :84)；
[0606] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :85)；
[0607] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :86)；
[0608] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ；
[0609] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0610] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0611] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0612] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :88)；
[0613] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :89)；
[0614] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH- (CH2) 3-〇-CH2-CH (20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ;
[0615] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0616] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0617] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :90)；
[0618] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0)NH-(CH 2)3-20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:91)；
[0619] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :92)；
[0620] [SCl-Tyi^D-Ala^AScH'iCys43(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)2-C(0)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH 2 ；
[0621] [3<：1-丁71'1，0-六1&2，六5。 11'14，07832(琥珀酰亚胺4-(012) 2-(：(0)順-(012)3-201( PEG)]hGIP(1-42)-NH 2 ；
[0622] [SCl-Tyi^D-Ala'AScH'iCys33(琥珀酰亚胺-N-(CH 2)2-C(0)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH 2 ；
[0623] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :93);
[0624] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :94);
[0625] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :95);
[0626] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0627] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)_順2;或
[0628] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2。
[0629] 31.包含有效量的实施方案1-30中任一项的化合物的药物组合物。
[0630] 32.实施方案31的药物组合物，还包含可药用载体。
[0631] 33.在需要的受试者中引发GIP受体激动剂效应的方法，其包含对所述受试者施 用治疗有效量的实施方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组 合物。
[0632] 34.在需要的受试者中引发GIP受体拮抗剂效应的方法，其包含对所述受试者施 用治疗有效量的实施方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组 合物。
[0633] 35.治疗GIP受体结合介导的病症或疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治 疗有效量的实施方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物 的步骤。
[0634] 36.实施方案35的方法，其中所述GIP受体结合介导的病症或疾病选自1型糖尿 病、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、脂肪肝、胰高血糖素瘤、气道分泌紊乱、代 谢紊乱、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭，充血性心力 衰竭，肾病综合症，肝硬化，肺水肿，高血压，和需要降低食物摄取和/或减少体重的疾病。
[0635] 37.治疗糖尿病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-30 中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物的步骤。
[0636] 38.实施方案37的方法，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
[0637] 39.治疗糖尿病相关疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的实施 方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物的步骤。
[0638] 40.实施方案39的方法，其中所述糖尿病相关疾病选自高血糖症，高胰岛素血症， 糖耐量降低，空腹血糖异常，血脂异常，高甘油三酯血症和胰岛素抗性。
[0639] 41.治疗或预防糖尿病继发性原因的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效 量的实施方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物的步骤。
[0640] 42.实施方案41的方法，其中所述继发性原因选自糖皮质激素过剩，生长激素过 量，嗜铬细胞瘤和药物引起的糖尿病。
[0641] 43.治疗肥胖的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-30中 任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物的步骤。
[0642] 44.在需要的受试者中刺激胰岛素分泌的方法，通过对所述受试者施用治疗有效 量的实施方案1-30中任一项的化合物或实施方案31或实施方案32的药物组合物。
[0643] 45.实施方案1-30中任一项的化合物在制备用于GIP受体结合以预防或治疗GIP 受体类似物结合受损相关疾病或病症的药物中的用途。
[0644] 46.根据实施方案45的用途，用于制备预防或治疗胰腺β细胞凋亡的药物。
[0645] 47.根据实施方案45的用途，用于制备增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性增殖的药 物。
[0646] 发明详沭
[0647] 本申请使用以下常用理解的缩写：
[0648] Abu: α-氨基丁酸
[0649] Acc: 1_ 氛基 _1_ 环（C3_C9)烧基竣酸
[0650] A3c: 1-氨基-1-环丙烷羧酸
[0651] A4c: 1-氨基-1-环丁烷羧酸
[0652] A5c: 1-氨基-1-环戊烷羧酸
[0653] A6c: 1-氨基-1-环己烷羧酸
[0654] Act: 4-氨基-4-羧基四氢批喃
[0655] Ado: 12-氨基十二烷酸
[0656] Aib: α-氨基异丁酸
[0657] Aic: 2-氨基茚-2-羧酸
[0658] Ala或A:丙氨酸
[0659] β-Ala: β -丙氨酸
[0660] Amp: 4_氨基-苯基丙氨酸
[0661 ] Ape: 4-氨基-4-羧基哌陡
[0662] Arg或R:精氨酸
[0663] hArg: 高精氨酸
[0664] Asn或N:天冬酰胺
[0665] Asp或D:天冬氨酸
[0666] Aun: 11-氨基i^一酸
[0667] Ava: 5_氨基戊酸
[0668] Cha: 丙氨酸环己酯
[0669] Cpa: 4-C1-苯丙氨酸
[0670] Cys或C:半胱氨酸
[0671] Dhp: 3, 4-脱氢脯氨酸
[0672] Dmt: 5, 5_二甲基噻唑烷_4_羧酸
[0673] Gaba: Y -氨基丁酸
[0674] Gin或Q:谷氨酰胺
[0675] Glu或E:谷氨酸
[0676] Gly或G:甘氨酸
[0677] His或H:组氨酸
[0678] 4Hppa: 3_(4_ 轻苯基）丙酸
[0679] 3Hyp: 3_ 羟脯氨酸
[0680] 4Hyp: 4_ 羟脯氨酸
[0681] lie或I: 异亮氨酸
[0682] 4Ktp: 4-酮脯氨酸
[0683] Leu或L: 亮氨酸
[0684] Lys或K: 赖氨酸
[0685] Met或M: 甲硫氨酸
[0686] Nle: 正亮氨酸
[0687] Nme-Tyr: N-甲基-酪氨酸
[0688] INal 或 Ι-Nal: β-(1_ 萘基）丙氨酸
[0689] 2Nal 或 2-Nal: β_(2_ 萘基）丙氨酸
[0690] Nle: 正亮氨酸
[0691] Nva: 正缬氨酸
[0692] 〇rn: 鸟氨酸
[0693] 2Pal 或 2-Pal: β _ (2-批陡）丙氨酸
[0694] 3Pal 或 3-Pal: β _ (3_ 批陡）丙氨酸
[0695] 4Pal 或 4-Pal: β _ (4_ 吡啶）丙氨酸
[0696] Pen: 青霉胺
[0697] Phe或F:苯丙氨酸
[0698] (3,4, 5F)Phe: 3, 4, 5_ 三氟苯丙氨酸
[0699] (2, 3, 4, 5, 6)Phe: 2, 3, 4, 5, 6_ 五氟苯丙氨酸
[0700] 3,4, 5F-Phe: 3, 4, 5_ 三氟苯丙氨酸
[0701] 3, 4F_Phe: 3, 4_ 二氟苯丙氨酸
[0702] 3, 5F-Phe: 3, 5_ 二氟苯丙氨酸
[0703] 3Br_Phe: 3_ 漠苯丙氛酸
[0704] 3C1-Phe: 3_ 氯苯丙氨酸
[0705] 3F-Phe: 3_氟苯丙氨酸
[0706] 30H-Phe: 3_轻基苯丙氨酸
[0707] 4CN-Phe: 4_氰基苯丙氨酸
[0708] 4F-Phe: 4_氟苯丙氨酸
[0709] 4NH2CH2-Phe: 4_氨甲基苯丙氨酸
[0710] 4NH2-Phe: 4_氨基苯丙氨酸
[0711] Pro或P: 脯氨酸
[0712] hPro: 高脑氨酸（homoproline)
[0713] Psu: N-丙基琥珀酰亚胺
[0714] Ser或S:丝氨酸
[0715] Taz: β - (4-噻唑基）丙氨酸
[0716] 3Thi 或 3-Thi: β - (3-噻吩基）丙氨酸
[0717] Thr或Τ:苏氨酸
[0718] Thz: 硫代脯氨酸
[0719] Tic:四氢异喹啉-3-羧酸
[0720] Tie:叔亮氨酸
[0721] Trp或W:色氨酸
[0722] Tyr或Y: 酪氨酸
[0723] Tyr (Ac):酪氨酸（乙酰基）
[0724] Tyr (Me):酪氨酸（0_ 甲基）
[0725] β-Tyr: β -酪氨酸
[0726] ctMe-Tyr: α-甲基酪氨酸
[0727] 2, 6Me-Tyr: 2, 6_ 二甲基酪氨酸
[0728] 2F-Tyr: 2_ 氟酪氨酸
[0729] 3, 5Br-Tyr: 3, 5_ 二溴-酪氨酸
[0730] 3, 5I-Tyr: 3, 5-二碘酪氨酸
[0731] 3Br-Tyr: 3_ 溴酪氨酸
[0732] 3C1-Tyr: 3_ 氯酪氨酸
[0733] 3F-Tyr: 3_ 氟酪氨酸
[0734] 3I-Tyr: 3_ 碘酪氨酸
[0735] 3Me〇-Tyr: 3-0-甲基酪氨酸
[0736] 3NH2-Tyr: 3_ 氨基酪氨酸
[0737] 3N02_Tyr: 3-硝基酪氨酸
[0738] 3(0H-CH2)Tyr: 3_甲基羟基酪氨酸
[0739] 30H-Tyr: 3_ 羟基酪氨酸
[0740] Val或V:缬氨酸
[0741] 此处使用的一些其他缩写定义如下：
[0742] Boc: 叔丁氧羟基
[0743] BSA: 牛血清白蛋白
[0744] DCM: 二氯甲烷
[0745] DIPEA:二异丙基乙胺
[0746] DMF: 二甲基甲酰胺
[0747] ESI: 电喷射离子化
[0748] Fmoc: 9_莉甲氧撰基
[0749] HBTU:苯并三唑-1-四甲基脈六氟憐酸酯（2_ (lH-benzotriazole-1-yl) _1，1， 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)
[0750] Η0ΒΤ: 1-羟基苯并三唑
[0751] HPLC: 高效液相色谱
[0752] IBMX: 异丁基甲基黄嘌呤
[0753] LC-MS: 液相色谱-质谱
[0754] NMP: N-甲基吡咯烷酮
[0755] 5K PEG ：聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定 义的线性或分支的，具有约5, 000的平均总分子量
[0756] 10K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约10, 〇〇〇的平均总分子量
[0757] 20K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约20, 000的平均总分子量
[0758] 30K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约30, 000的平均总分子量
[0759] 40K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约40, 000的平均总分子量
[0760] 50K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约50, 000的平均总分子量
[0761] 60K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义 的线性或分支的，具有约60, 000的平均总分子量
[0762] tBu: 叔丁基
[0763] TIS: 三异丙基硅烷
[0764] Trt: 三苯甲基
[0765] TFA:三氟乙酸
[0766] TFH1:四甲基氟代脲六氟磷酸酯
[0767] Z: 节氧羰基
[0768] "4CF3_Phe"即4-三氟甲基苯丙氨酸，结构为：
[0769]
【权利要求】
1.通式（I)的化合物或其可药用盐， (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 23 _ρ^Λ_ρ^5_y^26_^2?_y^28_y^29_y^30_y^31_y^32_y^33_p^A_y^35_y^36_y^37_y^38_y^39_y^40_y^41 _y^42_y^43_j^l (I) 其中： A1 是 Cpa，His，4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，Taz，3Thi，7H0-Tic，Ty r (Ac), Tyr (Me), β _Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51 -Tyr，a Me-Tyr，2, 6Me-Tyr，3Me〇-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (H〇-CH2) Tyr ; A2 是 Ala，Abu，D_Abu，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，Val， 或 D-Val ; A3 是 Glu，Aib，Asp，N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Thz，或 Tic ； A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β -Ala ; A5 是 Thr，Acc，Aib，或 Ser ; A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Trp ； A7 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A8 是 Ser，Aib，或 Thr ; A9 是 Asp，Aib，或 Glu ; A10 是 Tyr，Acc，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4, X5, X6, X7, X8)Phe ; A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ; A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A13 是 Ala，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ; A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A15 是 Asp，Aib，或 Glu; 八16是1^8，八111卩，八卩。，八作，11八作，〇1'11，順-〇1(((^2) 11-?^(1?41?5))-〇(0)，〇78(琥1白酰亚 胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys(琥珀 酰亚胺4-(〇1丄-(：(0)-順-(〇1 2\-〇13)，1^78(琥珀酰亚胺4-(〇1丄-(：(0)-順-(〇1 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰 亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3); A17 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A18 是 His，Amp，Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ; A19 是 Gln，Aib，或 Asn ; A2° 是 Gln，Aib，或 Asn ; A21 是 Asp，Aib，或 Glu; A22 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，或 Trp ； A23 是 Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，或 Tie ; A24 是 Asn, Aib,或 Gin ; A25 是 Trp, Acc, Aib, lNal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或（X4, X5, X6, X7, X8)Phe ; A26 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ; A27 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ; A28 是 Ala，Acc,或 Aib ; A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失； 八3。是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圆-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂013)，1^ 78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A31 是 Gly，Aib，Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； 八32是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圆-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂013)，1^ 78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； 八33是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圆-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂013)，1^ 78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； 八34是六811，让，6111，561'，圆-〇1((〇12)1^0^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺-^烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A35 是 Asp，Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))-C(0)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ 烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(〇)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(〇)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(0)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失； 八37是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圆-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亚 胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀 酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)厂01 3)，1^78(琥珀酰亚胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A38 是 His，Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R 4R5))-C(0)，Cys (琥 珀酰亚胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥 珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A39 是 Asn，Aib，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))_C(0)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ 烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A4。是 Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A41 是 Thr，Acc，Aib，Asn，Gin, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； 八42是6111，(^，让，811，圆-〇1((〇12)1^0^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亚胺-^烷 基），hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀 酰亚胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亚胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A43 是 Acc，Ado，Aib，Ala，Asn，Asp，His，Gln，Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2) 10 -CH3)，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))-C(0)，Cys(琥珀酰亚胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亚 胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚 胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺 失； R1 是 OH, NH2,（CfQ。）烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z°，其中 X2 是（CQ-C3Q)烃基，Z° 是 H，OH, C02H， 或 C0NH2 ; R2, R3, R4和R5各独立选自H，（Q-Cd烷基，（Q-Cd杂烷基，（CfCd酰基，（C2-C 3Q)烯 基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的 (C「C 30)杂烷基，取代的（C「C30)酰基，取代的（C2-C30)烯基，取代的（C 2-C30)炔基，取代 的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj酰基；假设R 2是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj 酰基，取代的（Q-Cd酰基，或取代的芳基（Ci-Cj酰基，则R3是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj 杂烷基，（C2-C3(l)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Q-Cd烷基，取代的 (c「c 30)杂烷基，取代的（c2-c30)烯基，取代的（c2-c 30)炔基，或取代的芳基（c「c30)烷 基；进一步假设R4是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰基，或取代的 芳基（CrCj酰基，则R 5是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj杂烷基，（c2-c3Q)烯基，（c 2-c3Q)炔 基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj杂烷基，取代的（c 2-c3Q) 烯基，取代的（C2-C3(l)炔基，或取代的芳基（Ci-Cj烷基； η是各自独立的1至5包括端点的整数。 s，t，X和y分别是各自独立的1至30包括端点的整数。 X4, X5, X6, X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3, Cl，fc，I，烷基，取代的烷 基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ; 假设Ai是4Hppa，则R2和R3是缺失； 进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并 进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰： (a) N-端烷基化； (b) N-端乙酰化； (c) N-端酰化； ⑷添加 N-端异丙基；或 (e)添加 N端焦谷氨酸。
2. 包含有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
3. 权利要求2的药物组合物，还包含可药用载体。
4. 在需要的受试者中引发GIP受体激动剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗 有效量的权利要求1的化合物或权利要求2或权利要求3的药物组合物。
5. 在需要的受试者中引发GIP受体拮抗剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗 有效量的权利要求1的化合物或权利要求2或权利要求3的药物组合物。
6. 治疗GIP受体结合介导的病症或疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效 量的权利要求1的化合物或权利要求2或权利要求3的药物组合物的步骤。
7. 治疗糖尿病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物 或权利要求2或权利要求3的药物组合物的步骤。
8. 治疗糖尿病相关疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1 的化合物或权利要求2或权利要求3的药物组合物的步骤。
9. 治疗或预防糖尿病继发性原因的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权 利要求1的化合物或权利要求2或权利要求3的药物组合物的步骤。
10. 治疗肥胖的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物 或权利要求1或权利要求2的药物组合物的步骤。
11. 在需要的受试者中刺激胰岛素分泌的方法，通过对所述受试者施用治疗有效量的 权利要求1的化合物或权利要求1或权利要求2的药物组合物。
12. 权利要求1的化合物在制备用于GIP受体结合以预防或治疗GIP受体类似物结合 受损相关疾病或病症的药物中的用途。
【文档编号】A61K38/26GK104231070SQ201410406367
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2009年8月7日 优先权日:2008年8月7日
【发明者】董正新 申请人:益普生制药股份有限公司