葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物的制作方法

专利名称：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下领域葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的新类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂在治疗GIP受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。
背景技术：
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(“GIP”，又称“抑胃肽”:SEQ ID NO 1)是由小肠的肠内分泌K细胞应答口服营养摄入分泌的42个残基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究显示在口服葡萄糖摄入后，GIP是胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物(“肠降血糖素效应”) (Creutzfeldt, W.，等人，1979，Diabetologia, 16 :75-85)。葡萄糖和其他营养物摄入引起的胰岛素释放归因于激素和神经因子二者 (Creutzfeldt, W.，等人，1985，Diabetologia, 28 :565-573)。已经提议了几种胃肠道调节肽作为肠降血糖素，在这些候选肽中，只有GIP和胰高血糖素样肽1( “GLP-1”)似乎满足作为餐后胰岛素释放的生理刺激物的要求(Nauck，等人，1989，J. Clin. Endorinol. Metab.， 69 =654-662)。有研究显示GIP和GLP-I的组合效应足以解释肠胰岛轴的完整肠降血糖素效应(Fehmann，H. C.，等人，1989，FEBS Lett.，252 :109-112)。如本领域技术人员所熟知的，GIP有多种和大量已知和潜在用途。因此，施用本发明化合物用于引发激动剂效应可具有和GIP自身相同的效应和用途。这些GIP的多种用途可总结如下治疗疾病，所述疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.，2004，Dan. Med. Bull. ,51 :364-70)、胰岛素抗性(WO 2005/082928)、肥胖(Green, B. D.，等人，2004， CurrentPharmaceutical Design, 10 :3651-3662)、代 i射素舌L (Gault, U.，等人，2003， Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物摄取和减轻体重的疾病。在胰岛中，GIP不仅急性提高胰岛素分泌，而且通过提高胰岛素原的转录和翻译刺激胰岛素的产生(Wang，等人，1996,Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81-87)并提高胰腺β细胞的生长和存活(Trumper，等人，2003， Diabetes，52 :741-750)。除了作用于胰腺以提高胰岛素分泌，GIP还直接作用于胰岛素靶组织以降低血浆葡萄糖提高脂肪(Eckel，等人，1979，Diabetes, 28 :1141-1142)和肌肉 (0，Harte，等人，1998，J.Endocrinol.，156 =237-243)中的葡萄糖摄入，并抑制肝葡萄糖产生(Elahi，D.,等人，1986，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依照本发明的GIP受体拮抗剂抑制、阻断或降低动物肠内的葡萄糖吸收。依照此发现，包含GIP拮抗剂的治疗组合物可用于非胰岛素依赖性糖尿病患者以提高哺乳动物例如人对口服葡萄糖的耐受性，并通过抑制、阻断或降低哺乳动物肠内的葡萄糖吸收预防、抑制或减轻肥胖。然而，因为未经修饰的GIP在体内约2分钟的短半衰期(Said和Mutt，1970， Science, 169 1217-1218)，其在治疗中的应用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶 (“DPPIV”)降解两种肠降血糖素GIP和GLP-I。提高GIP的蛋白质水解稳定性不仅保留GIP对其受体的活性，更重要的，还会避免GIP片段的产生，这些片段中的一部分起GIP受体拮抗剂的作用(Gault，等人，2002，J. Endocrinol.，175 :525-533)。已报导的修饰包括对GIP N-端的保护以避免经DPPIV的蛋白质水解，所述修饰包括N-端酪氨酸的修饰(O'Harte，等 A, 2002, Diabetologia, 45 :1281-1291)、2 位丙氨酸的突变(Hinke，等人，2002，Diabetes, 51 :656-661)、3 位谷氨酸的突变(Gault,等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 308 :207-213)和 13 位丙氨酸的突变(Gault，等人，2003，Cell Biol. International, 27 41-46)。下面已提交的专利申请涉及GIP类似物对多种靶器官功能的效应及它们作为治疗剂的潜在用途PCT公开WO 00/58360公开了刺激胰岛素释放的GIP肽基类似物。特别的，此申请公开了包含GIP (1-42) N-端至少15个氨基酸残基的特定肽基类似物，例如恰好包含位于 1、2和3位的1个氨基酸取代或修饰的GIP类似物，例如[Pro3]GIP (1-42)。PCT公开WO 98/24464公开了基本上包含对应GIP序列7_30位的M个氨基酸多肽的GIP拮抗剂，治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的方法。PCT公开WO 03/082898公开了 GIP的C-端截短片段和N-端修饰的类似物，以及具有减少的肽键或在靠近DPPIV特异性切割位点的氨基酸有所改变的多种GIP类似物。此申请还公开了在GIP的潜在受体结合位点间具有不同接头(linker)的类似物。(发明人) 声称此申请的化合物在治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中有作用。目前存在对改进的GIP类似物的需要，所述类似物在制剂中稳定，由于降低的蛋白质水解敏感性和降低的清除率在体内具有长血浆半衰期，同时保留和GIP受体的结合亲和力以引发相应的激动剂或拮抗剂效应。此外，在如此处说明的本发明化合物的其他治疗作用中，血浆葡萄糖水平的更严格控制可预防长期的糖尿病并发症，因此为患者提供了提高的生活质量。发明概述一方面，本发明涉及具有以下通式(I)的GIP肽变体(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-All-Ai2-Ai3-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β-Ala;A5 是 Thr，々(^，六让，或％1·；A6 是 Phe，Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；△8是％1·，Aib，或 Thr ；A9 是 Asp，Aib，或 Glu ；A10 是 Tyr，Acc，Cha，INalJNaU-I^al，3-1^1，4-1^1，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；
A11 是 kr，Acc，Aib，Nle 或 Thr ；A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Val ；A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D_Ala，Gly,或 Ser ；A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；A15 是 Asp，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Val ；
A18 是 His，Amp，Arg, 2-Pal，3-Pal，或 4_Pal，Phe，或 Tyr ；A19 是 Gln，Aib，或 Asn ；￥°是6111，Aib，或 Asn ；A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 是 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe,或 Trp ；A23 ^ Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie，Leu，Nle，或 Tie ；￥4是六811，Aib，或 Gln ；Am 是 Trp，Acc，Aib，INalJNaU-I^al，3-1^1，4-1^1，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tle ；A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tle ；Aa^ 是 Ala，Aib，或 Acc ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A31 是 Gly，Acc，Aib，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，His，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (玻珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A35 是 Asp, Aib，Glu，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 是 His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn，Aib，Gln，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A41 是 Thr, Aib, Acc, Asn, Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A42 是 Gln，Acc，Aib，Asn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 ^ Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gin, His, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Zci，其中 X2 是(C0-C30)烃基，Z0 是 H， OH, CO2H,或 CONH2 ；R2jR3, R4 和 R5 各独立选自 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，芳基(C1-C3tl)酰基，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的 (C1-C30)杂烷基，取代的(C1-CJ酰基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)酰基；假设R2是(C1-C3tl)酰基，芳基(C1-C30)酰基， 取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；进一步假设R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰
基，则 R5是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η 是每次出现独立(independently for each occurrence)的 1 至 5 (包括 5)中的整数；s，t，x和y分别是每次出现独立的1至30 (包括30)中的整数；及X4，X5，X6，X7和X8分别是每次出现独立的H，F，Cl，Br，I，(C1,)烷基，取代的(C1^10) 烷基，芳基，取代的芳基，OH, NH2, NO2,或CN。上面通式⑴包含的化合物的子集(A)如下，其中A4 是 Gly ；A5 是 Thr ；A6 是 Phe ；A7 是 Ile 或 A6c;A8是 Ser ；A9 是 Asp ；A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 A6c ；A12 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib ；A14 ^Met, A5c, A6c,^Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 lie;A18 是 His;A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 Mi Phe ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 iTrp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu ；A28 是 Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly, His, Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；
A32 是 Lys，Cys，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 15-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A33 是 Lys，Cys，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 15-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，或 Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失；A34 是 Asn 或缺失；A35 是 Asp，Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；A36 是 Trp 或缺失；A37 是 Lys 或缺失；A38 是 His 或缺失；A39 是 Asn 或缺失；A4 是 lie，A5c，A6c，或缺失；A41 是 Thr，A5c，A6c，或缺失；A42 是 Gln，Cys (Psu)，或缺失；A43 是 Ado, Ala, Asn，Asp, Cys, Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 15-CH3), His, Lys (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Lys (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，Phe，Thr，Trp，或缺失；并假设A7，A11, A13, A14, A31，A35，A40，A41和A42中至少1个不是天然GIP相应位置的氨
基酸残基。上面子集(A)的化合物的子集如下，其中A7 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib;A14 是 Met，A5c，A6c，或 Nle ；A31 是 Gly;A35 是 Asp;禾口A42 是 Gln.上面子集㈧的化合物的子集如下，其中A7 是 A6c;A11 是 Ser;A13 是 Ala;A14 是 Met 或 Nle;A31 是 Gly 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A32 是 Lys;A33 是 Lys;A35 是 Asp 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A40 是 lie;A41 是 Thr 或 A6c;A42 是 Gln 或 Cys (Psu)；禾口A43 是缺失。通式(I)的优选化合物为
实施例1 (A5c"’41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 4)；实施例2 (A5C11'40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 5)；实施例3 (A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 6)；实施例4 (A5C11, Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 7)；

实施例5 (Aib13，Asp43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO 8)；实施例6 (Aib13, Nle14, A5c40) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 9)；
实施例 7 (Aib13, A5c40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 10)；实施例8 : (A5c"，Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 11)；实施例9 (Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 12)；实施例10 (A5C11, Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 13)；实施例11 : (A6clia4’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 14)；实施例12 (Aib13, Trp43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 15)；实施例13 (A5C11, Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 16)；实施例14 : (A6clia4’4C1) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 17)；实施例15 [A6c7, Cys (Psu)42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO 18)；实施例16 : (A6c7’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 19)；实施例17 : (A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 20)；实施例18 [A6c7, Orn35 (N_C (O) - (CH2) 12_CH3) ] hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO 21)；实施例19 [A6c7, Orn31 (N_C (O) - (CH2) 12_CH3) ] hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO 22)；实施例20 (A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 23)；实施例21 (A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 24)；实施例22 :[A5cn, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH(SEQID NO
25)；实施例23 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH(SEQID NO
26)；实施例24 :[A5cn, Orn43 (N_C (O) - (CH2) 14_CH3) ]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 27)；实施例25 [A5C11, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 28)；实施例26 [A5c"，Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 29)；实施例27JASc1^Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)]hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 30)；实施例28 (A5C11)hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO 31)；实施例29 : (A5c"，His31) hGIP (1-31)-NH2 (SEQ ID NO 32)；实施例30 (A5clia4)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO 33)；实施例31 (A5c"’41，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 34)；实施例32 (A5c"’41，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 35)；实施例33 (A5c"’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 36)；实施例34 [A5C11, Orn32(N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 37)； 实施例35 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43JhGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO
38)；实施例36 :[A5cn, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH(SEQID NO 39)；实施例37 [A5C11, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 40)；实施例38 [A5c"，Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 41)；实施例39 JASc11iCys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO: 42)；实施例40 :[A5cn, Lys43 (N_C (0) - (CH2) 14_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO 43)；实施例41 :[A5cn, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO
44)；和实施例42 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO
45).根据本发明的另一个方面，上面总结的和在随附的权利要求书中要求的根据本发明的化合物可另外包含共价连接的PEG基，其中所述PEG基通过Cys (马来酰亚胺)， hCys (马来酰亚胺)，或Pen(马来酰亚胺)接头共价连接至化合物以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)，其中“琥珀酰亚胺-N-PEG”为下面定义的线性或分支的。所述PEG基具有从约2，000至约80，000的平均分子量，优选的所述 PEG 基选自 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG，40K PEG, 50K PEG，和 60K PEG以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10KPEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺_N_5K PEG)， hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，Pen(琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)。PEG化发生在16，30，和31-43位的任一氨基酸残基，优选的在32，33和43位的任一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸残基位置。此外，上面的通式(I)可扩展为在A44-A47位提供PEG化位点。本发明所述PEG化化合物的C端可进行酰胺化，例如，(A5C11’41) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID N0:68)，或其可保留为游离酸，例如，(A5c"’41)hGIP(1-42)-OH(SEQID NO :4)。所述PEG化化合物的优选化合物为实施例43 [Asc11^Cys32 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:
46)；实施例44 [A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 47)；实施例45 [Asc11^Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO
48)；实施例46 [Asc11^Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO
49)；实施例47 [A5c"，Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 50)；实施例48 [A5c"，Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 51)；实施例49 [A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 52)；实施例50 :[A5cn, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 53)；实施例:[A5cn, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-2OK-PEg)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 54)；实施例52 :[A5cn, Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 55)；实施例53 :[A5cu，Nle14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 56)；实施例54 :[A5cu，Nle14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 57)；实施例55 :[A5cu，Nle14，Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 58)；实施例56 [A5c"，Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 59)；实施例57 [A5c"，Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 60)；实施例58 [A5c"，Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 61)；实施例59 [A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 62)；实施例60 [A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 63)；实施例61 : [A5clia4, Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3"20K-PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 64)；实施例62 [A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_(CH2)2_C(0)NH-(CH2) 3-0_CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 65)；实施例63 JASc11’14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3-0_CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 66)；和
实施例64 [A5C11'14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(2C)K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 67) ·附图简述

图1显示了实施例1-7的化合物和天然GIP对Sprague Dawley大鼠胰岛素释放的体内作用。发明详述本申请使用以下一般理解的缩写Abu: α-氨基丁酸Acc 1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸A3c 1-氨基-1-环丙烷羧酸A4c 1-氨基-1-环丁烷羧酸
A5c 1-氨基-1-环戊烷羧酸A6c 1-氨基-1-环己烷羧酸Act 4-氨基-4-羧基四氢吡喃Ado 12-氨基十二烷酸Aib α -氨基异丁酸Aic :2_氨基茚-2-羧酸Ala或A 丙氨酸β -Ala β -丙氨酸Amp :4_氨基-苯基丙氨酸Apc 4-氨基-4-羧基哌啶Arg或R 精氨酸hArg:高精氨酸Asn或N:天冬酰胺Asp或D 天冬氨酸Aun 11-氨基^^一酸Ava: 5-氨基戊酸Cha: β-丙氨酸环己酯Cys或C:半胱氨酸Dhp :3，4-脱氢脯氨酸Dmt :5，5- 二甲基噻唑烷_4_羧酸Gaba: Y-氨基丁酸Gln或Q 谷氨酰胺Glu或E 谷氨酸Gly或G 甘氨酸His或H:组氨酸4Hppa :3-(4_ 羟苯基)丙酸 3Hyp:3-羟脯氨酸4Hyp :4_ 羟脯氨酸
hPro 高脯氨酸 Ile或I:异亮氨酸4Ktp:4_ 酮脯氨酸Leu或L 亮氨酸Lys或K 赖氨酸Met或M 甲硫氨酸Nle 正亮氨酸Nme-Tyr :N_ 甲基-酪氨酸INal 或 I-Nal β _ (1_ 萘基)丙氨酸2Nal 或 2_Nal β _ (2_ 萘基)丙氨酸Nle 正亮氨酸Nva:正缬氨酸Orn:鸟氨酸2Pal 或 2_Pal β - (2_ 吡啶)丙氨酸3Pal 或 3_Pal β - (3_ 吡啶)丙氨酸4Pal 或 4_Pal β - (4_ 吡啶)丙氨酸Pen 青霉胺Phe或F:苯丙氨酸(3，4，5F)Phe :3，4，5_ 三氟苯丙氨酸(2，3，4，5，6)Phe :2，3，4，5，6_ 五氟苯丙氨酸Pro或P 脯氨酸Psu =N-丙基琥珀酰亚胺Ser或S:丝氨酸Taz β - (4_噻唑基)丙氨酸3Thi β - (3-噻吩基)丙氨酸Thr或T 苏氨酸Thz 硫代脯氨酸Tic 四氢异喹啉-3-羧酸Tle 叔亮氨酸Trp或W:色氨酸Tyr或Y:酪氨酸Val或V:缬氨酸此处使用的一些其他缩写定义如下Act 乙腈Boc 叔丁氧羟基BSA:牛血清白蛋白DCM: 二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMF: 二甲基甲酰胺
ESI 电喷射离子化Fmoc :9_芴甲氧羰基HBTU 苯并三唑-1-甲基脲六氟磷酸酯(2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3, 3-tetramethyIuroniumhexaf luorophosphate)HOBT 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱IBMX 异丁基甲基黄嘌呤LC-MS 液相色谱_质谱Mtt:甲基三苯甲基NMP =N-甲基吡咯烷酮5K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约5，000的平均总分子量IOK PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约10，000的平均总分子量20K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约20，000的平均总分子量30K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约30，000的平均总分子量40K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约40，000的平均总分子量50K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约50，000的平均总分子量60K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约60，000的平均总分子量tBu 叔丁基TIS 三异丙基硅烷Trt:三苯甲基TFA:三氟乙酸Z 苄氧羰基
权利要求
1.通式⑴的化合物，(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Al0-All-Al2-Al3-Al4-Al5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri, (I)其中A4 是 Gly, Acc, Aib，或 β -Ala ； A5 是 Thr, Acc,八让，或 kr ；A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe 或Trp ；A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A8 是 kr，Aib，或 Thr ； A9 是 Asp, Aib,或 Glu ；A10 是 Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe，或(X4, X5，X6，X7，X8) Phe ； A11 是 Ser, Acc, Aib, Nle 或 Thr ；A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D-Ala, Gly,或 Ser ； A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A15 是 Asp，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A18 是 His，Amp，Arg, 2-Pal，3-Pal，或 4_Pal，Phe，或 Tyr ； A19 是 Gln，Aib，或 Asn ； A20 是 Gln，Aib，或 Asn ； A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 ^Phe, Acc, Aib, AiC, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, 或 Trp ；A23 是 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle,或 Tie ； ￥4是六811，Aib，或 Gln ；A25 是 Trp，Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tie ；A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tie ；八％是六1&，Aib，或Acc ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A31 是 Gly，Acc, Aib, β -Ala, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，His，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A35 是 Asp, Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2)y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 ^His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn, Aib，Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A41 是 Thr，Aib，Acc，Asn，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A42 是 Gln，Acc，Aib，Asn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 ^Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gin, His, Gin, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2)n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失； R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z ，其中 X2 是(C0-C30)烃基，Z0 是 H，0H, CO2H,或 COMl2 ；R2，R3，R4 和 R5 各独立选自 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，芳基(C1-C3tl)酰基，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的 (C1-C30)杂烷基，取代的(C1-CJ酰基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)酰基；假设R2是(C1-C3tl)酰基，芳基(C1-C30)酰基， 取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30) 杂烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；进一步假设R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则 R5 是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C0-C30)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η是各自独立的1至5含端点的整数；s, t，χ和y分别是各自独立的1至30含端点的整数；及X4，X5，X6，X7和X8分别是各自独立的H，F，Cl，Br, I，(C1,)烷基，取代的(C1,)烷基， 芳基，取代的芳基，OH, NH2, NO2，或CN。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A4 是 Gly ；A5 是 Thr ；A6 是 I^he ；A7 是 Ile 或 A6c ；A8 是 kr ；A9 是 Asp ；A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 A6c ；A12 是 Ile ；A13 是 Ala 或 Aib ；A14 是 Met，A5c, A6c，或 Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 Ile ；Aw 是 His ；A19 是 Gln ；A20 是 Gln ； A21 是 Asp ； A22 是 Wie ； A23 是 Val ； A24 是 Asn ； A25 是 Trp ； A26 是 Leu ； A27 是 Leu ； Π Ala ； A29 是 Gln ； A30 是 Lys ；A31 是 Gly，His, Orn (N-C (0)-(CH2)12-CH3),或缺失；A32 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 15_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (0) _ (CH2) 14_CH3)，或缺失；A33 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 15_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，或 Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A34是Asn或缺失；A35 是 Asp，Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；A36是Trp或缺失；A37是Lys或缺失；V8是His或缺失;A39是Asn或缺失；A4ci 是 Ile，A5c，A6c，或缺失；A41 是 Thr，A5c，A6c，或缺失；A42 是 Gln，Cys (Psu)，或缺失；A43 是 Ado，Ala, Asn，Asp, Cys, Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 15-CH3)，His，Lys (N-C (0) - (CH2) 10_CH3)，Lys (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，Phe，Thr，Trp，或缺失；并假设A7，A11, A13, A14, A31, A35，A40，A41和A42中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 4)；(A5C11'40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 5)；(A5C11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO :6)；(A5C11, Asn43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :7)；(Aib11，Asp43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :8)；(Aib11，Nle14，A5c4。) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :9)；(Aib11, A5c40) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :10)；(A5C11, Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :11)；(Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 12)；(A5C11, Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :13)；(A6c"'14'41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :14)；(Aib13, Trp43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :15)；(A5C11, Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :16)；(A6C11'14'40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :17)；[A6c7，Cys (I3SU)42] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :18)；(A6c7’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :19)；(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :20)；[A6c7，Orn35 (N-C (O)-(CH2)12-CH3)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) I2-CH,)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO(A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c·l2' 12’14，His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :23)； ,Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :24)21) 22):25) :26)，Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO ，Orn33 (N-C(O) -(CH2) 14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO ，Orn43 (N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :27)； ，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQID ，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，Hi s43] hGIP (1-43) -OH (SEQIDNO NO28) 29)，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :30) )hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :31)； ，His31)hGIP(1-31)-NH2(SEQ ID NO :32)； ’14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :33)； ，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :34) ，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :35) ，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :36) N-C(O)-(CH2)ltl-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 37) N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 38) N-C (O)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :39)； 琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQIDNO NO琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亚胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-4 -OH (SEQ IDNO :42)； N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :43)； N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :44)；或 N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :45)。40) 41)
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A7 是 Ile ；A13 是 Ala 或 Aib ；A14 是 Met，A5c, A6c，或 Nle ；A31是Gly或缺失;A35是Asp或缺失；和 A42是Gln或缺失。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(A5c (A5c (A5c (A5c (Aib (Aib (Aib (A5c (Aib (A5c (A6c (Aib (A5c (A6c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c·1,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :4)； "cOhGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :5)； S His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO :6)； S Asn43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :7)； 3，Asp43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :8)； 3, Nle14, A5c40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :9)； 3, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO :10)； S Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :11)； 3，Nle14，Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :12)； ,Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :13)； ’14’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :14)； ,Trp43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :15)； ，Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :16)； '14'40) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :17)； '14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :23)； ，Nle14，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :24)； ，Orn32 (N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ，Orn33 (N-C(O)-(CH2)14-CH,)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQIDNO 25)； IDNO 26)；NO NO，Orn43 (N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :27)； ，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQID ，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)，Hi s43] hGIP (1-43) -OH (SEQID ，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)15-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO :30)； )hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :31)； '14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :33)； '41, Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :34),41 n 33\28) 29) ·l, Cys3OhGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :35) ，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :36)，Orn' ,Orn，Lys ，Cysn 3 N-C(O)-(CH2)ltl-CH3)，His4IhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 37) N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 38) N-C (O)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :39)； 琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亚胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-4 -OH (SEQ IDNO :42)； N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :43)； N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :44)；或 N-C(O)-(CH2)14-CH,)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :45)。
6.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中 A7 是 A6c ；A11 是 kr ； A13 是 Ala ； A14 是 Met 或 Nle ；A31 是 Gly 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)； A32 是 Lys ； A33 是 Lys ；A35 是 Asp 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A40 是 Ile ；A41 是 Thr 或 A6c ；A42 是 Gln 或 Cys (I3SU)；禾口A43是缺失。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 [A6c7, Cys (Psu)42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO 18)； (A6c7’41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :19)；(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :20)；[A6c7，Orn35(N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :21)；或[A6c7，Orn31 (N-C (0)-(CH2)12-CH3)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :22)。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，还包含共价连接的PEG基。
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基通过Cys(马来酰亚胺)，hCys (马来酰亚胺)，或Pen (马来酰亚胺)接头连接至化合物以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在16，30，和31-43 位的任一氨基酸残基位置，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于16，30，和31-43位的任一氨基酸残基。
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在32，33和43位的任一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于32，33和43位的任一氨基酸残基。
12.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基具有从约2，000至约 80, 000的平均分子量。
13.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其中所述PEG选自5KPEG，IOKPEG, 20K PEG, 30K PEG，40K PEG, 50K PEG，和 60K PEG 以形成 Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40KPEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)， hCys (琥珀酰亚胺-N-涨PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)，Pen (琥珀酰亚胺 PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)。
14.根据权利要求9-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG 为线性的。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中所述线性琥珀酰亚胺-N-PEG为琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3_PEG。
16.根据权利要求9-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG 为分支的。
17.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，其中所述分支琥珀酰亚胺-N-PEG为琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (PEG) -CH2-PEG。
18.根据权利要求13-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 [A5c"’41，(琥珀酰亚胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :46)； [A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :47)； [A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :48)； [A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :49)； [A5C11，Nle14，Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :50)；[A5C11，Nle14，Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :51)；[A5C11，Nle14，Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :52)；[A5C11，Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO 53)；[A5C11，Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 54)；[A5C11，Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 55)；[A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO :56)；[A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :57)；[A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :58)；[A5cn,Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :59)；[A5cn,Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :60)；[A5cn,Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :61)；[A5c11,14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQID NO 62)；[A5c"'14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 63)；[A5c11,14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 64)；[A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO :65)；[A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :66)；或[A5c"’14，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :67)。
19.包含有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物的药物组合物。
20.权利要求19的药物组合物，还包含可药用载体。
21.在需要的受试者中引发GIP受体激动剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物。
22.在需要的受试者中引发GIP受体拮抗剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物。
23.治疗GIP受体结合介导的病症或疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述GIP受体结合介导的病症或疾病选自1型糖尿病、 2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、脂肪肝、胰高血糖素瘤、气道分泌紊乱、代谢紊舌L、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭，充血性心力衰竭，肾病综合症，肝硬化，肺水肿，高血压，和需要降低食物摄取和/或减少体重的疾病。
25.治疗糖尿病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
27.治疗糖尿病相关疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求 1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物的步骤。
28.权利要求27的方法，其中所述糖尿病相关疾病选自高血糖症，高胰岛素血症，糖耐量降低，空腹血糖异常，血脂异常，高甘油三酯血症和胰岛素抗性。
29.治疗或预防糖尿病继发性原因的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物的步骤。
30.权利要求四的方法，其中所述继发性原因选自糖皮质激素过剩，生长激素过量，嗜铬细胞瘤和药物引起的糖尿病。
31.治疗肥胖的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物的步骤。
32.在需要的受试者中刺激胰岛素分泌的方法，通过对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的肽类似物或权利要求19或权利要求20的药物组合物。
33.权利要求1-18中任一项的肽类似物在制备用于GIP受体结合以预防或治疗GIP受体类似物结合异常的相关疾病或病症的药物中的用途。
34.根据权利要求33的用途，用于制备预防或治疗胰腺β细胞凋亡的药物。
35.根据权利要求33的用途，用于制备增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性增殖的药物。
全文摘要
本发明提供了一系列新的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP受体介导的疾病例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。
文档编号A61K38/00GK102170895SQ200980139383
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月7日
发明者董正新 申请人:益普生制药股份有限公司