专利名称：糖依赖性胰岛素释放肽的截短类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下领域糖依赖性胰岛素释放肽(gluC0Se-d印endentinsulinotro Pic polypeptide)的新类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的的用途。
背景技术：
糖依赖性胰岛素释放多肽(“GIP”，也称为“肠胃抑肽” (gastricinhibitory polypeptide))是由小肠的肠内分泌K-细胞响应于口服营养素摄入而分泌到血流中的 42-残基肽。GIP抑制胃酸的分泌，且其显示为口服葡萄糖摄入之后从胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物(“肠降血糖素效应”)(Creutzfeldt,ff.等人，1979，Diabetologia，16 75-85)。由摄入葡萄糖和其它营养素而诱导的胰岛素释放归因于激素和神经的两种因素 (Creutzfeldt,ff.等人，1985，Diabetologia，28 :565-573)。数种胃肠道调节肽已被推荐为肠降血糖素，在这些候选物中，仅GIP和胰高血糖素样肽1( “GLP-1”)看起来满足要求，被认为是餐后胰岛素释放的生理学刺激剂(Nauck等人，1989，J. Clin. Endorinol. Metab.， 69 =654-662)。已经证实，GIP和GLP-I的组合效应足以解释肠胰岛轴的整个肠降血糖素效应(Fehmann，H. C.等人，1989，FEBS Lett.，252 :109-112)。如本领域技术人员众所周知，GIP的已知和潜在用途是多种多样和多方面的。因此，施用本发明的化合物以引发激动剂效应，可具有与GIP自身相同的效应和用途。GIP的这些不同用途可总结如下治疗选自以下的疾病1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.， 2004,Dan. Med. Bull. ,51 :364-70)、胰岛素抗性(W0 2005/08 )、肥胖症(Green,B. D.等人，2004，CurrentPharmaceutical Design,10 :3651-3662)、代谢紊乱(Gault，V. Α.等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、充血性心力衰竭、低血糖症、和其中期望食物摄入减少和体重减轻的病症。在胰岛中， GIP不仅急剧增加胰岛素分泌，而且其还通过促进胰岛素原转录和翻译而刺激胰岛素产生 (Wang 等人，1996，Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81-87)，并增加胰腺 β 细胞的生长和存活(Trumper等人，2003，Diabetes, 52 :741-750)。除作用于胰腺以增加胰岛素分泌之外， GIP还直接对胰岛素靶组织产生效应以降低血浆葡萄糖；增加脂肪组织(Eckel等人，1979， Diabetes,28 :1141-1142)和肌肉(0， Harte 等人，1998， J.Endocrinol. ，156 :237-243) 中的葡萄糖摄入、以及抑制肝脏葡萄糖生成(Elahi，D.等人，1986，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依据本发明的GIP受体拮抗剂可以抑制、阻断或减少自动物肠道的葡萄糖吸收。依据此项观察，可在具有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中使用含有GIP拮抗剂的治疗组合物，以在哺乳动物例如人中提高对口服葡萄糖的耐性，从而通过抑制、阻断或减少从哺乳动物肠的葡萄糖吸收而预防、抑制或减少肥胖症。
然而，未修饰GIP作为治疗剂的用途受约2分钟的短暂体内半衰期限制(Said和 Mutt, 1970, Science, 169 1217-1218)。血清中，两种肠降血糖素GIP和GLP-1被二肽基肽酶 IV(“DPPIV”)降解。提高GIP抗蛋白水解的稳定性不仅维持GIP对其受体的活性，而且更重要的是，预防GIP片段的生成，其中一些片段起GIP受体拮抗剂的作用(Gault等人，2002， J. Endocrinol.，175 :525-533)。所报导的修饰已包括通过N端酪氨酸的修饰(0，Harte等人，2002，Diabetologia, 45 :1281-1291)、2 位丙氨酸的突变(Hinke 等人，2002，Diabetes, 51 :656-661)、3 位谷氨酸的突变(Gault 等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 207-213)、和 13 位丙氨酸的突变(Gault 等人，2003，Cell Biol. InternatioNal，27 :41-46) 而保护GIP的N端不被DPPIV蛋白水解。已递交了涉及GIP类似物对不同靶器官功能的影响及其用作治疗剂的潜在用途的下述专利申请PCT公布WO 00/58360公开了刺激胰岛素释放的GIP的肽基类似物。特别是，该申请公开了包含来自GIP(1-42)N末端的至少15个氨基酸残基的特定肽基类似物，例如在1、 2和3位含有确切地一个氨基酸置换或修饰的GIP类似物，例如[Pro3]GIP (1-42)。PCT公布WO 98/24464公开了 GIP的拮抗剂(其主要由对应于GIP序列的位置 7-30的M个氨基酸的多肽组成)、治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐性的方法。PCT公布WO 03/082898公开了 GIP的C端截短片段和N端修饰类似物，以及其中肽键被减少或接近DPPIV特异性切割位点的氨基酸被改变的各种GIP类似物。该申请还公开了在GIP的潜在受体结合位点之间具有不同接头的类似物。该申请的化合物被认为对治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症有用。对如下改良的GIP类似物存在需求，其在制剂中稳定、且由于降低的蛋白水解敏感性和减少的清除而具有长的体内血浆半衰期，然而仍保持对GIP受体的结合亲和力以引发相应的激动或拮抗效应。而且，除了如本文示例的本发明化合物的其它疗效之外，对血浆葡萄糖水平的更紧密控制可以防止长期糖尿病并发症，由此为患者提供改善的生活质量。发明概述一方面，本发明涉及下式(I)的GIP的肽变体(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A1 缺失；A2 是Ala、Abu、D_Abu、Acc、Aib、β -Ala、D-Ala、Gaba、Gly、4Hppa、Ser、D_Ser、Thr、 D-Thr、Val、D-Val 或缺失；A3 是 Glu、Aib、Asp、NMe-Asp、Dhp、Dmt、NMe-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz、 Tic或缺失；A4 是 Gly、Acc、Aib、β -Ala 或缺失；A5 是 Thr、Acc、Aib、Ser 或缺失;八6是卩1^、六(^、六让、六化、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4,X5，X6，X7，X8)Phe、Trp或缺失；A7 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失；A8 是 kr、Aib、Chc-Ser, Thr 或缺失；A9 是 Asp、Aib、Glu 或缺失；A10 是 Tyr、Acc、Cha、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或缺失；A11 是 kr、Acc、Aib、Thr 或缺失；A12 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失；A13 是 Ala、β -Ala、D_Ala、Acc、Aib、Gly、Ser 或缺失；A14 是 Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> lie、Leu、Nle、Phe、Tie 或 Val ；A15 是 Asp、Aib 或 Glu ；A16 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle 或 Val ；A18 是 His、Amp、Arg、2_Pal、3-Pal、4-Pal、Phe 或 Tyr ；A19 是 Gin、Aib 或 Asn ；A^1 是 Gin、Aib 或 Asn ；A21 是 Asp、Aib 或 Glu ；A” 是卩1^、八(^、八让、八化、0^、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A^ 是 Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、lie、Leu、Nle 或 Tie ；￥4是六811、六让或 Gln ;Am 是 Trp、Acc、Aib、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe 或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu、Acc、Aib、Cha、lie、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；A27 是 Leu、Acc、Aib、Cha、lie、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；Aa^ 是 Ala、Acc 或 Aib ;A29 是 Gin、Aib、Asn 或缺失；A30 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A31 是 Gly、Aib、Acc、β -Ala、2Nal、D_2Nal、HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A32 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A33 是 Lys、Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, Cys (琥珀酰亚胺 _N_ 烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A34 是 Asn、Aib、Gin、Ser、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基),Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A35 是 Asp、Aib、Glu、HN_CH( (CH2)n-N(R4Rs))-C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；Asi 是 Trp、Acc、Aib、INaUNaU-I^al、3-1^1、4-1^1、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A37 是 Lys、Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A38 是 His、Amp、Phe、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Tyr、HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C (0)、 Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)、 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A39 是 Asn、Aib、Gin、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A40 是 lie、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A41 是 Thr、Acc、Aib、Asn、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A42 是 Gin、Aib、Acc、Asn、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基),Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A43 是 Acc、Aib、Ala、Asp、Gln、Phe、Thr、Trp、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；R1 是 OH、NH2, (C1-C30)烷氧基或 NH-X2-CH2-Zci,其中 X2 是(C。_C3。)烃部分，且 Z° 是 H、OH、CO2H 或 CONH2 ；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组H、(CrC30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)链烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-C3tl)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C1-C30)酰基、取代的(C2-C30)链烯基、 取代的(C2-C3tl)炔基、取代的芳基(C1-C3tl)烷基、和取代的芳基(C1-C3tl)酰基；条件是，当R2 是(C1-C3tl)酰基、芳基(C1-C3tl)酰基、取代的(C1-C3tl)酰基或取代的芳基(C1-C3tl)酰基时，R3 是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)链烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)杂烷基、取代的(C2-C3tl)链烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；进一步条件是，当R4是(C1-C3tl)酰基、芳基(C1-C3tl)酰基、取代的 (C1-C30)酰基或取代的芳基(C1-C30)酰基时，R5是H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)杂烷基、(C2-C30) 链烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)杂烷基、取代的(C2-C3tl)链烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基； η每次出现时均独立地是1至5 (包括1和幻的整数； s、t、χ和y各自在每次出现时均独立地是1至30 (包括1和30)的整数； X4、X5、X6、X7和X8各自在每次出现时均独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1,)烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2, NO2或CN ；且条件是当A2是4Hppa时，R2和R3缺失。 由上式⑴涵盖的化合物的子集㈧是这样的化合物，其中 A2是Ala、4Hppa或缺失； A3 是 Glu、4Hyp、Pro 或缺失； A4是Gly或缺失 A5是Thr或缺失 A6是Phe或缺失 A7 是 Ile、A5c、A6c 或缺失 A8 是 kr、Chc-Ser 或缺失 A9是Asp或缺失；A10是Tyr或缺失；
A11是Ser,A6c,Aib 或缺失
A12是Ile或缺失；
A13是Ala、Aib或缺失；
A14是Met、A6c 或 Nle ；
A15是Asp ；
A16是Lys ；
A17是Ile ；
A18是His ；
A19是Gln ；
A20是Gln ；
A21是Asp ；
A22是Phe ；
A23是Val ；
A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；Aai 是 Leu;A27 是 Leu ；A28 是 Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly、Cys(Hsu)、Cys(Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)、Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)或缺失；A32 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A33 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A34 是 Asn、Cys (Psu)、Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或缺失；A35 是 Asp、Cys (Psu)或缺失；A36 是 Trp、Cys (Psu)或缺失；A37 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A38 是 Hi s、Cys (Psu)或缺失；A39 是 Asn、Cys (Psu)或缺失；A40 是 lie、Cys (Psu)或缺失；A41 是 Thr 或缺失；A42 是 Gln 或缺失；A43是Gln或缺失；且条件是，A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A11、A13、A14、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39 和A4°中的至少一个不是天然GIP的相应位置处的氨基酸残基。前述子集(A)的化合物的一个子集是这样的化合物，其中A2 缺失;A3 缺失;A4 缺失;A5 缺失;A6 缺失;A7 是 A5c 或 A6c;A8 是 kr ；A9 是 Asp;A10 是 Tyr;A11 是 Ser;A12 是 lie;A13 是 Ala;Aw 是 Met;A31 是 Gly、Cys(Hsu)、Cys(Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；
A32 是 Lys 或 Cys (I3SU)；A” 是 Lys 或 Cys (I3SU)；A34 是 Asn、Cys (Psu)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)
A35 是 Asp 或 Cys (Psu) A36 是 Trp 或 Cys (Psu) A37 是 Lys 或 Cys (Psu) Asb 是 His 或 Cys (Psu) A39 是 Asn 或 Cys (Psu) A4ci 是 Ile 或 Cys (I3SU) A41 是 Thr ； A42 是 Gln;且
A43缺失。
前述子集(A)的化合物的一个子集是这样的化合物，其中A43缺失，A2是4Hppa，且 A3、A7、A"、A13和A14中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。前述子集㈧的化合物的另一个子集是这样的化合物，其中A2至A5和A31至A43缺失，且A6、A7、A"和A14中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。前述子集(A)的化合物的另一个子集是这样的化合物，其中A2至A7和A43缺失，且 A8和A31中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。前述子集㈧的化合物的另一个子集是这样的化合物，其中A2至A5和A43缺失，且 A6, A7和A31中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。前述子集㈧的化合物的另一个子集是这样的化合物，其中A2至A5和^至A43缺失，且A6、A7和V1中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。式⑴的优选化合物是
实施实施实施实施实施实施实施实施实施实施实施实施实施实施实
列 1 (Ac-A6c7)hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO 4)
列 2 [Ac-A6c7， 列 3 [Ac-A6c7， 列 4 [Ac-A6c7， 列 5 [Ac-A6c7， 列 6 [Ac-A6c7，
Cys (Psu) 40JhGIP Cys (Psu) 39JhGIP Cys (Psu) 38JhGIP Cys (Psu) 36JhGIP Cys (Psu) 35JhGIP 列 7 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 34JhGIP 列 8 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 33JhGIP 列 9 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 32JhGIP ^iJ 10 :[Ac-A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :13)； 列 11 [Ac-A6c7, Cys (Psu)37] hGIP (7-42) -OH (SE Q ID NO :14)； 列 12 :[Ac-A6c7，OrV1 (N-C (0)-(CH2)12-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :15)； 列 13 : [Ac-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO 16)； 咧 14 [A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO : 17); 施例 15 : [CH3-(CH2) 8-C (0)-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8-CH3)]
7-42)-OH(SE Q ID NO :5) 7-42)-OH(SE Q ID NO :6) 7-42)-OH(SE Q ID NO :7) 7-42)-OH(SE Q ID NO :8) 7-42)-OH(SEQ ID NO :9)； 7-42)-OH(SE Q ID NO :10) 7-42)-OH(SEQ ID NO :11) 7-42)-OH(SEQ ID NO :12)
hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :18)
实施 歹16[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 4_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO 19)；
实施 歹17[A6c7，Orn31 (N-C (0)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :20)；
实施例 18 [CH3- (CH2) 4-C (0) -A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 4_CH3)]hGIP(7-42)-OHSEQID NO 21)；
实施 歹19[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :22)；
实施 歹20[A6c7，Orn34 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :23)；
实施例 21 [CH3-(CH2) 8-C (0)-A6c7，Orn34(N-C(O)-(CH2)8-CH3)]hGIP(7-42)-OHSEQID NO 24)；
实施 歹22[Ac-A6c7, Cys (Hsu)31] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :25)；
实施 歹23[A6c7, Cys (Hsu)31] hGIP (7-42) -OH (SE Q ID NO :26)；
实施 歹24(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :27)；
实施 歹25(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42)-OH ；
实施 歹26(Ac-4Hyp3，A6c7) hGIP (3-42)-OH (SEQ ID NO :28)；
实施 歹27(Ac-A6c7，Gln43) hGIP (7-43)-OH (SEQ ID NO :29)；
实施 歹28[Ac-A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (7-34) -NH2 (SEQ ID NO :30)；
实施 歹29[Ac-A6c7, Cys (Psu)31]hGIP (7-31) -NH2 (SEQ ID NO :31)；
实施 歹30[Ac-Phe6，A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :32)；
实施 歹31[A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO :33)；
实施 歹32(Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；
实施 歹33[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；
实施 歹34[A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-31) -NH2 (SEQ ID NO :36)；
实施 歹35(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)；
实施 歹36(A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；
实施 歹37(Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)；
实施 歹38[Ac-Asp9, Cys (Psu)33] hGIP (9-42) -OH (SEQ ID NO :40)；
实施 歹39[OrV1 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；
实施 歹40[Chc-Ser8，Cys (Psu)31] hGIP (8-42)-OH (SEQ ID NO :42)；
实施 歹41[CH3- (CH2) 4-C (0) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SEQ IDNO :43)；
实施 歹42(4Hppa2,4Hyp3, A6c7) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :44)；
实施 歹43(4Hppa2, Pro3, Nle14) hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)；
实施 歹44(4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :46)；
实施 歹45(4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :47)；
实施 歹46(4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :48)；禾口
实施 歹47[Aib2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ IDNO 49)。
根据本发明的另一方面，如上文所概述和所附权利要求中所要求保护的本发明化合物还可进一步包含共价连接的PEG部分，其中所述PEG部分通过Cys (马来酰亚胺)、
hCys (马来酰亚胺)或Pen (马来酰亚胺)连接体与该化合物共价连接，以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)，其中“琥珀酰亚胺-N-PEG”是如下文定义的直链或支链。该PEG部分具有约2，000至约80，000的平均分子量，优选该PEG部分选自由以下组成的组5K PEGUOK PEG、20KPEG、30K PEG、40K PEG、50K PEG和60K PEG，以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-阢PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-20KPEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)、 Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-40KPEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-阢PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-40KPEG)、 Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)或Pen (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)。 PEG化可以在氨基酸残基位置16、30和31_43中的任何一个上发生，优选在氨基酸残基位置32、33和43中的任何一个上发生，由此Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)被放置在这些氨基酸残基位置中的任何一个上。此外，可以扩展上式(I)，以在位置A44-A47上提供PEG化位点。此类PEG化的本发明化合物的C端可以被酰胺化，例如(Ac-A6c7) hGIP (7-42) -NH2 (SEQ ID NO :50)，或其可保留为游离酸形式，例如(Ac-A6c7)hGIP(7-42)-OH(SE Q ID NO :4)。发明详述本申请采用下面普遍理解的缩写Abu: α-氨基丁酸Acc 1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸A3c 1-氨基-1-环丙烷羧酸A4c 1-氨基-1-环丁烷羧酸A5c 1-氨基-1-环戊烷羧酸A6c :1-氨基-1-环己烷羧酸Act 4-氨基-4-羧基四氢吡喃Ado 12-氨基十二烷酸Aib α -氨基异丁酸Aic 2-氨基茚满-2-羧酸Ala或A 丙氨酸β -Ala β -丙氨酸Amp :4_氨基-苯丙氨酸；Apc 4-氨基-4-羧基哌啶；Arg或R 精氨酸hArg:高精氨酸Ash或N:天冬酰胺Asp或D 天冬氨酸Aun :11-氨基i^一烷酸Ava :5-氨基戊酸Cha: β-环己基丙氨酸
Chc:环己基羧酸Cys或C:半胱氨酸D-Ala :D_ 丙氨酸Dhp :3，4-脱氢脯氨酸Dmt :5，5- 二甲基噻唑烷_4_羧酸Gaba: Y-氨基丁酸Gln或Q 谷氨酰胺Glu或E 谷氨酸Gly或G 甘氨酸His或H:组氨酸4Hppa :3_ (4_羟基苯基)丙酸Hsu =N-己基琥珀酰亚胺3Hyp:3-羟基脯氨酸4Hyp :4_羟基脯氨酸hPro 高脯氨酸Ile或I:异亮氨酸4Ktp 4-酮脯氨酸Leu或L 亮氨酸Lys或K:赖氨!睃
Met或M 甲硫氨酉I
Nle 正亮氨酸
NMe-Tyr :N_ 甲基-醋氨酸
INal 或 I-Nal ；-(1--萘基)丙氨酸
2Nal 或 2-Nal ；-(2--萘基)丙氨酸
Nle 正亮氨酸
Nva 正缬氨酸
Orn 鸟氨酸
2Pal 或 2-Pal ；-(2--吡啶基)丙氨
3Pal 或 3-Pal ；-(3--吡啶基)丙氨
4Pal 或 4-Pal ；-(4--吡啶基)丙氨Pen 青霉胺Phe或F:苯丙氨酸(3，4，5F)Phe :3，4，5_ 三氟苯丙氨酸(2，3，4，5，6)Phe :2，3，4，5，6_ 五氟苯丙氨酸Pro或P 脯氨酸Psu =N-丙基琥珀酰亚胺Ser或S:丝氨酸Taz β - (4-噻唑基)丙氨酸3Thi β - (3-噻吩基)丙氨酸
Thr或T 苏氨酸Thz 硫代脯氨酸Tic 四氢异喹啉-3-羧酸Tle 叔亮氨酸Trp或W:色氨酸Tyr或Y:酪氨酸Val或V:缬氨酸本文所用的某些其它缩写如下所定义Act 乙腈Boc 叔丁基氧基羰基BSA:牛血清白蛋白DCM: 二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMF: 二甲基甲酰胺DTT 二硫苏糖醇ESI 电喷雾离子化Fmoc :9-芴基甲氧基羰基HBTU 2-(1H-苯并三唑基)_1，1，3，3_四甲基脲馈六氟磷酸盐HOBT 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱法IBMX 异丁基甲基黄嘌呤LC-MS 液相色谱法-质谱法Mtt:甲基三苯甲基NMP =N-甲基吡咯烷酮5K PEG 平均总分子量为约5，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，IOK PEG 平均总分子量为约10，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，20K PEG 平均总分子量为约约20，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，30K PEG 平均总分子量为约30，000的聚乙二醇，其是如下文定义的直链或支链， 且其可包括其它官能团或部分例如连接体，40K PEG 平均总分子量为约40，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，50K PEG 平均总分子量为约约50，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，60K PEG 平均总分子量为约60，000的聚乙二醇，其可包括其它官能团或部分例如连接体，且其是如下文定义的直链或支链，tBu 叔丁基
TIS异丙基硅烷Trt 苯甲基TFA 氟乙酸
Z 苄氧羰基 "Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)”具有结构
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri, (I)其中 A1缺失；A2 是 Ala、Abu、D-Abu> Acc、Aib、β -Ala、D_Ala、Gaba> Gly、4Hppa、Ser> D-Ser> Thr> D-Thr、Val、D-Val 或缺失；A3 i Glu、Aib、Asp、NMe-Asp、Dhp、Dmt、NMe-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz、Tic 或缺失；A4 是 Gly、Acc、Aib、β -Ala 或缺失； A5 是 Thr、Acc、Aib、Ser 或缺失；八6是卩1^、六(^、六让、六化、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4, X5，X6，X7，X8) Phe, Trp或缺失；A7 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失； A8 是 kr、Aib、Chc-Ser, Thr 或缺失； A9 是 Asp、Aib、Glu 或缺失；八10是丁71~、六(^、01&、1妝1、2恥1、2-1^1、3-1^1、4-1^1、？116、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或缺失；A11 是 kr、Acc、Aib、Thr 或缺失；A12 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失； A13 是 Ala、β -Ala、D_Ala、Acc、Aib、Gly、Ser 或缺失； A14 是 Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> lie、Leu、Nle、Phe> Tie 或 Val ； A15 是 Asp、Aib 或 Glu ；A16 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> Leu、Nle、Phe> Tie 或 Val ；八"是圯8、六1^、六邙、2^^1、3^^1、4^^1、卩116 或 Tyr ；A19 是 Gin、Aib 或 Asn ；A20 是 Gin、Aib 或 Asn ；A21 是 Asp、Aib 或 Glu ；八”是卩1^、八。。、八让、八土。、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A23 是 Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha, lie、Leu、Nle 或 Tie ； ￥4是々811、4让或Gln ；Am 是 jTrpdcc、Aib、INaUNaU-I^al、3-1^1、4-1^1、Wie 或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu、Acc、Aib、Cha, lie、Nle、Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；A27 是 Leu、Acc、Aib、Cha, lie、Nle、Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；八％是 Ala、Acc 或 Aib ；A29 是 Gin、Aib、Asn 或缺失；A30 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A31 是 Gly, Aib、Acc、 β _Ala、2Nal、D_2Nal、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(0)、Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A32 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A33 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A34 是 Asn、Aib、Gin、Ser、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A35 是 Asp、Aib、Glu、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)3t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A36 是 Trp, Acc、Aib、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺 _Ν_ 烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A37 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A38 ^His, Amp、Phe、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Tyr、HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A39 是 Asn、Aib、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A40 是 lie、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基),Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A41 是 Thr、Acc、Aib、Asn、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基),Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A42 是 Gin、Aib、Acc、Asn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C(O)、Cys (琥珀酰亚胺—N—烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A43 是 Acc、Aib、Ala、Asp、Gin、Phe, Thr, Trp, HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)、Cys (玻珀酰亚胺-N-烷基)、hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；R1 是 0H、NH2、(C1-C30)烷氧基或 NH-X2-CH2-Zci,其中 X2 是(Ctl-C3tl)烃部分，且 Z° 是 Η、0Η、 CO2H 或 COMl2 ；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、 (C1-C30)酰基、(C2-C3tl)链烯基、(C2-CJ炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-CJ酰基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)杂烷基、取代的(C1-C3tl)酰基、取代的(C2-C3tl)链烯基、取代的(C2-CJ炔基、取代的芳基(C1-CJ烷基和取代的芳基(C1-C3tl)酰基；条件是，当R2是 (C1-C30)酰基、芳基(C1-C3tl)酰基、取代的(C1-C3tl)酰基或取代的芳基(C1-C3tl)酰基时，那么 R3 是 H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)条烷基、(C2-C30)链烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、 取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)杂烷基、取代的(C2-C3tl)链烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；进一步条件是，当R4是(C1-C3tl)酰基、芳基(C1-C3tl)酰基、取代的(C1-C3tl)酰基或取代的芳基(C1-C3tl)酰基时，那么R5是H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)杂烷基、 (C2-C30)链烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)杂烷基、取代的(C2-C3tl)链烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基； η每次出现时均独立地是选自包含1和5的1至5的整数； s、t、χ和y各自在每次出现时均独立地是选自包含1和30的1至30的整数； X4、X5、X6、X7和X8各自在每次出现时均独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1,)烷基、取代的 (C1,)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2, NO2或CN ；且条件是，当A2是4Hppa时，那么R2和R3缺失。
2.根据权利要求1的化合物或其药用盐，其中 A2是Ala、4Hppa或缺失； A3 是 Glu、4Hyp、Pro 或缺失； A4是Gly或缺失； A5是Thr或缺失； A6是Phe或缺失； A7 是 Ile、A5c、A6c 或缺失； A8 是 kr、Chc-Ser 或缺失； A9是Asp或缺失； Altl是Tyr或缺失；A11 是 kr、A6c、Aib 或缺失；A12是Ile或缺失；A13是Ala、Aib或缺失；A14 是 Met、A6c 或 Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 Ile ；Aw 是 His ；A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 是 Wie ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu ；Π Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly, Cys (Hsu)、Cys (Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)、Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)或缺失； V2 是！^、Cys O3SU)或缺失； A33 是 Lys、Cys O3SU)或缺失；A34 是 Asn、Cys (Psu)、Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或缺失；A35 是 Asp、Cys (I3SU)或缺失；A^i 是 Trp、Cys (Psu)或缺失；A37 是 Lys、Cys O3SU)或缺失；A38 是 His、Cys (Psu)或缺失；A39 是 Asn、Cys (Psu)或缺失；A4ci 是 lie、Cys (I3SU)或缺失；A41是Thr或缺失；A42是Gln或缺失；A43是Gln或缺失；且条件是，八2^4^6^8^11^1^4^1^32^3^4^35^36、^、^^39 和 A40 中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
3.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中所述化合物是(Ac-A6c7)hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO 4)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)40] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :5)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 39JhGIP7-42)-OH (SEQIDNO6)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 38JhGIP7-42)-OH (SEQIDNO7)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 36JhGIP7-52)-OH(SEQIDNO8)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 35JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO9)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 34JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO10)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 33JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO11)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 32JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO12)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 31JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO13)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 37JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO14)[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 12-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :15)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :16)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :17)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :18)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :19)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :20)；[CH3-(CH2)4-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :21)；[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :22)；[A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :23)；{CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :24)；[Ac-A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :25)；[A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :26)；(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :27)；(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42)-OH ；(Ac-4Hyp3，A6c7) hGIP (3-42)-OH (SEQ ID NO :28)；(Ac-A6c7，Gln43) hGIP (7-43)-OH (SEQ ID NO :29)；[Ac-A6c7，Cys (Psu)31] hGIP (7-34)-NH2 (SEQ ID NO :30)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)31]hGIP (7-31)-NH2 (SEQ ID NO :31)；[Ac-Phe6，A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :32)；[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :33)；(Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :36)；(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)；(A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；(Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)；[Ac-Asp9, Cys (Psu)33] hGIP (9-42) -OH (SEQ ID NO :40)；[Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CHx)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；[Chc-Ser8，Cys (Psu)31] hGIP (8-42)-OH (SEQ ID NO :42)；[CH3- (CH2) 4-C (O) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO :43)；(4Hppa2,4Hyp3, A6c7)hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :44)； (4Hppa2, Pro3, Nle14)hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)； (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :46)； (4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :47)； (4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42)-OH (SEQ ID NO :48)；或[Aib2，A5C11, Nle14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ ID NO :49)。
4.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中 A2缺失；A3缺失； A4缺失； A5缺失； A6缺失；A7 是 A5c 或 A6c ； A8 是 kr ； A9 是 Asp ； A10 是 Tyr ； A11 是 kr ； A12 是 Ile ； A13 是 Ala ； A14 是 Met ；A31 是 Gly, Cys (Hsu)、Cys (Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)； A32 是 Lys 或 Cys (Psu)； A33 是 Lys 或 Cys (Psu)；A34 是 Asn、Cys (Psu)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)；A35 是 Asp 或 Cys (Psu)；A36 是 Trp 或 Cys (Psu)；A37 是 Lys 或 Cys (Psu)；Akb 是 His 或 Cys (Psu)；A39 是 Asn 或 Cys (I3SU)；A4ci 是 Ile 或 Cys (I3SU)；A41 是 Thr ；A42 是 Gln ；且A43缺失。
5.根据权利要求4的化合物或其药用盐，其中所述化合物是 (Ac-A6c7) hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :4)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)40] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :5)； [Ac-A6c7，Cys (I3SU)39] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :6)； [Ac-A6c7, Cys (Psu)38] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :7)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)36] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO 8)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)35] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO 9)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)34] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :10)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)33] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :11)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)32] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :12)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :13)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)37] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :14)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)12-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :15)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :16)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :17)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :18)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :19)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :20)；[CH3-(CH2)4-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)]hGIP (7-4 -OH(SEQ ID NO :21)；[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)]hGIP (7-4 -OH(SEQ ID NO :22)；[A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :23)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :24)；[Ac-A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :25)；[A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :26)；(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :27)；或(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42) -OH。
6.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中=A43缺失；A2是4Hppa；且A3、A7、A11、A13 和A14中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
7.根据权利要求6的化合物或其药用盐，其中所述化合物是 (4Hppa2,4Hyp3, A6c7)hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :44)； (4Hppa2, Pro3, Nle14)hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)； (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SE Q ID NO :46)；(4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :47)；或 (4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42)-OH (SEQ ID NO :48)。
8.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中=A2至A5和A31至A43缺失，且A6、A7、A11 和A14中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
9.根据权利要求8的化合物或其药用盐，其中所述化合物是 (Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)； (A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；或 (Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)。
10.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中A2至A7和A43缺失，且A8和A31中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
11.根据权利要求10的化合物或其药用盐，其中所述化合物是[Orn31 (N-C(O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；[Chc-Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SE Q ID NO 42)；或[CH3- (CH2) 4-C (0) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SE Q ID NO :43)。
12.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中=A2至A5和A43缺失，且A6、A7和A31中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
13.根据权利要求12的化合物或其药用盐，其中所述化合物是[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO :32)；或[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :33)。
14.根据权利要求2的化合物或其药用盐，其中A2至A5和A32至A43缺失，且A6、A7和 A31中的至少一个不是天然GIP的相应位置的氨基酸残基。
15.根据权利要求14的化合物或其药用盐，其中所述化合物是[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；或[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :36)。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，还包含共价连接的PEG部分。
17.根据权利要求16的化合物或其药用盐，其中所述PEG部分通过Cys(马来酰亚胺)、 hCys (马来酰亚胺)或Pen (马来酰亚胺)连接体与该化合物连接，以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)。
18.根据权利要求17的化合物或其药用盐，其中PEG化在氨基酸残基位置16、30和 31-43中的任何一个上发生，由此Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)或 Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)被放入氨基酸残基位置16、30和31-43之任何一个中。
19.根据权利要求18的化合物或其药用盐，其中PEG化在氨基酸残基位置32、33和43 中的任何一个上发生，由此Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)被放入氨基酸残基位置32、33和43之任何一个中。
20.根据权利要求19的化合物或其药用盐，其中所述PEG部分具有约2，000至约 80, 000的平均分子量。
21.根据权利要求20的化合物或其药用盐，其中所述PEG部分选自由以下组成的组 5K PEGUOK PEG、20K PEG、30K PEG、40K PEG、50K PEG 禾口 60K PEG，以形成 Cys (琥珀酰亚胺-N-涨PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)、Cys(琥珀酰亚胺-N-30KPEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)、Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺_N_5K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、 hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-50KPEG)、hCys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-阢PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)、Pen (琥珀酰亚胺-N-50KPEG)或 Pen (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)。
22.根据权利要求17-21中任一项的化合物或其药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG 是直链。
23.根据权利要求22的化合物或其药用盐，其中所述直链琥珀酰亚胺-N-PEG是琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3_PEG。
24.根据权利要求17-21中任一项的化合物或其药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG 是支链。
25.根据权利要求M的化合物或其药用盐，其中所述支链琥珀酰亚胺-N-PEG是琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (PEG) -CH2-PEG。
26.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物。
27.权利要求沈的药物组合物，其还包含可药用载体。
28.在有需要的受试者中自GIP受体引发激动剂效应的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27 的药物组合物。
29.在有需要的受试者中自GIP受体引发拮抗剂效应的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27 的药物组合物。
30.用于治疗由GIP-受体结合介导的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物的步骤。
31.权利要求30的方法，其中所述由GIP-受体结合介导的病症或疾病选自由以下组成的组1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐性、脂肪肝、胰高血糖素瘤、气道分泌性病症、代谢紊乱、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、 肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、高血压和其中希望食物摄入减少和 /或体重减轻的病症。
32.治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
34.治疗糖尿病相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物的步骤。
35.权利要求34的方法，其中所述糖尿病相关病症选自由以下组成的组高血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐性受损、空腹葡萄糖受损、血脂异常、高甘油三酯血症和胰岛素抗性。
36.用于治疗或预防继发性糖尿病病因的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物的步骤。
37.权利要求36的方法，其中所述继发性病因选自由以下组成的组糖皮质激素过量、 生长激素过量、嗜铬细胞瘤和药物引起的糖尿病。
38.治疗肥胖症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物的步骤。
39.在有需要的受试者中刺激胰岛素分泌的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项的肽类似物或权利要求沈或权利要求27的药物组合物。
40.权利要求1-25中任一项的肽类似物在制备用于GIP-受体结合以预防或治疗与受损的GIP-受体类似物结合有关的疾病或病症的药物中的用途。
41.根据权利要求40的用途，用于制备预防或治疗胰腺β细胞凋亡的药物。
42.根据权利要求40的用途，用于制备加强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性增殖的药物。
全文摘要
本发明提供一系列新的糖依赖性胰岛素释放肽的类似物、包含所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的用途。
文档编号A61K38/00GK102170896SQ200980139461
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月7日
发明者D·B·德奥利维拉, Y·沈, 董正新 申请人:益普生制药股份有限公司