专利名称：通过口服杀寄生物剂全身治疗吸血和耗血寄生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服杀寄生物剂。更具体地，本发明涉及将杀寄生物剂如新烟碱类 (neonicotinoid)施用到哺乳动物以治疗体外吸血和耗血寄生物以及某些体内吸血或耗血寄生物。
背景技术：
除了昆虫生长调节剂氯芬奴隆(虱螨脲，lufenuron)，控制哺乳动物中外寄生物的市场长期由局部(外部)施用的组合物占主导。后者包括两种最畅销的用于控制蚤和蜱的局部(外部)产品，对蚤(而不是蜱)有效力的ADVANTAGE (吡虫啉，imidacloprid)，其销售用于在狗和猫上使用，以及对蚤、蜱和疥螨有效力的 FRONTLINE (氟虫腈，fipronil)，其也销售用于在狗和猫上使用。相对低口服剂量的吡虫啉和氟虫腈都是有毒的。已知口服氟虫腈控制蚤时导致呕吐，而吡虫啉对抗目标寄生物的口服效力则未见报道。确实，即使当局部施用时，据报道单独的吡虫啉对蜱具有很小的作用或没有作用。相反，需要另外的与吡虫啉混合的活性剂，如在ADVANTIX 产品中使用的扑灭司林(卞氯菊酯，permethrin)，其对蜱有一些效力。尽管这些产品在局部施加时至少对蚤有效力，但是施用途径增加了关于该活性化合物对人的潜在毒性作用的担忧。对两种产品而言，一般建议人们在施加后几个小时不接触给药部位。就家庭宠物的治疗而言，对于这一建议的依从可能是困难的，尤其对儿童来说。此外，用于这些局部产品的载体常常包括蜡、油或其它铺展剂(扩展剂，spreading agent)，因此保留在被治疗动物的皮肤上持续足以引起环境污染或玷污危险的时间长度。 此外，含有这些活性剂的某些产品包括对其它物种有毒的其它剂。例如，扑灭司林适于在狗中使用但对猫来说是潜在致死的，这使得在多物种环境中局部使用这些产品问题多多。因此，期望提供用于控制目标寄生物的口服可递送化合物。尤其期望提供易于消耗剂型的这样的化合物。
发明内容
本发明部分地基于以下意外发现当以相对低的亚毒性剂量口服施用时，吡虫啉快速且全面地全身杀死哺乳动物的吸血和耗血寄生物(“目标寄生物”)，并且能够在不存在其它杀寄生物剂的情况下如此进行。因此，本发明提供药学上可接受的杀寄生物的吡虫啉组合物，其用于口服递送至哺乳动物以控制目标寄生物。本发明的杀寄生物的组合物可以被配制为任何合适的口服形式；例如，可咀嚼治疗剂。在本发明的实施方式中，目标寄生物是成体蚤、成蜱或蜱若虫。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤或蜱幼虫或卵。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤，并且以10mg/kg或更少的单剂量水平提供吡虫啉，低至约0. 25mg/kg的剂量足以在给药的I-M小时内消除被治疗动物的感染。任选地，可以以相同或更高的剂量(高至10mg/kg)重复给药以控制或防止再次感染。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蜱、蜱若虫或蜱卵，并且以30mg/kg 或更少的单剂量水平提供吡虫啉，低至约3. Omg/kg的剂量足以在给药的1-72小时内消除被治疗动物的感染。任选地，可以以相同或更高的剂量(直至30mg/kg)重复给药以控制或防止再次感染。在本发明本方面进一步的实施方式中，每当需要时，口服施用吡虫啉组合物以控制寄生物。可以合理地期望，所有成蜱和蜱若虫的至少约60%将在施用根据本发明的单剂量后I-M小时内被杀死，所有成体蚤的约100%将在施用根据本发明的单剂量后I-M小时内被杀死。本发明进一步涉及当以对被治疗动物而言是亚毒性的剂量口服给药时，氟虫腈作为口服杀寄生物剂的使用，当以某些口服剂量形式提供时，氟虫腈快速、全面且不致呕吐地杀死目标寄生物。因此，本发明提供药学上可接受的氟虫腈组合物，其用于口服递送至哺乳动物以控制目标寄生物。在本发明本方面另一实施方式中，目标寄生物是成体蚤、成蜱或蜱若虫。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是蚤或蜱幼虫或卵。在本发明本方面进一步的实施方式中，存在于药物组合物中的杀寄生物剂是氟虫腈，没有使所述化合物衍生或改性。在本实施方式的另一方面，该氟虫腈活性剂是药物组合物中存在的唯一的杀寄生物剂。在本发明进一步的实施方式中，目标寄生物是吸血的或耗血的蠕虫 (helminthes)0
具体实施例方式A. ^mmm^iMm^^m^Am^mmm^“药学上可接受的杀寄生物组合物”和“杀寄生物组合物”是指存在的活性杀寄生物剂被配制，用于以使组合物产品对于施用到温血哺乳动物(人或动物)是可接受的方式进行口服递送。优选的杀寄生物活性剂是中枢神经系统活性剂新烟碱类，该类别包括啶虫脒(acetamiprid)、可尼丁 (噻虫胺，clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)。本处优选的新烟碱
类活性剂是吡虫啉，其化学式如下
权利要求
1.杀寄生物有效、亚毒性量的吡虫啉的药学上可接受的组合物，用于口服递送至哺乳动物以控制其上的吸血寄生物或耗血寄生物，其中吡虫啉是该药物组合物中存在的唯一杀寄生物剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以0.01mg/kg至10mg/kg的单剂量水平提供吡虫啉。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述吡虫啉以0.25mg/kg的单剂量水平被提供。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制为可咀嚼软治疗物。
5.根据权利要求2所述的组合物，进一步包括包装及因之使用的标签，其中所述标签指导作为蚤治疗物的所述组合物的使用。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述杀寄生物有效量足以杀死成体蚤。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以0.01mg/kg至30mg/kg的单剂量水平提供吡虫啉。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述吡虫啉以:3mg/kg的单剂量水平被提供。
9.根据权利要求7所述的组合物，进一步包括包装及因之使用的标签，其中所述标签指导作为蜱治疗物的所述组合物的使用。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述杀寄生物有效量足以杀死成蜱或蜱若虫。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述杀寄生物有效量足以杀死吸血或耗血的蠕虫。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述杀寄生物有效量足以杀死吸血或耗血的疥螨。
13.控制哺乳动物上吸血或耗血寄生物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物口服施用药学上可接受的组合物，所述组合物包括杀寄生物有效的亚毒性量的吡虫啉，其中吡虫啉是该药物组合物中存在的唯一杀寄生物剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物以0.01mg/kg至10mg/kg的单剂量水平提供吡虫啉。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述吡虫啉以0.25mg/kg的单剂量水平被提供。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物被配制为可咀嚼软治疗物。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物作为蚤的治疗物被施用。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述杀寄生物有效量足以杀死成体蚤。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物以0.01mg/kg至30mg/kg的单剂量水平提供吡虫啉。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述吡虫啉以:3mg/kg的单剂量水平被提供。
21.根据权利要求19所述的方法，进一步包括包装及因之使用的标签，其中所述标签指导作为蜱治疗物的所述组合物的使用。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述杀寄生物有效量足以杀死成蜱或蜱若虫。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述杀寄生物有效量足以杀死吸血或耗血的蠕虫。
24.根据权利要求13所述的方法，其中所述杀寄生物有效量足以杀死吸血或耗血的疥螨。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物被施用以防止哺乳动物再次感染蚤。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物被施用以防止哺乳动物再次感染蜱。
全文摘要
吡虫啉的药学上可接受的单一杀寄生物剂组合物，其用于口服递送至哺乳动物以全身控制目标吸血寄生物或耗血寄生物，如蚤、蜱以及蠕虫和疥螨的某些种。
文档编号A61K31/44GK102170880SQ200980139339
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年10月3日
发明者D·I·赫普勒, K·G·帕尔玛, R·H·约翰逊, W·R·卡姆普贝尔 申请人:拜耳公司