用于增强免疫的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及膳食、食品补充剂或医药目的的制剂，更具体地说，涉及一种包括在优 化一般健康状况以及提高免疫方面一起设计的最有效的并且对免疫调节和/或刺激有用的 精心挑选的天然补充剂的组合的安全且天然的制剂或组合物。具体的，所述组合物可以提 供用于主体的天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生，并且也对亚健康状况的改善 是有益的，而没有副作用。
【背景技术】
[0002] 免疫系统
[0003] 免疫系统是细胞、细胞膜、器官、循环系统和许多其他组成部分全部一起工作去识 另IJ、攻击和破坏引起感染和疾病的微生物、细菌、病毒、真菌和寄生物的复杂而动态的网络。 免疫系统也不断地探查我们身体中的任何异常细胞生长的迹象并干预摧毁那些异常的细 胞。
[0004] 有许多特化的白细胞，它们一起工作协调整体的免疫应答。T细胞负责细胞免疫， 而B细胞在对抗原的应答中产生抗体。自然杀伤或NK细胞通过释放有毒化合物能杀死某些 身体入侵者，例如细菌和寄生物。巨噬细胞能吞噬和破坏外源物质。有两类主要的T细胞， Thl和Tl^t3Thl细胞驱动免疫应答，而Th2细胞驱动由B细胞产生抗体。
[0005] 免疫系统的成功依赖于不断核实其环境以触发足够免疫的所有其组成部分及时 和有序的功能。
[0006] 营养和免疫
[0007] 营养、免疫和感染是相互关联的（Bhaskaram P· ,Nutritional Review，2002;60 (5):S40-5;Iliakis D and Kressig Rff.,The relationship between malnutrition and immunity，Ther.Umsch 2014 Jan;71(l) :55_61)。营养不良者表现为免疫紊乱，这使他们容 易感染。相反，适当的微量营养物的补充能增强免疫功能并抑制感染。
[0008] 营养不良和营养缺乏在感染疾病中很常见，并且是免疫缺陷的主要深层原因 (A.Niedzwiecki,M.Rath,Malnutrition:The Leading Cause of Immune Deficiency Diseases Worldwide ,DRRI Brochure，2005)。在发展中国家，每年死亡的 1300-1400万的儿 童中，大多数营养不良并且70%死于传染性疾病。作为营养不良结果的免疫缺陷是儿童、老 年人和成人死亡的主要原因。
[0009] 根据世界卫生组织，超过全世界8.5亿人以及撒哈拉以南的非洲2亿成人罹患营养 不良。机会感染和营养摄入不足是有助于免疫缺陷和一般健康状况受损的部分恶性循环， 相应地导致对新感染更高地易感性。在一个恶性循环中，由此产生的疾病诱导了身体营养 的损失，这进一步恶化了早已存在的营养缺陷。如果不提供补充剂，对病原的脆弱性将增 加，引发的螺旋体疾病非常难以控制。
[0010]免疫增强
[0011]营养支持免疫系统潜在功能的多种生物化学机制:非特异性防御组分例如干扰素 的合成以及巨噬细胞的功能(天然或自然免疫）；由皮肤、黏膜(肺、内脏……）、眼泪、唾液、 胃液……建立保护性抗微生物屏障;产生抗体和优化细胞介导的免疫。
[0012] 免疫系统的组成部分依赖于营养的增加以及调整它们对传染病的反应。营养良好 者能更好地准备对抗感染。
[0013] 很多传染疾病能够被预防，并且其频率和严重性可通过对免疫系统有益影响的适 当的营养补充剂被控制。
[00M]营养制品
[0015] 消费者正在寻找保护自己不受当初疾病侵袭的方式。近期的关注提出了容易获得 的饮食方案可保护自己不受当初疾病侵袭的可能性。根据2013年在美国医学协会杂志 (Journal of the American Medical Association)中发表的研究，据报道使用膳食补充 剂的成人按计划"改善了整体的健康"（45% )，"保持了健康"（33% )，而提高免疫力和预防 感冒被提及有14.5%的成人。根据在美国医学协会杂志（Journal of the American Medical Association)中发表的2012年的研究，免疫健康是消费者食用食品补充剂三大原 因之一。
[0016] 食物补充剂:最佳效果的协调效应
[0017] 身体保持良好的营养状态并且适当的微量营养物贮存对增加各种感染有效的免 疫应答是必须的被广泛地接受了。微量营养物例如维生素(：^、8-5、8-6、8_12和叶酸以及某 些痕量元素例如铁、锌、硒、铜，对优化白细胞产品和免疫功能是必须的（Beisel WR，Am J.Cl in Nutr1982;35:415;Watson RR,Nutrition,disease resistance,and immunity.New York,Marcel Dekker，1984)〇
[0018] 单一营养不能确保最佳的健康并且需要微量营养物全谱支持免疫系统满负载地 行使功能也被普遍接受了。营养的协同作用是可能导致总细胞代谢优化的方法。针对选择 机制的有针对性的营养协同作用可能有选择地修复和加强特定的功能。营养的协同作用比 单营养或者它们随机的组合在解决特定的生理任务时更有效。营养的协同作用能提高战斗 感染的血细胞的合成和功能，也能阻止传染媒介的蔓延。因此，通过提高人体的全身免疫以 及保持全身健康的状况，营养的协同作用能提供有效健康的解决方案。这能由包括对一个 期望的目标单独有活性，但单独活性可达到优于以它们活性总和被期望的结果的显著结果 的组分的组合物获得。
[0019] 传染性疾病
[0020] 根据世界卫生组织的2012年传染病的全球报告，传染性疾病每年杀死几乎900万 人，他们中的许多为五岁以下的孩子。由于终身残疾，它们也会造成巨大的负担。在发展中 国家，其表现出三分之一的死亡率以及死亡人数的43 %。
[0021] 传染性疾病由病原微生物引起，例如细菌、病毒、寄生虫或真菌。它们能从一个人 到另一个人被直接或间接地传播。
[0022] 由于传染性疾病，有六种主要的疾病家族引起了全部死亡的99%:急性呼吸道感 染(包括肺炎和流感)每年杀死几乎300万人，而获得性免疫缺乏综合症(AIDS)和腹泻病各 自分别引起160万和100万的死亡。结核病主要影响贫困人群，引起多达130万的死亡。疟疾 和麻疹每年分别导致约100万的死亡。
[0023] 在这些当中：
[0024]-根据世界卫生组织(WHO)，季节性流感每年引起多达50万的死亡，表明每天有近 13000的死亡。每年有3-5百万人由这种感染受到严重的影响。
[0025]-估计全球罹患慢性阻塞性支气管肺病(COPD)的人的数量超过6400万人。在2005 年由于COro全球有超过300万的死亡，占了该年全部死亡的5%。
[0026] -腹泻病导致全世界的9个儿童中有1个死亡，使腹泻成为全世界5岁以下儿童的第 二死因。据报道，全世界每年超过17亿的腹泻病例。腹泻每年杀死760000个儿童，成为5岁以 下儿童营养不良的主要原因之一。
[0027] -疟疾是世界上主要的寄生虫感染。根据WH0,由于疟疾造成的死亡每年共计超过 655000,而柳叶刀杂志表明在2010年超过了 120万。据WHO报道在2010年有超过21600万的疟 疾病例，其中81 %发生在非洲，共计17400万例。
[0028] -获得性免疫缺乏综合症(AIDS)为，由与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染相关的免疫 系统抑制引起的特定组的疾病或状况。根据美国艾滋病研究基金会(amfAR)，AIDS研究基金 会，现在活着的超过3500万人携带有HIV/AIDS，并且他们当中的330万在15岁以下。在2012 年，估计230万人新感染HIV，并且160万人死于AIDS。自从流行病开始，超过7500万人染上了 艾滋病，近来3600万死于与HIV相关的原因。
[0029] 这些传染性疾病由个人或其他动物宿主中的病原(能引起疾病)生物媒介的感染、 存在与生长引起。感染可从无临床症状(无症状)到严重和致命的严重程度变化。
[0030] 尽管大量的特殊治疗、疗法、防病和预防，但是由于传染性疾病造成的大量的死亡 表明在他们最需要的时候，这些措施一一由于各种原因例如供给不足、成本太高，对大多数 个体是低效的或不可用的。
[0031] 与这些传染性疾病抗争可通过预防措施获得，所述措施旨在减少这些疾病对感染 生物的健康的发生和影响。预防依赖于三个主要的核心:在暴露于病原体的风险的情况下， 避免感染、增强免疫防御以及预防(防病措施）。
[0032] 如果刺激全部个体的免疫系统和改善全部个体的一般健康状况是可能的，特别是 免疫系统减弱或受损的那些个体或显示出对感染或感染的疾病、频率、严重程度和持续时 间有更高易感性的那些个体，那么可以减少传染性疾病。
[0033]如果有可能刺激⑶4T细胞的恢复，使感染HIV的患者中的正常的⑶4/⑶8比例正 常，并使诱导HIV的CD4细胞反过来下降，就可以实现改善临床的状态。
[0034]发明人认为容易获得的、划算的、自然和安全的食品补充剂的使用可以起到刺激 个体的免疫系统、帮助身体的免疫系统抵抗感染和免疫疾病的能力，并将增强个体对疾病 的抵抗能力以及将对所有个体适合。
[0035]为了这些目的，发明人已经发现包括在本发明中描述的天然安全组分的营养制品 组合物能有效地增强免疫系统并预防广谱的疾病以及减少它们的频率、严重程度或持续时 间。
【发明内容】
[0036]本发明的目的之一是提供一种用于主体免疫系统和天然免疫防御的健康平衡、调 节和/或刺激的组合物，所述组合物包括下列各项的组合：
[0037] #10yg至1000 yg(每100g/100ml)的包括镁的带正电荷的矿物质，
[0038] #10yg至1000 yg(每lOOg/lOOml)的选自锌和铁的金属，
[0039] #7yg至700yg(每 100g/100ml)的选自黑茶薦子油（Ribes nigrum Oleum Acini) (黑醋栗籽油)和油棕油(Elaeis guineensis 01eum)(棕榈油）的至少一种植物油，
[0040] #6yg至600yg(每100g/100ml)的选自银斑百里香(Thymus vulgaris)(百里香）、 鹰阻豆（Cicer arietinum)(鹰嘴豆）、金麦菜(Ervum lens)(小扁豆）的至少两种植物提取 物，
[0041 ] #6yg至600yg(每100g/100ml)的选自囊褐藻(Fucus vesiculosus)(墨角藻）、裙 带菜（Undaria pinnatifida)(若芽）、掌藻（Palmaria palmata)(红藻）和脐形紫菜 (Porphyra umbilical is)(海苔）的至少一种藻，
[0042] #748至70〇48(每10(^/10〇1111)的选自冷季型香燕(1^111:;[11111&6(10(168)(香燕）和 多叶奇果菌(Grifola frondosa)(舞鸾）的至少一种蘑燕，
[0043] #8yg 至800yg(每 100g/100ml)的选自维生素 △、8132、85、86、89、(：4、？？(83)的至 少一种维生素；
[0044] 任选地含有合适的赋形剂。
[0045] 本发明的组合物在主体的天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生中特别有 用。本发明在调节和/或刺激先天性免疫系统以及适应性或获得性免疫系统方面是有效的。
[0046] 本发明在预防和/或减轻病原感染相关的症状方面是有用的，包括：
[0047] -寄生虫感染例如疟疾，
[0048]-偶发性感染例如
[0049] 冬季感染、流感综合症、支气管炎、结核病以及包括ENT、泌尿、肠和皮肤感染的其 他上下呼吸道感染。
[0050] 根据本发明，所述组合物在肺部超感染中的抗生素的增强方面也是有用的，例如 肺部、ENT、泌尿或皮肤的感染，
[0051 ]由于慢性病理学，继发性感染降低，以及
[0052]包括慢性阻塞性支气管肺病(coro)和支气管扩张的黏膜免疫防御增加。
[0053]本发明的另一目的是提供一种在降低HIV感染和AIDS症的方法中的用于刺激天然 防御和免疫系统再生的组合物。
[0054] 本发明的进一步的目的是提供一种在调节由病原或不适当的免疫应答引起的炎 症的调节方面有用的组合物。
[0055] 本发明的另一目的是提供一种在疫苗接种或免疫过程中对抗原蛋白能增强免疫 应答的组合物。
[0056] 本发明涉及可用作添加剂或食品或营养补充剂，和/或作为营养制品和/或治疗补 充剂的组合物的实施，显示出在免疫调节和/或刺激方面特别有益的特性。本发明的组合物 在营养领域、人或动物中是有用的，并包括预防保健。
[0057] 本发明的其他目的和优点，从随后的详细描述的回顾对本领域的技术人员来说是 显而易见的，所述回顾参照下述【附图说明】和所附的权利要求进行。
【附图说明】
[0058]图1:根据处理和初始病毒负载量的12个月的⑶4细胞总数。
[0059] 图2:根据初始CD4细胞值，用所述组合物处理得到的12个月的CD4增加的平均值的 演变过程。
[0060] 图3:在前两年中，每年冬季ENT-支气管炎感染病（infectious episodes)的数量， 所示为研究的人群的百分比。
[0061] 图4:冬季ENT-支气管炎感染发作（infectious episodes)的数量在免疫微量营养 物的摄入的年份中减少，所示为研究的人群的百分比。
[0062] 图5:在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的疟疾病例数量减少。
[0063] 图6:在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的流感病例数量减少。
[0064] 图7:在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的支气管炎病例数量减少。
[0065] 图8:在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的内脏疾病病例数量减少。
[0066] 图9A:在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的总细胞、 中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的定量检测。
[0067] 图9B:在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞 和淋巴细胞的定量检测。
[0068] 图10:在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的肺部流感病毒的聚合酶链式反应 的RNA拷贝数的定量检测。
[0069] 图11:用P27A免疫3个月的小鼠的血液中P27A疟疾抗原蛋白的抗体滴定的定量检 测。
【具体实施方式】
[0070] 虽然与在此描述的那些相似或等同的方法和材料可被用于实践或测试本发明，但 是合适的方法和材料在下面有描述。在此提及的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考 文献通过引用其全部被纳入到本发明中。在此述及出版物和申请仅仅提供用于先于本申请 提交日的公开。在此任何解释都不能允许凭借之前的发明，本发明无权提前公布该的出版 物。此外，材料、方法和实施例仅具有说明性，并不旨在对本发明的限制。
[0071 ]在矛盾的情况下，以包括定义的本发明的说明书来限制。
[0072] 除非另有规定，在此使用的所有的技术和科学术语具有被本领域的技术人员对在 此的主题相适应的一般理解的相同含义。如在此使用的，为了便于理解本发明，提供以下定 义。
[0073] 术语"包括"一般用作包含的意思，也就是说允许一个或多个特征或组分的存在。
[0074] 如在说明书和权利要求书中使用的，单数形式"一种"和"该"包括复数，否则除非 上下文清楚地指明。
[0075]如在此使用的"提取物"包括用提取的方法从植物、果实或蔬菜中获得的任何制 剂。
[0076]术语"食品制剂"一般意指植物源或动物源，或合成来源的物质，所述物质包括在 生物体的身体中使用的用于维持生长、修复和生命过程以及提供能量的必需营养，例如碳 水化合物、蛋白、脂肪、维生素、矿物质等。
[0077] "膳食或食品补充剂"是指含有例如维生素、矿物质、食品、植物制剂和氨基酸的物 质，并意指补充平常的这些物质的摄入。发现膳食补充剂存在于片剂、胶囊、粉剂或液体形 式中，并意味着由口摄入。
[0078] 术语"营养制品"是指为食品或食品一部分的任何物质，并提供包括预防和治疗疾 病的医疗或健康方面的益处。这些产品可涵盖从分离的营养、