专利名称：杀外寄生物的流浸处方的制作方法
技术领域：
本发明涉及流浸(Pour-on)处方、其制备以及将其施用于动物的皮肤或表皮的局部以控制外寄生物。
采用所谓的“流浸”法将拟除虫菊酯杀虫剂给药是已知的，它包括给动物的皮肤或表皮的局部(最好是背部脊柱)施用液体处方杀虫剂(如GB-A-2065475)，以在动物体全身获得杀死外寄生物效果。但是，并非所有的方案中都使用被动物机体生理所耐受的载体。因此，较好的GB-A-2065475处方为IR顺S-α-氰基-3-苯氧苄基2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酸酯溶于体积比为50∶50的橄榄油和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。已知N，N-二甲基-甲酰胺对皮肤、眼和粘膜有刺激作用，且已知其蒸汽有害，长期吸入100ppm该物质使肝脏受损(TheMercklndex，9th，Ed.，1976，Merck&Co.lnc.NJ，USA)。
人们一直需要一种有效的流浸处方，它们的成份应对其所施用的动物无毒性且易于获得。
本发明提供了一种流浸处方，它包括浓度为7.5-75kg/m3的拟除虫菊酯杀虫剂，浓度为150-180kg/m3的己二酸或邻苯二甲酸的C6-15链烷醇二酯，浓度为25-300kg/m3的分散剂，浓度为0-55kg/m3的其它添加剂，其余为至少67.5kg/m3的可用于兽医的矿物油或食用油，其运动粘度在40℃时不大于35×10-6m2/s(35c St)
其中R1代表氢原子或氰基基团，R2为氢或氟原子，Q为式(Ⅱ)的基团
其中R3是氯原子或二氟甲氧基，或者，Q为式(Ⅲ)的基团
其中R4和R5共同代表一单键或都代表溴原子，R6和R7分别选自氟、氯或溴原子，或者为甲基、三氟甲基、4-氯苯基。
较好的分子式Ⅰ的化合物包括二氯苯醚菊酯(R1＝R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5是一单键;R6＝R7＝Cl)，腈二氯苯醚菊酯(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5为单键，R6＝R7＝Cl)，α-腈二氯苯醚菊酯(注册商标为“FASTAC”，腈二氯苯醚菊酯的IR顺S-和IS顺R-异构体)，腈三氟甲基苯醚菊酯(Cyhalothrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5为一单键;R6＝Cl;R7＝CF3)，腈三氟甲基苯醚菊酯((S)(Z)-(IR)-顺和(R)(Z)-(1S)-顺-异构体)，腈二溴苯醚菊酯(deltamethrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5为单一键;R6＝R7＝Br;1 R顺S-异构体)，腈氯苯苯醚菊酯(R1＝CN，R2＝H;Q＝Ⅱ;R3＝Cl)，腈二氟甲氧苯醚菊酯(flucythrinate)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅱ;R3＝CF2HO-)，苯醚菊酯(R1＝R2＝H;Q＝Ⅲ;R4和R5为单一化学键;R6＝R7＝CH3)，腈氟氯苯苯醚菊酯(flumetnrin)(R1＝CN;R2＝F;Q＝Ⅲ;R4和R5为单一化学键;R6＝Cl;R7＝4-氯苯基)，腈氟苯醚菊酯(cyfluthrin)(R1＝CN，R2＝F;Q＝Ⅲ;R4和R5为单一键;R6＝R7＝Cl)，腈四溴苯醚菊酯(tralomethrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4＝R5＝R6＝R7＝Br)，腈溴氯苯醚菊酯(tralocythrin)(R1＝CN;R2＝H;Q＝Ⅲ;R4＝R5＝Br;R6＝R7＝Cl)。
分子式Ⅰ的最佳化合物为这样的化合物，其中R1代表氰基，R2代表氢原子，Q为式Ⅲ的基团，R4和R5共同代表单一键，R6和R7均为氯原子，即腈二氯苯醚菊酯，尤其是α-腈二氯苯醚菊酯。
拟除虫菊酯杀虫剂的浓度一般为10-30kg/m3，最好为15kg/m3。
链烷醇二酯的浓度为250-600kg/m3较好。拟除虫菊酯杀虫剂与链烷醇二酯的重量比最好在1∶15至1∶30之间。当拟除虫菊酯的浓度为15kg/m3时，链烷醇二酯的浓度为280-450kg/m3较好，最好为280-310kg/m3。
较好的链烷醇二酯是己二酸或苯二甲酸的C7-13链烷醇二酯，如C7-9、C7-11或C9-11伯醇混合物的二烃基邻苯二甲酸酯(如“Linevol”DL79P，DL711 P或DL911 P，“Linevol”注册商标)，以及2-乙基己醇、异-辛醇、3，5，5-三甲基己醇、异癸醇和十三烷醇的二烃基邻苯二甲酸酯和己二酸酯。已获知邻苯二甲酸二异辛酯和己二酸的二-2-乙基己酯产生非常好的结果。
较好的分散剂是聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯或硅油(如聚二甲基环硅氧烷)，且较好的浓度范围为30-250kg/m3，最好为30-70kg/m3(如30-50kg/m3)。
在40℃时矿物油的运动粘度最好不大于20×10-6m2/s(20c St)(40℃时的运动粘度的测定是按照ISO3104)。规定粘度的玉米是适用植物油的一个例子。
其它添加剂可包括稳定剂(如抗氧化剂)、辅毒剂(象乙基溴硫磷、毒虫畏、肟硫磷、杀螟松、皮蝇硫磷、乙硫磷、蝇毒硫磷、氯蜱硫磷、丁烯磷和甲基溴硫磷等有机磷化合物)或着色剂。当包括有一种或多种显色剂时，其量最高为5kg/m3。
作为另一类添加剂，它最好包括称为异阿凡曼菌素的辅毒剂。异阿凡曼菌素是阿凡曼菌素的半合成衍生物，含有至少80%(重量计)的22，23-二氢阿凡曼菌素Bla和少于20%(重量计)的22，23-二氢阿凡曼菌素B1b，记载于《Mercklndex》(TenthEdition，Merck&Co.，lnc.，NewJersey，USA(1983)]和美国专利4，199，569。
异阿凡曼菌素的浓度一般为1-10kg/m3，较好为1.5-7.5kg/m3，最好为2.5-5.0kg/m3。通常，异阿凡曼菌素与拟除虫菊酯杀虫剂的重量比的范围在1∶8至1∶4之间，约1∶6较为有利。
本发明的处方的密度一般为900kg/m3左右。
本发明还提供了一种上面所定义的本发明流浸处方的制备方法，它包括将拟除虫菊酯杀虫剂溶解于至少部分链烷醇二酯中，然后将处方的其余成分与所得的溶液混合。
本发明进一步提供抗动物的外寄生物(如蜱、蝇、虱)的方法，它包括将上面所定义的本发明流浸处方施用于动物(如选自牛、绵羊、山羊、猪、狗、马、鹿和猫)皮肤或表皮的局部。
通常采用涂抹、喷雾、浇注或使用给药枪及注射器方便地将药物施用于动物背部，如动物背部从颈部到尾部之间的中线部位。
下列所举实施例可进一步理解本发明。
实施例1制备具有下列组成的流浸处方g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“ArlatoneT”(商标)分散剂30己二酸二辛酯(二-2-乙基己基己二酸酯)(DOA)290“Ondina15”(商标)油至1升“Arlatone T”分散剂是聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯，定义为聚氧乙烯40七油酸酯(septaoleate)。“Ondina15”油是一种精制矿物油，40℃时运动粘度15×10-6m2/s(15c St)(ISO3104);15℃时的密度0.865kg/l(ISO3675);闪点(封闭的)157℃(ISO2719);折射率，n20D1.467(DIN 51 432-1)。
将α-腈二氰苯醚菊酯溶于己二酸二辛酯，在所得溶液中掺入“ArlatoneT”分散剂和“Ondinal5”油，直至处方均匀。所得处方是稳定的。
实施例2-5利用实例1的方法制备具有下列组成的流浸处方g/l(kg/m3)实施例2345α-腈二氯苯醚菊酯20152030“ArlatoneT”分散剂30100100250DOA375290375475“Ondina15”油至1升至1升至1升至1升在每种情况下所得处方都是均匀和稳定的。
实施例6制备具有下列组成的流浸处方g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“Silicone344”(商标)分散剂50邻苯二甲酸二异辛酯300“Ondina15”油至1升“Silicone344”分散剂是聚二甲基-环硅氧烷。
将α-腈2氯苯醚菊酯溶于邻苯二甲酸二异辛酯，再向所得溶液中掺入“Silicone344”分散剂和“Ondina15”油，直至处方均匀。所得处方是稳定的。
实施例7-9采用与实例1-5相同的方法制备下列各种处方g/l(kg/m3)实施例789腈二氯苯醚菊酯15--α-腈二氯苯醚菊酯-1510“ArlatoneT”分散剂303030DOA400450300“Ondina15”油至1升--玉米油-至1升至1升玉米油是精制的已除臭玉米油(得自Beoco Ltd，Bootle，U.K.)，说明书编码为70MZ 10，40℃时的运动粘度为33.4×10-6m2/s(33.4c St)(ISO 3104)，游离脂肪酸(如油酸)最大值为0.1，色泽(罗维邦色调计)5 1/4时(13.3厘米)池2.0到5.0红单位，碘值为118-128。
在每种情况下所得配方都是均匀且稳定的。
实施例10-12利用与实施例1-9相同的方法，向异阿凡曼菌素中加入α-腈二氯苯醚菊酯，制备下列处方
g/l(kg/m3)实施例101112α-腈二氯苯醚菊酯153030异阿凡曼菌素2.555“ArlatoneT”分散剂303030DOA290580500“Ondina15”油至1升至1升-玉米油--至1升玉米油同例8和例9。
每种情况下均产生均匀和稳定的处方。
比较实施例A和B采用与实例1-5相同的方法，制备下列处方A g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯15“ArlatoneT”分散剂30“LinevolphthalateDL79P”(商标)400“Ondina68”油至1升“Linevol phthalate DL79P”为C7-9伯醇混合物的二烃基邻苯二甲酸酯，折射率n20D1.4850。“Ondina 68”油为精制白矿物油，40℃时的运动粘度为68×10-6m2/s(68c St)(ISO3104);15℃时的密度0.882kg/l(ISO3675);闪点(封闭的)为227℃(ISO2719);折射率，n20D1.478(D IN 51 432-1)。
B g/l(kg/m3)α-腈二氯苯醚菊酯20DOA375“Ondina15”油至1升实施例13以阻止试验评价浇注处方的抗牛蜱，(微小牛蜱，Boophilusmicroplus)效能。所用的微小牛蜱株是一种抗有机磷、对DDT敏感的BIARRA株。
用微小牛蜱幼虫人工感染重100-150kg的Friesian/Hereford混合种牛犊达三周。在整个试验期内，牛群按处理组(每组3-4只)置于无屋顶的牛栏内，以便收集完全饱食的雌蜱。
根据动物的重量(活量)施用流浸处方(按体积计量)，所算出的量通过给药枪或注射器施用于动物背部从颈部至尾部部位的中线。
在施用流浸处方21天后，通过与未作处理的对照动物比较，评价产品的效能。制定了两类测定方法(ⅰ)与从未处理的对照动物组收集的数目相比，每日从每一处理的动物收集的饱食雌蜱(“成年蜱对照”)数目的减少。(如果必要的话可将施用流浸处方前一至两天从相应动物组收集的饱食雌蜱数的比值校正这一数字)(ⅱ)与对照组相比，从处理组收集的存活饱食蜱的卵重和卵存活率减少。
通过两项测定的结合以及施用21天后蜱存活数的总减少的计算来评价蜱群体的全部对照。
利用上述方法，通过施用20ml/100kg动物体重的处方(相当于0.3gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg)，对实例1和比例实例A的处方进行评价。结果见表1。
表Ⅰ流浸处方成年蜱对照%全部对照%实施例190.992.1比较实施例A46.157.3因此，含有低粘度油(“Ondina15”的处方要比含有高粘度油(“Ondina68”)的处方有效得多。
实施例14采用实例13的试验方法，对实施例2和比较实施例B的流浸处方进行评价，但使用的量为10ml/100kg(相当于0.2gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg)，结果见表Ⅱ。
表Ⅱ流浸处方成年蜱对照%全部对照%实施例282.185.6比较实施例B70.772.3这些结果表明，实施例2流浸处方中的“ArlatoneT”分散剂的效果为阳性。
实施例15采用实施例B的试验方法，按0.3gα-腈二氯苯醚菊酯/100kg动物体重的量对实例1，3，4，5，6的流浸处方进行评价。结果见表Ⅲ。
表Ⅲ流浸处方体积/100kg成年蜱对照%全部对照%实施例12096.698.4实施例32090.594.5实施例41591.094.5实施例51091.594.5实施例62096.798.7可发现表Ⅰ和Ⅲ给出的关于实施例1的流浸处方的对照有差别。在这点上应注意，实施例13中对实施例1的处方的试验是在秋季进行的，而实施例15中对实施例1，3，4，5和6的处方的试验是在春季进行的。
权利要求
1.一种流浸处方，它包括浓度为7.5-75kg/m3的拟除虫菊酯杀虫剂，浓度为150-800kg/m3的已二酸或邻苯二甲酸的C6-15链烷醇二酯；浓度为25-300kg/m的分散剂，浓度为0-55kg/m3的其它添加剂，其余为至少67.5kg/m的可用于兽医的矿物油或食用油，其运动粘度在40℃时不大于35×10-6m2/s(35cSt)。
2.如权利要求1所述的流浸处方，其中拟除虫菊酯的分子式为
其中R1代表氢原子或氰基，R2是氢或氟原子，Q是分子式为(Ⅱ)的基团
其中R3为氯原子或二氟甲氧基，或者，Q为分子式Ⅲ的基团
其中R4和R5共同代表一单键或各代表一个溴原子，R6和R7分别为氟、氯和溴原子以及甲基、三氟甲基和4-氯苯基等基团。
3.如权利要求2所述的流浸处方，其中R1代表氰基，R2代表氢原子，Q为分子式Ⅲ的基团，R4和R5共同代表一单键，R6和R7均为氯原子。
4.如权利要求2或3所述的流浸处方，其中拟除虫菊酯的浓度为10-30kg/m3。
5.如权利要求1-4中任一个所述的流浸处方，其中链烷醇二酯的浓度为250-600kg/m3。
6.如权利要求1-5中任一个所述的流浸处方，其中链烷醇二酯为己二酸或邻苯二甲酸的C7-13链烷醇二酯。
7.如权利要求1-6中任一个所述流浸处方，其中分散剂的聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯或硅油。
8.如权利要求1-7中任一个所述流浸处方，其中分散剂的浓度为30-250kg/m3。
9.如权利要求1-8中任一个所述的流浸处方，其中矿物油的运动粘度在40℃时不大于20×10-6m2/s(20cSt)。
10.如权利要求1-9中任一个所述的流浸配方，其中异阿凡曼菌素作为另一种添加剂以1-10kg/m3的浓度存在。
11.如权利要求10所述的流浸处方，其中异阿凡曼菌素的浓度为1.5-7.5kg/m3。
12.如权利要求11所述的流浸配方，其中异阿凡曼菌素的浓度为2.5-5.0kg/m3。
13.一种如权利要求1-12中任一个所述的流浸处方的制备方法，它包括将拟除虫菊酯杀虫剂溶于至少部分的链烷醇二酯中，然后将所得溶液与处方的其余成成混合。
14.一种抗动物外寄生物的方法，它包括将按权利要求1-12中任一个流浸处方施用于动物皮肤或表皮的局部。
全文摘要
本发明提供了一种流浸处方，它包括浓度在7.5-75kg/m
文档编号A01N53/00GK1032489SQ8810698
公开日1989年4月26日 申请日期1988年9月30日 优先权日1987年10月5日
发明者阿兰·罗伯特·加登 申请人:国际壳牌研究有限公司