专利名称：用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了用于根除外寄生物(ectoparasites)和/或内寄生物 (endoparasites)的兽药(veterinary)组合物，其包含单独的或与其它活性剂组合的1_芳基吡唑；这些组合物的抗外寄生物和/或内寄生物的应用，和用于预防或治疗动物的寄生物侵扰(infestation)的方法，所述方法包括，给所述动物施用本发明的创造性组合物。还提供了包含甲脒的组合物，所述组合物表现出提高的稳定性，和用于治疗或预防动物的寄生物侵扰的试剂盒，其在双腔容器中包含至少一种ι-芳基吡唑和至少一种甲脒。
背景技术：
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易感寄生物侵扰/感染。这些寄生物可以是外寄生物(诸如昆虫)和内寄生物(诸如丝虫和其它蠕虫)。家养的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生物侵扰-蚤(栉头蚤属(Ctenoc^phalidesspp.)，诸如猫栉头蚤(Ctenoc^phalides felis)等)，-蜱(扇头蜱属(Rhipic^phalusspp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属 (Dermacentor spp.)、钝目艮蝶属(Amblyoma spp.)等)，-螨(螺形螨属(Demodex spp.)、挤螨属(Sarcoptes spp·)、耳螨属(Otodectes spp.)等)，-虱(啮毛虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp·)、毛虱属(Lignonathus spp.)等)，-岐(伊岐属(Aedesspp. )、Culux spp.、按岐属(Anopheles spp.)等)，和-蝇(黑角蝇属(Hematobia spp·)、家蝇属(Musca spp·)、刺蠅属(Stomoxys spp.)、肤妮属(Dematobia spp. ) > Coclyomia spp.等)。蚤是一个特别的问题，因为它们不仅对动物或人的健康产生不良影响，而且会产生大量心理压力。此外，蚤还是动物和人的病原体诸如犬绦虫(犬复殖孔绦虫(Dipylidium caninum))的媒介物。类似地，蜱也对动物或人的生理和心理健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题在于它们是人和动物的病原体媒介物。由蜱导致的主要疾病包括疏螺旋体病(因博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或因巴贝虫属(Babesia spp.) 导致的梨浆虫病)和立克次体病(也称作落矶山斑疹热)。蜱还释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。此外，特别难以对抗螨和虱，因为几乎没有对这些寄生物起作用的活性物质且它
们需要频繁治疗。同样，农场动物也易发生寄生物侵扰。例如，牛受到大量寄生物侵害。在农场动物中极为流行的寄生物为蜱属的牛蜱属(Boophilus)、尤其是那些微小(microplus)牛蜱(具环牛蜱)、消色(decoloratus)牛蜱和环状(armulatus)牛蜱的种类。蜱诸如微小牛蜱特别难以控制，因为它们生活在农场动物吃草的牧场上。将牛和绵羊的其它重要寄生物列举如下-造成蝇蛆病的蝇，诸如人肤蝇(Dermatobiahominis)(在巴西称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(叉叶绿蝇)；造成绵羊蝇蛆病的蝇，诸如丝光绿蝇 (Lucilia sericata)；铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称作绿蝇蛆症)。它们是幼虫构成动物寄生物的蝇；-蝇属，即成虫构成寄生物的那些，诸如扰血蝇(Haematobiairritans)(角蝇)；-虱，诸如绵羊颚虱(Linognathusvitulorum)等；禾口-觸，诸如挤觸(Sarcoptes scabiei)禾口羊库觸(Psoroptes ovis)。1-芳基吡唑作为化学药品类别是本领域众所周知的，且已经发现，该类别中的某些化合物可有效地对抗广范围的对动物和植物有害的害虫和寄生物。例如，本领域已知1-芳基吡唑衍生物可预防、治疗或控制哺乳动物(诸如猫、狗和牛)中的外寄生物侵扰。某些1-芳基吡唑和它们的抗害虫的应用描述在美国专利公开号US 2005/0182048、 US 2006/0135778、US2008/0132487、US 2008/0031902、美国专利号 4，963，575、5，122，530、
5，232:’ 940、5,,236，938,5，246，255、5,547,974,5，567，429,5，576，429,5，608，077、5，714:’ 191、5,,814，652,5，885，607、5:’ 567，429,5，817，688,5，885，607,5，916，618、5，922;,885、5，994，386,6,001，384、6;,010，710,6,057，355,6，069，157,6,083’ 519、6，090;,751、6，096，329,6,124，339、6;,180，798,6,335，357,6，350，771,6,372’ 774、6，395，906,6，413，542,6, 685，954、和7,468，381 中。也参见:EP0 234 119、 EP0 295
117、EP O 352 944、EP O 500 209、EP O 780 378、EP O 846 686 和 EP O 948 485，它们都通过引用整体并入本文。 在这些专利中定义的家族的化合物是非常有活性的，且这些化合物之一的5-氨基-3-氰基-1- (2,6- 二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑或氟虫腈对包括蚤和蜱在内的害虫是特别有效的。US 2008/031902描述了某些1_芳基吡唑化合物，它们在吡唑环的5_位被烷基或 C1-C4卤代烷基取代。也发现这些化合物对蚤和蜱是特别有效的。在农业、公共卫生和兽药等不同领域，给出这些化合物，因为它们具有对抗非常大量寄生物(包括昆虫和螨类)的活性。这些文件的一般教导指示，这些活性化合物可以通过不同的途径施用口服、胃肠外、经皮和局部途径。局部给药具体地包括皮肤溶液(浇淋或滴涂(spot-on))、喷雾剂、灌服剂、盆浴液、淋浴液、射流(jets)、散剂、油脂、香波、乳膏剂等。浇淋型皮肤溶液可以设计成经皮给药。尽管某些芳基吡唑化合物具有对某些寄生物的有效性，继续存在对新制剂的需要，所述新制剂包含在药学上可接受的载体中的1-芳基吡唑，其表现出提高的抗寄生物效力。本领域已知可预防、治疗或控制内寄生物和外寄生物侵扰的其它化合物包括米尔倍霉素或阿佛菌素衍生物，它们是天然的或半合成的含有16-元大环的化合物。阿佛菌素和米尔倍霉素系列的化合物是对广范围的内部和外部寄生物有效的抗蠕虫药 (anthelmintic)和抗寄生物药。天然产物阿佛菌素公开在Albers-Schonberg等人的美国专利4，310，519中，且22，23- 二氢-阿佛菌素化合物公开在Chabala等人的美国专利 4，199, 569中。关于阿佛菌素的一般讨论，包括它们在人类和动物中的应用的讨论，参见 "Ivermectin and Abamectin，，，W. C. Campbell，编，Springer-Verlag，New York(1989)。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利号3，950，360中。另一个杀寄生物药家族是甲脒，包括、但不限于，双甲脒(MITABAN , Pfizer ；POINT- GUARD , Intervet ； PREVENTIC , Virbac ； TAKTIC , htervet)、杀虫脒、灭螨眯(chloromebuform)、伐虫脒和藻螨威(formparanate)。双甲脒是一种众所周知的来自甲脒家族的杀螨药/杀昆虫剂(insecticide)，被公认为可用作杀螨药和用于控制蜱。参见 Plumb，sVeterinary Drug Handbook(第 5 版),Donald C. Plumb
Blackwell Publishing，第34页，(2005)。甲脒家族的化合物的差别在于特征性的_N =CR-NR’ -部分。双甲脒与甲脒家族的其它成员的差别在于，在该化合物中存在2个这样的部分。双甲脒具有下述结构
权利要求
1.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的兽药制剂，其包含(a)式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽药学上可接受的盐，
2.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的组合物，其包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和任选的至少一种结晶抑制剂，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体与甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体彼此隔开且不成流体连通。
3.权利要求2的组合物，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体是在双腔容器的一个腔中，且所述甲脒化合物和所述第二兽药学上可接受的载体是在双腔容器的第二个腔中，其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
4.权利要求2的组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物具有式(IB)
5.权利要求4的组合物，其中是甲基、CN或卤素； I^2b 是 S (0) nR14b ；R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；R3b 是"NR7bR8b ；R7b和R8b独立地表示氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-S(0)rCF3、 C1-C6-酰基或C1-C6-烷氧基羰基基团；R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基； m、η、q和r彼此独立地表示等于0或1的整数；且 Z是C-Rub基团。
6.权利要求4的组合物，其中 是甲基、CN或卤素；I^2b 是 S (0) nR14b ；R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基； R3b是烷基或卤代烷基；R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基； m、η、q和r彼此独立地表示等于0或1的整数；且 Z是C-Rub基团。
7.权利要求2的组合物，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、异丙醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的任意组合。
8.权利要求2的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括芳基醚、烷氧基苯化合物、脂族羧酸酯、芳族羧酸酯、脂族酮、环酮或它们的混合物。
9.权利要求2的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸苄酯、甲基异丁基甲酮、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸辛酯或它们的混合物。
10.权利要求2的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括介电常数为约2至约30的非质子溶剂。
11.用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰的组合物，所述组合物包含至少一种甲脒化合物、至少一种式(IA)的1-芳基吡唑化合物或其兽药学上可接受的盐，
12.权利要求2或11所述的组合物，其中至少一种甲脒化合物具有式(II)
13.权利要求2或11的组合物，其中至少一种甲脒化合物是双甲脒、伐虫脒、灭螨眯、藻螨威或杀虫脒。
14.权利要求11的组合物，其中所述1-芳基吡唑化合物与第一兽药学上可接受的载体相组合，且所述甲脒化合物与第二兽药学上可接受的载体相组合；且其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体与所述甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体彼此隔开且不成流体连通。
15.用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰的组合物，所述组合物包含至少一种甲脒化合物和至少一种介电常数为约2至约30的非质子溶剂，其中所述组合物在25°C稳定至少 24个月。
16.权利要求15的组合物，其中至少一种甲脒化合物是双甲脒。
17.权利要求15的组合物，其中所述介电常数为约2至约30的非质子溶剂具有小于约 0. 05% (w/w)的水含量。
18.权利要求15所述的组合物，其中所述介电常数为约2至约30的非质子溶剂是 C1-Cltl羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、苯甲酸C1-C4烷基酯、C1-C6饱和脂族酮或其混合物。
19.权利要求15所述的组合物，其包含至少两种介电常数为约2至约30的非质子溶剂，其中来自组合物的使人厌恶的气味在施用后约5分钟内至约25分钟内消散。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给所述动物施用有效量的权利要求2所述的组合物。
21.权利要求20的方法，其中至少一种1-芳基吡唑化合物是氟虫腈。
22.权利要求20的方法，其中至少一种甲脒化合物是双甲脒。
23.权利要求20的方法，其中使用双腔容器施用所述组合物，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体从双腔容器的第一个腔施用，且所述甲脒化合物和所述第二兽药学上可接受的载体从双腔容器的第二个腔施用。
24.权利要求22的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
25.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给所述动物施用有效量的权利要求11所述的组合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物是在第一兽药学上可接受的载体中，且所述甲脒化合物是在第二兽药学上可接受的载体中；其中所述ι-芳基吡唑化合物和第一兽药学上可接受的载体与所述甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体彼此隔开且不成流体连通。
27.权利要求沈的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
28.权利要求25的方法，其中至少一种甲脒化合物是双甲脒。
29.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，从双腔容器给所述动物施用有效量的组合物，所述组合物包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种 1-芳基吡唑化合物和在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物；其中所述 1-芳基吡唑化合物和第一兽药学上可接受的载体是在双腔容器的一个腔中，且所述甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体是在双腔容器的第二个腔中；且其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
30.权利要求四的方法，其中至少一种1-芳基吡唑化合物是氟虫腈。
31.权利要求四的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物是3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4- 二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基-IH-吡唑。
32.权利要求四的方法，其中至少一种甲脒化合物是双甲脒。
33.权利要求四的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
34.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和多腔容器；其中在第一兽药学上可接受的载体中的1-芳基吡唑化合物是在多腔容器的第一个腔中，且在第二兽药学上可接受的载体中的甲脒化合物是在多腔容器的第二个腔中；且其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
全文摘要
本发明涉及用于抗击动物中的寄生物的组合物，所述组合物包含单独的或与甲脒化合物组合的1-芳基吡唑化合物。本发明也提供了根除、控制和预防动物中的寄生物侵扰的改进方法，所述方法包括，将本发明的组合物施用给有此需要的动物。
文档编号A61K31/415GK102271672SQ200980153974
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月19日
发明者J·帕特, L·G·克拉米尔, L·P·勒哈德法罗伊兹, M·D·索尔, N·舒布, P·R·迪芒斯, P·伍尔兹 申请人:梅里亚有限公司