专利名称：基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型的制作方法
基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型本发明涉及一种包含用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型的用途， 其中所述的剂型抵抗在酒精存在下活性成分剂量的立即释放。市场上存在许多用于口服给药的缓释药物剂型。活性成分的释放必须根据治疗目标和活性成分的药理特性来控制。已证明某些活性成分如果摄入量超过一定的阈值是剧毒，甚至是致命的。因此必须严格控制其“延迟”特性，以确保不发生活性成分的快速释放，即所谓的剂量突释，特别是在伴随饮酒时。在服药的同时大量饮酒确实可以改变药物剂型，然后使得包含其中的活性成分整体上立即释放。PCT申请WO 9611675记载了用于经口给予药用和/或营养活性成分的改良释放微囊，其尺寸小于或等于1000微米，这些微囊由颗粒组成，颗粒覆盖由成膜聚合物(乙基纤维素)、疏水增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮聚维酮，PVP)的混合物构成的包衣材料。这些微囊的特征也在于具有较长时间 (至少5小时)内保持在小肠的能力，在此期间，活性成分的吸收长于小肠的自然转运期。PCT申请WO 2007093642记载了一种平均直径小于2000微米的多颗粒口服药物剂型，其由至少一种亲水性聚合物，一个包含活性成分的核心和被包含至少一种不溶于消化道液体的聚合物的包衣所覆盖，至少一种增塑剂以及任选至少一种表面活性剂所组成。为了评估药物组合物的酒精耐性，FDA(美国食品和药物管理局)建议进行体外溶出试验，比较在0. IN盐酸介质(代表胃pH值)中和以5%、20%和40% (ν/ν)乙醇替换的相同介质中所获得的动力学参数。据Walden等人(乙醇对阿片样物质从口服延长释药制剂中释放的影响 CThe Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations),药物开发与工业制药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)，33 :10，1101-1111，2007)报道，实际上制剂在体外暴露超过2小时可认为代表这些制剂在体内的暴露时间。本发明的主要目的在于提供一种包括用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型，从而可能阻止或限制在服用所述药物剂型时饮酒引起的活性成分立即释放。本发明的说明书背景中术语定义中性载体术语“中性载体”或“中性核心”或者更简单的“中性”是指球形或类球形的无活性载体，其大小为50微米至3毫米，优选100微米至1000微米，例如那些通常在制药业中用于制备微粒时作为活性成分的载体基质。使其获得不溶性的中性载体“使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体”是指一种中性载体，其组成为，溶于水或酒精溶液的材料外包裹至少一层不溶于水或酒精溶液的材料，其功能是限制或阻止上述介质向载体核心的渗透。微粒本发明的微粒涉及球形盖仑单位，包括在其中心的中性载体，包裹至少一个包含活性成分的层，其自身又包裹至少一个聚合物层。缓释在本申请中，术语“缓释”被用于表示与欧洲药典所定义的速释给药系统(活性成分在45分钟内的释放量至少等于75%，欧洲药典，第6版2. 9. 3.)中的单独活性成分相比较，经过修饰的活性成分释放状态。酒精术语“酒精”是指乙醇，术语“酒精溶液”和“酒精介质”是指乙醇水溶液。本发明的目的在于提供一种新的包含由三个不同部分构成的微粒的口服药物组合物。这些微粒因此构成为，从中心到外周，至少一种不溶于水的中性载体，然后为至少一种包含活性成分的活性层，最后为至少一个包含至少一种相关聚合物的层，也就是说，一种寻找开发其特性是为了改变活性成分释放状态的聚合物。在现有技术中，例如文件WO 2007093642,能在酒精溶液中缓释活性成分的微粒通常构成为，一个由粉末形式的粗制(纯)活性成分制成的活性成分核心，和/或活性成分与各种其他成分混合的骨架颗粒，和/或中性载体，例如纤维素或糖，包裹至少一个包含活性成分的层。然而，该文件提供的是一种药学上可接受的化合物(试剂D)，其在不含酒精水介质中形成水合物或溶剂合物的速度或能力高于在酒精溶剂中，以各种方式(在活性成分的核心中，在微粒包衣中和/或颗粒的粘合相中)混入给药系统。然而，本发明实施例3表明在根据文件WO 2007093642权利要求中比例的微粒制剂中加入试剂D，将导致在不含酒精介质中缓释效果降低。加入试剂D因此成为耐酒精缓释微粒中的主要缺点。然而，文件WO 2007093642没有教导在仅包含疏水聚合物的聚合物包衣中使用水不溶中性物质，是适于在酒精溶液中缓释活性成分的。这就是为何本发明所计划解决的技术问题涉及一种基于缓释耐酒精微粒药物剂型的用途，其包含由不溶于水或酒精溶液的材料组成的中性载体，或使其获得不溶性于水或酒精溶液的中性载体，具有延迟释放效应的聚合物包衣。
图1 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+TEC (10%包衣率)包衣的糖中性载体中的溶出曲线。图2 在各种介质中，盐酸地尔硫萆从乙基纤维素+TEC(10%包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图3 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+TEC (20%包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图4 在各种介质中，盐酸地尔硫革从根据发明WO 2007093642制备的微粒(纤维素中性载体)中的溶出曲线。图5 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+TEC(20%包衣率)包衣的使其获得不溶性的糖中性载体中的溶出曲线。图6 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+三醋酸甘油酯(20%包衣率) 包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图7 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+Myvacet 9-45(20%包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图8 在各种介质中，盐酸地尔硫革从乙基纤维素+DBS(20%包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图9 在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC (5%包衣率)包衣的糖中性载体中的溶出曲线。图10 在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC(5%包衣率)包衣的纤维素中性载体中的溶出曲线。图11 在各种介质中，磷酸卡维地洛从乙基纤维素+TEC(5%包衣率)包衣的使其获得不溶性的糖中性载体中的溶出曲线。图12 在各种介质中，托特罗定的苏丽丝(Surelease) +羟丙甲纤维素包衣的颗粒的溶出曲线。
具体实施例方式本发明的口服剂型包含用于缓释至少一种活性成分的微粒，其中每个微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分的第一封闭层，并任选药学上可接受的粘合剂，整体包含至少一个包括至少一种疏水聚合物的包衣。疏水聚合物阻止活性成分的立即释放。任选地，本发明药物剂型包含至少一种增塑剂，优选在包衣层中；并任选至少一种表面活性剂，优选在封闭层中。本发明的口服药物剂型优先耐受活性成分剂量从酒精中的立即释放，其特征为活性成分在含酒精，优选乙醇量在4%至30%，的0. IN盐酸的酸-醇介质中2小时后释放百分比，不超过在0. IN盐酸的酸介质中释放的15个百分点(15%绝对量)。有利地，不溶于水或酒精溶液的中性载体包含至少一种疏水赋形剂选自纤维素， 纤维素衍生物(微晶纤维素)，磷酸盐衍生物(磷酸钙)，二氧化硅和硅酸盐衍生物(硅酸镁，硅酸铝及其混合物)。同样有利地，使其获得不溶性的中性载体可由至少部分用疏水赋形剂对中性载体包衣获得，赋形剂选自纤维素，纤维素衍生物(微晶纤维素)，磷酸盐衍生物(磷酸钙)，二氧化硅和硅酸盐衍生物(硅酸镁，硅酸铝及其混合物)，二氧化钛，蜡(微晶蜡，植物或动物蜡)，虫胶，聚醋酸乙烯酯和/或邻苯二甲酸酯，以及乳酸和羟基乙酸聚合物。优选地，活性成分结合药学上可接受的粘合剂整合在活性层，例如那些制药业中通常用于在中性载体表面粘合活性成分的粘合剂。因此，记载于专利EP 1 200 071中的粘合活性层的方法应当能在本发明的上下文中用于粘合活性成分。优选地，本发明微粒的活性层适用于将活性成分溶于溶剂形成分散液(称为封闭性分散液)再进行喷雾。有利地，分散也可包含粘合剂。在药学上可接受的粘合剂中，用于本发明的优选为亲水粘合剂，特别是纤维素衍生物例如羟丙甲纤维素，优选Pharmaeoat 603和Pharmaeoat 606级别，聚乙烯吡咯烷酮衍生物，特别是PVP K-30级别，也可为聚乙二醇衍生物，特别是分子量为3000至7000的聚乙二醇，例如优选PEG4000和PEG6000，及其混合物。喷雾封闭性分散液的溶剂必须适合所使用的活性成分或活性成分混合物。因此，水或有机溶剂，包括例如不同浓度的乙醇或含水酒精溶液，可用于制备在活性层基质中的溶液。表面活性剂可以添加到封闭相中以提高活性成分的溶解度或稳定封闭混悬液。表面活性剂的使用比例从0 %至50 %，优选从0 %至20 %。可使用的表面活性剂包括碱性脂肪酸或碱土盐，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油 ’聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯失水山梨醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选钙，镁，铝或锌的硬脂酸盐；聚山梨醇酯；硬脂富马酸盐，优选硬脂富马酸钠；甘油二十二烷酸酯；苯扎氯铵；乙酰三甲基铵溴；十六醇及其混合物。在可能的程度，优选使用无毒溶剂并且可以通过干燥蒸发容易被清除，以使微粒中无痕量的溶剂残留。控释包衣包含一种阻止活性成分立即释放的疏水聚合物，含量为上述包衣层干重的 50%至 100%，优选 70%至 100%。包衣率表示为保证活性成分缓释的包衣成分干重与包衣前微粒总重(干重)之间的比率。包衣率为0. 1%至50%重量/重量(^/ )，优选2%至30% /^，然而更优选5% 至30%w/w。换句话说，组成阻止活性成分立即释放的包衣的干涂剂(=聚合物和任选赋形剂干重)重量和包衣前微粒总重(干重)之间的比率包括在0. 1%至50(% /^，优选2(% 至30% w/w，然而更优选5%至30% w/w。用于保证活性成分缓释的聚合物优选疏水聚合物，选自包含非水溶性纤维素衍生物，(甲基)丙烯酸(共)聚合物衍生物，聚醋酸乙烯酯衍生物及其混合物的组。更优选，阻止活性成分立即释放的疏水聚合物选自由下列所组成的组中乙基纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素，以商品名Eudragit 销售的A型和B型异丁烯酸铵共聚物，特别是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲铵乙基甲基丙烯酸)，聚醋酸乙烯酯家族的Eudragit RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit RL 30D, Eudragit RS PO和Eudragit RL P0，及其混合物。当包衣通过含水途径制备时，增塑剂可以添加到包衣分散液中，比例为聚合物包衣干重的0%至50% w/w，优选2%至25% w/w。增塑剂特别选自下列组，其包含甘油及其酯，优选下列亚组中链甘油三酯，醋酸甘油酯，甘油单硬脂酸酯，三醋酸甘油酯，三丁酸甘油酯；邻苯二甲酸酯，优选下列亚组邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二辛酯；柠檬酸酯，优选下列亚组乙酰柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯 ’癸二酸酯，优选下列亚组癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯；己二酸酯；壬二酸酯；苯甲酸酯；三氯叔丁醇；聚乙二醇；植物油；富马酸酯，优选富马酸二乙酯；苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯； 草酸，优选草酸二乙酯；丁二酸酯，优选丁二酸二丁酯；丁酸酯；十六醇酯；丙二酸，优选丙二酸二乙酯；蓖麻油(此为特别优选)及其混合物。更优选，增塑剂选自包含乙酰单甘酯，特别是Myvacet 9-45，柠檬酸三乙酯 (TEC)，癸二酸二丁酯，三醋酸甘油酯及其混合物的组。表面活性剂以增塑剂干重的0%至30% w/w，优选0%至20% w/w，更优选5%至 15%的比例任选加入包衣中。表面活性剂优选自包括碱性脂肪酸或碱土盐，优选十二烷基硫酸钠和多库酯钠；聚氧乙烯油，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物； 聚氧乙烯失水山梨醇酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选钙，镁，铝或锌的硬脂酸盐；聚山梨醇酯；硬脂富马酸盐，优选硬脂富马酸钠；甘油二十二烷酸酯；苯扎氯铵；乙酰三甲基铵溴；十六醇及其混合物的组。惰性负荷可存在于包衣中，比例为聚合物包衣干重的0%至50% w/w，优选0%至 20% w/w，更优选 5%至 20%。均勻分布在包衣中的惰性负荷选自包括优选滑石粉，无水硅胶，硬脂酸镁，甘油单硬脂酸及其混合物的组。申请人:所观察到的在酸-醇介质中抵抗活性成分立即释放的现象显示其依赖于根据所用的中性载体性质和微粒的包衣率。活性成分本发明微粒的活性层包含至少一种具有任何性质的药学活性成分。本发明微粒可包含的活性成分为，激素或其衍生物，例如，作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。作用于中枢神经系统的活性成分优选自例如抗癫痫药、抗帕金森症药、精神兴奋剂、拟精神药物、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。作用于心血管系统的活性成分优选自抗高血压药、抗血栓药、抗血小板凝聚药和降胆固醇药。抗生素可尤其优选自内酰胺类、环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、 糖肽类抗生素、咪唑类、磺胺类、抗结核药和抗麻风药。抗病毒药可优选自复制抑制剂或病毒繁殖抑制剂。镇痛药可选自非麻醉性药物、弱阿片类药物、混合阿片、吗啡或痉挛性镇痛药，特别是氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多、加巴喷丁及其它们的衍生物。微粒制备方法本发明还涉及制备前述微粒的方法，其包括下列步骤-将不溶性或使其获得不溶性的球形中性载体装入流化床反应器，-在这些球形中性载体上喷雾至少一种活性成分的添加至少一种水溶性或非水溶性聚合物(粘合剂)的有机和/或水性溶剂的溶液或混悬液，-在上述步骤得到的包衣微粒上喷雾包含至少一种疏水聚合物的包衣混悬液，-任选地，干燥获得药用微粒。制备封闭性分散液 本发明的活性层封闭步骤使我们能够获得活性成分内容物既精确又均勻的微粒。封闭性分散液为活性成分溶解或混悬(分散)于其中的分散液，并将其喷雾在微粒的表面。该分散液最好包含也溶解于其中的常规粘合剂。活性层的封闭活性成分通过常规方法涂布于微粒，例如使用流化床反应器或带孔涡轮机喷雾。 通常，此过程通过活性成分和任选的溶解或分散在封闭溶液中的粘合剂的喷嘴同时喷雾， 这样可保证在此方法步骤中内容物完全均勻。封闭的必需时间差异很大，并依赖于要喷雾活性成分的量和其在封闭溶液中的溶
7解度，通常在1小时至10小时。在封闭步骤的最后，微粒在流化床反应器或带孔涡轮机中干燥，然后过筛。微粒包衣包衣聚合物通过常规方法涂布于前述微粒，例如使用流化床反应器或带孔涡轮机喷雾。通常，此方法通过包衣聚合物和任选溶解或分散于合适溶剂中的增塑剂和/或表面活性剂和/或惰性负荷的喷嘴同时喷雾。聚合物的有机溶剂可用于包衣在此情况下，该方法包括溶液的喷雾和在同一仪器中的干燥。如果赋形剂为水，可用聚合物的水分散液；增塑剂必须添加以改善包衣的质量。该方法因此包括分散液的喷雾，在同一仪器中的干燥，如有必要，需要包衣膜固化步骤，使得我们能获得均勻一致的膜。固化可以在例如流化床反应器、带孔涡轮机或烘箱中进行。包衣的必需时间差异很大，并依赖于要喷雾聚合物的量，通常在1小时至10小时。在包衣步骤的最后，微粒在流化床反应器中干燥，然后过筛。溶出和剂量试验通常，符合本发明要求的微粒剂量和溶出条件由各种药典规定，特别是欧洲、美国或日本药典。因此，测定各种研究系统中的释放动力学，可使用常规的温控桨式或篮式溶出仪。 药剂单位被装入单个溶出杯中，定期采集样品，以确定随时间推移活性成分的释放量。样品可以手动或自动采集，并进行分析，例如直接用紫外/可见光分光光度计或经HPLC (高效液相色谱)分离后耦合紫外/可见光检测。本发明还涉及到一种含有缓释微粒的口服剂型的用途，微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个含有至少一种活性成分并任选粘合剂的封闭层；整体剂型包含至少一个含有至少一种阻止活性成分立即释放疏水聚合物的第二包衣，其中上述药物剂型是为了避免或限制由服用所述剂型时饮酒引起的活性成分的立即释放。实施例实施例1 耐酒精缓释盐酸地尔硫革微粒(10%包衣率)a)缓释盐酸地尔硫革微粒的制备所用的活性成分为盐酸地尔硫革(赞邦(Zambon))，分子式为C22H26N2O4S, HCl。
所用的中性核心为糖球(Suglets 30 NPPharm)和纤维素球(Ethispheres 600 NPWiarm)，这些载体大小约为500微米至700微米。所用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30，巴斯夫(BASF))。将其溶于水，然后盐酸地尔硫萆加入到所述水溶液中，形成封闭溶液。封闭溶液的组分和封闭步骤所用原料的含量如下
权利要求
1.一种口服药物剂型，所述剂型含有用于缓释至少一种活性成分的微粒，所述微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分和任选药学上可接受粘合剂的第一封闭层；整体包含至少一个基于至少一种疏水聚合物的包衣。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，与在0.IN盐酸的酸介质中释放的百分比相比，活性成分在酸-醇介质中2小时后的释放百分比不超过15个百分点(15%的绝对值)，所述酸-醇介质是0. IN盐酸含有乙醇，并优选乙醇量为4%至30%的介质。
3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其特征在于，不溶性中性载体包含至少一种疏水赋形剂，所述疏水赋形剂选自由下列所组成的组中纤维素、纤维素衍生物、磷酸盐衍生物、二氧化硅和硅酸盐衍生物。
4.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其特征在于，所述使其获得不溶性的中性载体通过以疏水赋形剂及其混合物对中性载体进行至少部分地包衣来获得，所述赋形剂选自由下列所组成的组中纤维素、纤维素衍生物、磷酸盐衍生物、二氧化硅和硅酸盐衍生物、二氧化钛、蜡、虫胶、聚醋酸乙烯酯和/或邻苯二甲酸酯，以及乳酸和羟基乙酸聚合物。
5.根据权利要求1至4中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药学上可接受的粘合剂选自由下列所组成的组中例如羟丙甲纤维素的纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、 聚乙二醇衍生物，以及它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药物剂型在包衣中含有至少一种增塑剂。
7.根据权利要求1至6中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述药物剂型在封闭层中含有至少一种表面活性剂。
8.根据权利要求1至7中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述包衣的疏水聚合物选自由下列所组成的组中非水溶性纤维素衍生物、(甲基)丙烯酸(共)聚合物衍生物、聚醋酸乙烯酯衍生物及它们的混合物。
9.根据权利要求1至8中任一所述的药物剂型，其特征在于，其包衣率为0.至50% w/w，优选为2%至30% w/w，更优选为5%至30% w/w。
10.根据权利要求1至9中任一所述的药物剂型，其特征在于，所述活性成分选自激素或其衍生物、作用于中枢神经系统的活性成分、作用于心血管系统的活性成分、抗生素、抗病毒药和止痛药。
11.权利要求1至10中任一所述的药物剂型阻止或限制由饮酒引起的活性成分立即释放的用途。
全文摘要
本发明涉及一种含有用于缓释至少一种活性成分的微粒的口服药物剂型，所述微粒包含不溶于水或酒精溶液的中性载体，或使其获得水或酒精溶液不溶性的中性载体，包含至少一个包括至少一种活性成分和任选药学上可接受粘合剂的第一封闭层；其中整体包含至少一个含至少一种疏水聚合物的包衣。
文档编号A61K9/50GK102215827SQ200980139219
公开日2011年10月12日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者卡特林·埃里, 洛里·特里沙尔 申请人:爱的发制药有限公司