专利名称：用于治疗阿尔茨海默氏病的免疫治疗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用以预防、减缓、停止或者逆转阿尔茨海默氏病(Alzheimer’ s disease) (AD)的进程的安全并有效的疫苗。AD以β淀粉状蛋白(Αβ)沉积物沉积在脑中为特征。通过Αβ1-42疫苗(ΑΝ1792)的Αβ清除已经显示在临床上是有希望的，但是一部分患者经受了限制性炎症作用。自身抗原如Αβ是低免疫原性的，需要有效的佐剂例如 QS21，在ΑΝ1792疫苗中使用的皂苷，其诱导Thl偏向的应答。明巩——经批准的Th2偏向的佐剂——对自身抗原表现不佳。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是以认知功能的渐进性损失为特征的神经变性疾病，且是老年人中痴呆最常见的类型，影响了所有痴呆患者的几乎一半。因此，高龄是AD的主要危险因素。65岁的人之中，2-3%表现出疾病的病征，而 25-50% 85岁的人具有AD的症状，并且甚至更多的人在没有特征性症状的情况下，具有该疾病的一些病理学特征。65岁以后，每5年，患病的可能性就翻一倍。在美国，85岁以上AD 的比例是AD人群的最快增长部分，尽管目前的估计表明75-84岁的老年人群与85岁以上的人群具有大约相同数目的患者(Herbert等，200 。阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer's Association)最近报道，在美国存在多于5百万患AD的人(阿尔茨海默氏病协会，2007)。 这一数字期望到2050年达到3倍。目前，政府机构对AD患者的护理费用是相当大的，并且增长迅速到2010年，用于AD的医疗保险方案支出期望增长到493亿美元(比2000年的费用增加)，并且医疗补助方案支出将增长到330亿美元(比2000年增加80% )。已经报道，AD每年花费美国企业610亿美元。在该数额中，由于工人成为AD患者的亲属的照顾者时的生产力损失和替代费用的年度费用估计为365亿美元。这些费用既不能反映家庭护理者的经济损失(例如，失去收入)，也不能反映与提供临终护理的家庭成员中情绪压抑相关的代价。目前还不能治愈AD，并且虽然可用的药物为一些患者提供了相当小的症状性益处，但是并没有减缓疾病进程。AD以脑淀粉状蛋白β (Αβ)蛋白质沉积、神经斑、神经胶质细胞活化和由超磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结为特征(SelkOe，2001)。流行病学的、病理学的和遗传学的证据表明，Αβ在AD的发病机理中具有关键性的作用(Golde，2003)。用在弗氏佐剂中的聚集的Αβ 1-42肽腹膜内注射免疫淀粉状蛋白前体蛋白质(APP)转基因小鼠导致脑 Αβ的降低(khenk等，1999)。也已经报道了用Αβ 1_40肽鼻内免疫接种后，在PDAPP-tg 小鼠中降低的脑A β水平(Lemere等，2000 Jeiner等，2000)。之后不久，一些报道证实了抗体介导的Αβ清除的重要性以及其在改善认知中的作用(Bard等，2000;Janus等，2000 ；Morgan等，2000 ；Dodart等，2002)。此外，在用使用多种佐剂进行A β免疫(Lemere 等，2002 ；Cribbs 等，2003 ；Lemere 等，2000，2002，0203 ；Spooner 等，2002 ；Maier 等，2005 ； Ghochikyan 等，2006)和通过 DNA 免疫(Ghochikyan 等，2003，Zhang 等，2003，Okura 等， 2006，FraZer等，2007)后已经诱导了抗Αβ抗体。除主动的免疫策略外，在AD的小鼠模型中，用针对Αβ的抗体的被动免疫也已经显示出可以从脑清除Αβ，并与改善认知功能有关 (Bard等，2000，DeMattos等，2001)。这些令人鼓舞的动物数据一起导致多中心Αβ疫苗 (ΑΝ1792)临床试验(Schenk,2002 ；Orgogozo 等，2003 ；Gilman 等，2OO5)。ANl792疫苗在两方面存在缺陷。首先，AN1792仅在300名接受治疗的患者的59人中诱导了有效的免疫应答，第二，当18名(6%)经治疗的受试者经历脑膜脑炎症状时，临床试验不得不终止(Schenk，2002 ；Orgogozo 等，2003 ；Gilman 等，2005)。来自接受了 AN1792 接种的受试者的尸检病例报告显示与对照相比具有强烈降低的斑块数目的区域(Nicoll 等，2003疋errer等，2004 ;MaSliah等，2005)。然而，在两例病例中，在柔脑脊膜、血管周围间隙和脑实质中存在T细胞浸润(主要是CD4+和很少的CD8+细胞)，表明针对AN1792接种的T细胞介导的免疫应答。尽管在临床前研究中没有观察到神经炎症，但最近的报道表明，用A β和百日咳菌毒素免疫接种C57BL/6小鼠诱导了自身免疫脑膜脑炎，其具有与在用 ΑΝ1792免疫接种的人类中观察到的那些症状类似的特征(Furlan等，2003)。对ΑΝ1792试验的随访研究显示，产生了与Αβ斑块结合的抗体的AD患者显示出显著放缓的认知功能下降速率。这些发现表明，通过主动免疫产生抗A β抗体是AD有希望的免疫治疗方法，条件是可以在这些老年患者中诱导出强烈的免疫应答，并且过多的细胞介导的免疫反应最小以避免不想要的神经炎症。Αβ抗体降低脑中Αβ负担的精确机制还不知道，但是假说包括通过小神经胶质的Fc受体介导的吞噬作用、淀粉状蛋白纤丝的溶解或者循环Αβ的螯合导致了 Αβ从脑中增加的净流出(Vasilevko和Cribbs，2006)。显而易见，无论何种机制，主动或被动的免疫治疗具有在AD中清除A β并改善认知功能的潜力。已经研发了主动免疫方案以最小化T淋巴细胞介导的免疫反应并最大化抗体产生。在人类(Geylis 等，2005)、猴子(Lemere 等，2004)和小鼠(Lemere 等，2000 ；McLaurin 等，2002 ；Agadjanyan等，2005)中B细胞表位位于Αβ 1-15区域，而T细胞表位已经在 A β 15-42内作图(Cribbs等，2003 ;Monsonego等，2003)。因此，跨B细胞表位而非T细胞表位的Αβ片段可以是更安全的免疫原以潜在地避免有害的抗Αβ细胞免疫应答。已经研究了许多方法以增强这些较短的A β片段的免疫原性，例如缀和B细胞表位A β 1-15到通用辅助T细胞表位PADER上(Agadjanyan等，2005 ；Ghochikyan等，2006)、提供添加赖氨酸残基扩增和谷氨酸替代以降低β折叠含量(Siguardsson等，2001，2004)或者递呈为多拷贝(Zhou等，2005)。最近，已经描述了UBITh AD免疫治疗疫苗，其中用外源UBITh . 表位取代了 Αβ 1-42固有的自身Th表位(Wang等，2007)。来自猕猴中重复计量毒性研究的结果没有显示出用这种A β 1-14 UBITh 疫苗免疫接种后的免疫毒性或者整体毒性的证据。树状聚体Αβ l-15(dAi3 1-15)是有效的免疫原，其由分枝赖氨酸核心上16个拷贝的Αβ1-15组成，所述核心包括Αβ特异的B细胞表位但缺乏T细胞表位。使用实验佐剂LT(R192G)(突变的大肠杆菌热不稳定的肠毒素)，用dAi3 1_15鼻内(i. n.)免疫 (Dickinson和Clements，1995)，在J20APP_tg小鼠中造成了强烈的体液免疫应答，脑斑块负担显著降低Geabrook等，2006)。当在小鼠中用LT(R192G)佐剂皮下注射 Αβ 1-15时， 诱导了体液免疫应答，具有主要是IgGl同种型和较低水平的IgG^i和IgG2b的抗A β抗体， 所述抗Αβ抗体与来自AD患者的脑组织中的脑Αβ斑块结合Geabrook等，2006)。在另一研究中，使用LT(R192G)佐剂，用串联重复的两个赖氨酸连接的Αβ 1_15序列ΟΧΑβ 1-15) 鼻内免疫接种，在hAPP小鼠中降低了脑Αβ负担和认知缺陷，不存Αβ特异的细胞免疫应答(Maier 等，2006)。除使用具有较少固有神经毒性的短Αβ衍生物外，可以将免疫应答导向Th2表型的佐剂也对设计安全的、免疫原性强烈的且有效的AD疫苗是关键的(Cribbs等，2003; (ihochikyan等，2006)。QS21——已知诱导强的Thl体液免疫应答(在小鼠中的化6加抗体)的佐剂用于AN1792试验中，并且可能有助于在其临床评价期间观察到的T细胞介导的炎症。到目前为止，许多在动物中的研究集中于通过使用产生混合的Thl/Th2免疫应答的强佐剂，例如CFA/IFA得到好的抗体滴度。已经显示，当配制于明矾(偏向Th2的佐剂)中时，与通用辅助T细胞表位(PADRE)串联的A β 1-15 (PADRE A β 1-15-ΜΑΡ)主要产生了 IgGl 抗体同种型，但得到了比配制在Quil A(主要产生IgGh同种型的偏向Thl的佐剂)中时弱的免疫应答((ihochikyan等，2006)。尽管还没有报道皮下或者肌内途径后，针对A β的强烈Th2型体液应答，但是在用使用LT(R192G)佐剂的A β肽鼻内免疫接种后，在APP/TG小鼠中的Th2型体液应答与显著减少的脑Αβ斑块负担、减少的局部小神经胶质和星形胶质细胞的活化以及降低的神经炎性营养不良(neuritic dystrophy)相关(Weiner等，2000)。 因此，原则上，在AD人群中诱导强烈的Th2偏向的免疫应答的抗A β疫苗应当对治疗AD是有效的。发明概述诱导强烈的Th2偏向的免疫应答而又避免有害的炎性Thl偏向的细胞免疫应答的抗Αβ疫苗对治疗AD可能是有效的。在合适的佐剂中的Αβ 1-42也可以达到这种结果。此外，缺乏Thl表位的B细胞特异的短Αβ肽表位由于避免了潜在有害的炎性细胞免疫应答， 对用于AD的有效免疫治疗方案是有希望的候选物。然而，此种肽自身表位需要额外的T细胞辅助，并额外地需要强的Th2偏向的佐剂以在人类中驱动想要的免疫应答和产生高滴度的抗Αβ抗体。本发明提供了在油包水乳液型Th2偏向的佐剂/递送系统中的Αβ肽表位例如Αβ 1-42，以避免或者抑制Thl偏向的细胞介导的炎症。本发明的一个实施方案涉及缺少Thl表位、与免疫原性载体(DT)缀合以形成Αβ 15DT缀合物的自身表位(Αβ 1_15)，然后将其配制于油包水乳液佐剂/递送系统中以诱导Th2偏向的免疫应答。在一个实例中，免疫原性组合物可以通过皮下或者肌内注射施用给患者。公开的免疫治疗组合物涉及免疫原，其包括配制在油包水乳液型佐剂中的 Aβ 1-42或者来源于其的氨基酸残基，包括通过C末端肽间隔区与免疫原性载体例如白喉毒素(DT-经批准的儿童和成人疫苗的组分)偶联的Αβ的1-15个氨基酸残基。组合物被设计成诱导针对Αβ的中和抗体同时避免Thl偏向的细胞毒性T细胞介导的炎症。附图简述图IA和B描述了免疫后血浆中的抗A β 1-42抗体水平和Ig同种型。图2显示了来自用在CFA/IFA、IFA或者MAS-I佐剂中的Αβ 1_42免疫的小鼠的血浆与来自APP Tg小鼠的脑切片中的Αβ斑块的结合。
图3显示了配制在MAS-I中的分别为7和22的肽与载体取代率的Αβ 15 QDT和 Αβ 15(22)DT缀合物在小鼠中的致免疫力。图4显示了配制在MAS-I中的分别为7和22的肽与载体取代率的A β 15 QDT和 Αβ 15(22)DT缀合物在小鼠中的致免疫力。图5 描述了在 C57BL/6 小鼠中通过 MAS-1 中的 Αβ 1-42, A β 15(7)DT 禾口 Αβ 15 (22) DT诱导的抗A β同种型。图6 显示了通过MAS-I 中的 Αβ 1-42、Αβ 15(7)DT 和 Αβ 15(22)DT 诱导的抗 Αβ 特异性的表位作图。图7 显示了来自用 MAS-I 中的抗 A β 1-42、A β 15 (7) DT 和 A β 15 (22) DT 免疫的 DBA 小鼠的血浆对人类AD斑块可比较的抗A β免疫反应性。图8描述了 3 X Tg-AD小鼠中的抗A β水平。图9显示了脾细胞刺激测定。
图10描述了 Aβ斑块染色的每3XTg-AD小鼠的脑切片。发明详述在发明详述中提供的实施例和图仅是例子，其不应当以任何权利要求构造或者解释限制权利要求的范围。AD治疗疫苗将小分子包括肽与免疫原性载体例如DT缀合是已建立的增强其免疫原性的方法。然而，为了使得自身抗原缀合物在人类中强的免疫原性，还需要用合适的佐剂配制。 MAS-I，是从Mercia Pharma公司可得到的包含二缩甘露醇一油酸酯、鲨烯和鲨烷的油包水乳液佐剂系统。研发了 MAS-I用于在人类中与自身抗原缀合物构建体一起使用以产生治疗性疫苗，所述治疗性疫苗在不诱导细胞介导的细胞毒性或者破坏针对疫苗的自身组分的免疫自身耐受的情况下刺激对自身抗原持续的中和抗体应答，并且是良好耐受的和无全身性毒性。基于二缩甘露醇一油酸酯的佐剂是商业可得到的，例如从许多来源可得到的不完全弗氏佐剂(IFA)和从法国巴黎的SEPPIC公司可得到的ISA51和ISA 720。油包水型乳液佐剂也可以用从许多来源(例如Combe公司的Aelacel商标下)商业可得到的二缩甘露醇一油酸酯以及鲨烯和鲨烷(来自一些商业来源)配制。可以配制在公开的组合物中使用的油包水佐剂以便使在运载抗原的乳液中的含水小球具有小于1微米的直径中值(直径中值范围大约为100纳米至大约1微米，且一般地平均直径为大约300纳米)。MAS-I的油性组分是可代谢的天然存在的生物油，不同于包含熟知的弗氏佐剂(不完全制剂和完全制剂二者)的油相的矿物油。许多载体蛋白质例如但不限于，白喉毒素(DT)、CRM197 (Wyeth)-DT的突变形式、 破伤风类毒素(TT)和匙孔血蓝蛋白(KLH)都可以在本发明的组合物中使用。DT是优选的载体蛋白质，因为它被批准在儿童和成人疫苗中使用，具有极好的安全记录，并由许多商业来源根据cGMP大量生产。佐剂/递送系统的特异性几十年来，弗氏佐剂乳剂(CFA/IFA)是衡量其他佐剂的标准。CFA并不适合于在人类中使用，特别是因为其分枝杆菌组分诱导的强烈的炎症反应；尽管如此，IFA已经在临床试验中使用，但是还没有被批准用于任何的人类适应症。然而，通常认为这些油包水(W/0) 乳剂是有效的佐剂，并广泛地在动物研究中使用。明矾是目前美国唯一批准的具有避免细胞介导的细胞毒性的Th2偏向的佐剂，但是由于致免疫力不足，明矾不适合作为用于自身表位缀合物疫苗的佐剂。基于矿物油的IFA 型佐剂例如ISA 51作为在治疗慢性疾病情况中重复使用的佐剂存在缺点，因为IFA的矿物油沉积物残存在注射位点并可以导致囊肿的形成。特别研发了 MAS-I佐剂/递送系统用于加强对人类中低免疫原性的自身抗原的体液应答。在免疫原性方面，MAS-I佐剂乳剂比明矾明显更有效，并且比得上或者优于IFA乳剂，但是在肌内或者皮下注射后，MAS-I比IFA被明显更好地耐受并且具有极好的药物物理化学特性。这些包括用于高效抗原递呈的均质小球大小分布、有助于低体积剂量的低黏度和在冷藏温度下延长的稳定性，有助于经过标准冷链程序的分配。不同于IFA，MAS-I由天然且可代谢的组分组成，其提供了疫苗贮库，并因此促进延长的有效的免疫刺激。MAS-I最终从注射位点中清除。无论是大量制备还是作为点使用的单一单位，MAS-I乳剂都是强烈的、可再生的和稳定的，并且可以以制剂生产，其具有携带直径中值小于1微米和一般地大约300纳米的抗原的含水小球。相比之下，IFA乳剂以制剂施用，所述制剂具有直径大约3至10或者甚至50微米的含水小球，在乳剂稳定性中伴随着易变性，并且IFA是高粘度的，使得小体积给药和大规模的批量生产很困难。在MAS-I中配制的A β 1-42肽疫苗将Αβ 1-42疫苗(ΑΝ1792)配制在基于QS21的佐剂中。QS21(强的Thl偏向的佐剂)可能有助于AN1792疫苗的炎症副作用。评价了配制在MAS-I中的Αβ 1-42促进针对脑组织中淀粉状蛋白斑块强烈的Th2偏向的抗体应答，同时避免产生与Thl应答有关的β 淀粉状蛋白特异的细胞介导的免疫的能力。图IA和B描述了免疫后的血浆中抗A β 1-42抗体水平和Ig同种型。1 (A)在第0天、第14天、第42天和第84天用IOOug A β 1-42皮下免疫接种雌性 DBA小鼠，并通过ELISA测量了在基线、第观天、第56天和第98天血浆中的抗A β 1_42抗体和B)在第98天的Ig同种型。通过标准的固相肽合成方法合成Aβ 1-40和Αβ 1_42肽抗原。在第0天、第14天、 第42天和第84天用配制在MAS-I、CFA/1FA或者IFA中的100 μ g A β (75 μ g A β 1-40和 25 μ g A β 1-42)皮下(s. c.)注射DBA2小鼠(η = 4)。在第0天、第观天、第56天和第98 天通过ELISA测定血浆中的抗体滴度。结果显示，在第28天、第56天和第98天，配制在 MAS-I中的全长Αβ诱导了优于IFA的强烈的抗体滴度(图1Α)。通过标准的固相肽合成方法合成Aβ 1-40和Αβ 1_42肽抗原。在第0天、第14天、 第42天和第84天用配制在MAS-I、CFA/1FA或者IFA中的100 μ g A β (75 μ g A β 1-40和 25 μ g A β 1-42)皮下(s. c.)注射DBA2小鼠(η = 4)。在第0天、第观天、第56天和第98 天通过ELISA测定血浆中的抗体滴度。结果显示，在第28天、第56天和第98天，配制在 MAS-I中的全长A β诱导了优于IFA的强烈抗体滴度(图1Α)。在CFA/IFA中的A β 1-42(阳性对照)，如所期望地产生了比MAS-I或者IFA制剂更快速的和最初更高的抗体水平。对 MAS-I和IFA制剂二者的应答在整个研究中都在增加，并且在第98天取得最终的血液样品的时候还没有达到平台期；第98天的样品的同种型分型显示，CFA/IFA诱发了混合型Thl/Th2免疫应答，分别具有IgGh和IgG2b抗体的显著滴度。然而，MAS-I和IFA制剂诱发了 Th2主导的应答，以IgGl为优势的同种型，伴随IgM、低水平的IgG2b，以及仅非常低水平的 Thl型IgG^i抗体(图1B)。来自用CFA/IFA、IFA和MAS-I中的全长A β 1_42免疫的小鼠的血浆与来自APP Tg小鼠的脑切片中的人类Αβ斑块显示出同等水平的结合(图2)，表明Th2优势抗体同种型有效地识别了淀粉状蛋白斑块，说明偏向Th2的疫苗具有降低淀粉状蛋白斑块负担同时避免Thl介导的毒性的潜力。图2显示了来自用CFA/IFA、IFA或者MAS-1佐剂中的A β 1-42免疫的小鼠的血浆与来自APP Tg小鼠的脑切片中的Αβ斑块的结合。在第98天从在第0天、第14天、第42 天和第84天用CFA/IFA、IFA和MAS-I中的Aβ 1-42免疫的小鼠中取得的血浆同等地结合来自APP Tg小鼠的脑切片中的脑Αβ斑块(下图)。免疫前血浆用作对照且没有结合脑 Αβ斑块(上图)。来自用CFA/IFA、IFA和MAS-I中的全长A β 1-42免疫的小鼠的血浆与来自APP Tg 小鼠的脑切片中人类Αβ斑块显示出同等水平的结合(图2)，表明Th2优势抗体同种型有效地识别了淀粉状蛋白斑块，说明Th2偏向的疫苗具有降低淀粉状蛋白斑块负担同时避免 Thl介导的毒性的潜力。A β DT缀合的疫苗肽表位选择靶向Αβ B细胞表位同时避免Αβ特异的T细胞表位是一些研究者追求的策略，以避免在用纤丝状的全长A β 1-42进行的ΑΗ1792临床试验中看到的一些副作用。已经表明A β 1-15序列编码有关B细胞表位(Geylis等，2005 ；Lemere等，2004 ；Lemere 等，2000 ；McLaurin等，2002 ；Agadjanyan等，2005)。可以将该序列与免疫原性载体缀合以
改善免疫原性。在图1Α、1Β和2中显示的数据表明，当将Aβ 1-40和Αβ 1-42配制在MAS-1佐剂或者IFA佐剂中时，这些A β疫苗可以诱导Th2主导的免疫应答。然而，配制在CFA中的 Aβ 1-40和Αβ 1-42也诱导了诱导显著的Thl免疫应答，其造成了如在ΑΝ1792疫苗中用配制在QS21佐剂中的A β 1-40和A β 1-42所报道的Thl细胞介导的炎症。因此，基于这些结果，包含来源于A β氨基酸残基16到40和16到42的A β表位序列的缀合A β疫苗，当与合适的免疫原性载体缀合时，当配制为基于MAS-I或者IFA的疫苗时可以期望诱导强烈的且安全的Th2主导的免疫应答。同样地，当将这些构建体用明矾(经批准的Th2偏向的佐剂)配制时，也可以期望地产生Th2主导的免疫应答。这些表位序列一般可以含有来源于 A β序列1-40和1-42的7至15个连续的氨基酸残基。免疫原性载体选择当配制在Th2偏向的明矾佐剂中时，缺乏辅助T细胞表位的 A β 1-15肽是低免疫原性的(Agadjanyan等，2005)。这可能对于配制在MAS-1中的A β 1-15 肽是事实，因为配制在IFA中的A β 1-14在豚鼠中已经显示出为弱免疫原，除非通过与匙孔血蓝蛋白(KLH)载体蛋白质或者外源UBITh表位连接来提供外来的T细胞辅助(Wang等， 2007)。类似地，包含来源于A β 1-40和A β 1-42的7至15个氨基酸残基的A β肽，当配制在IFA、MAS-I或者明矾佐剂中时，也被预测是低免疫原性的。短的非免疫原性的肽的免疫原性一般可以通过与Th表位例如合成的PADRE构建体(Agadjanyan等，2005)或者与免疫原性载体蛋白例如突变的霍乱B毒素(CBT)、KLH、突变的白喉毒素(CRM)或者与类毒素例如破伤风类毒素(TT)或者白喉类毒素偶联来增强，所有这些物质都含有Th表位以为IgG产生和免疫记忆提供T细胞辅助。在该AD疫苗中，挑选DT作为免疫原性载体，因为它已经被批准在儿童和成人疫苗中使用，并且作为符合GMP 的组分是可得到的。在一个实施方案中，使用双功能交联剂，将Αβ肽表位通过具有末端半胱氨酸残基的7个残基间隔区序列通过该末端半胱氨酸残基的巯基部分与DT缀合。在其他的实施方案中，没有7残基间隔区序列但是以半胱氨酸残基结束的Αβ表位可以通过其巯基部分与免疫原性载体缀合。备选的偶联化学是本领域熟知的，例如碳二亚胺化学，也可以用于实现Aβ表位与免疫原性载体的缀合。Αβ 15DT缀合物的合成结果表明，免疫原性可能受到肽与载体取代率的影响。 Αβ 15肽序列和缀合方法提供如下。总的来说，22个残基的Αβ 15聚体肽通过固相化学合成。Αβ 15DT缀合物以二 Αβ 15肽DT摩尔取代率制备。通过在SDS-PAGE上的迁移率确定的两种A β 15DT缀合物的取代率为7. 6 (#1)和21. 1 (#2)(参见表1)。从每摩尔免疫原性载体大约5摩尔至大约30摩尔的肽的缀合率对组合物是有用的。表1 通过SDS-PAGE表征A β 15DT缀合物
权利要求
1.用于治疗阿尔茨海默氏病的免疫治疗组合物，其包括在包含Th2偏向的佐剂的油包水乳液中配制的来自人β淀粉状蛋白蛋白质的肽，其中所述油包水乳液经配制使得在携带该肽的乳液中的含水小球具有大约100纳米至大约1微米的直径中值。
2.权利要求1的组合物，其中平均含水小球直径是大约300纳米。
3.权利要求1的组合物，其中所述肽是Aβ残基1-42或者Αβ残基1-15。
4.权利要求1的组合物，其包含免疫原性缀合物，其中所述肽与免疫原性载体蛋白缀I=I O
5.权利要求1的组合物，其中所述油包水乳液包含MAS-I。
6.权利要求4的组合物，其中所述免疫原性载体蛋白是DT、TT或者KLH。
7.权利要求6的组合物，其中所述免疫原性缀合物包括免疫原性载体蛋白DT，并且Αβ 肽1-15残基与载体的缀合率为每摩尔载体大约5至大约30摩尔的肽。
8.权利要求7的组合物，其包含免疫原性缀合物，所述免疫原性缀合物包含具有 7 1、22 1的缀合比的组合物或者是具有在大约5 1至大约25 1范围内缀合比的缀合物的组合。
9.治疗或者预防人类患者中阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括对患者施用权利要求1、2、3、4、5、6、7或者8的免疫治疗组合物。
全文摘要
公开了一种用于预防、减缓、终止或者逆转人类患者中阿尔茨海默氏病的进程的安全并有效的疫苗。疫苗包括配制在油包水Th2偏向的佐剂/递送系统中的与免疫原性载体(例如DT)缀和的Aβ1-42或者β淀粉状蛋白自身表位(例如，Aβ1-15或者其他来源于Aβ1-42的7聚体或者15聚体肽表位)。
文档编号A61K39/385GK102256620SQ200980139326
公开日2011年11月23日 申请日期2009年8月6日 优先权日2008年8月7日
发明者P·布莱克本, S·格莱姆斯 申请人:莫西亚药物公司