一种用于治疗化疗后骨质疏松症的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症的药用组合物及其制剂，属于医药领域。为了克服现有技术中恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明提供一种包含阿伦膦酸和泊马度胺的药物组合物，将其用于恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症治疗时症状控制良好，并且其在升高骨密度和骨重量系数方面以及升高血磷血钙的含量方面具有显著的治疗效果，适合临床肿瘤化疗引发的骨质疏松症的治疗。
【专利说明】一种用于治疗化疗后骨质疏松症的药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于治疗化疗后的骨质疏松症的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含阿伦膦酸和泊马度胺的药物组合物及其用于治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症的药物用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤常称癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病。目前治疗恶性肿瘤的三大主要方法包括化学治疗(简称化疗)、外科手术和放射治疗。应用传统细胞毒类抗肿瘤药或抗癌药进行化疗在肿瘤的综合治疗仍占有极为重要的地位，部分恶性肿瘤如绒毛膜上皮癌,恶性淋巴瘤等有可能通过化疗得到治愈。然而对占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗目前仍未能达到满意的疗效，肿瘤化疗存在两大主要障碍；包括药物的毒性反应和耐药性的产生,细胞毒类抗肿瘤药由于对肿瘤细胞缺乏足够的选择性,在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素。恶性肿瘤化疗过程中大量治疗药物的使用经常会导致继发性的骨质疏松。
[0003]骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病、药物等原因，骨吸收超过了骨形成，就会出现骨量丢失，继发骨质疏松症。
[0004]现在骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，其疗效确切，主要通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。近30年来，双膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。但是，这类药物存在着很大服药问题，因为它吸收极差，刺激食管，因而服药要求相当严格和精确，副作用很大。
[0005]阿仑磷酸钠是20世纪晚期双膦酸盐类中的新产品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。默沙东公司获得转让后，于1995年9月29日获得美国FDA批准上市，适用于骨质疏松症的预防与治疗，在多种口服剂型的带动下，2007年阿仑膦酸钠全球市场表现不菲，达到了 30.49亿美元，是抗骨质疏松药物中首屈一指的品种。在2007年重点城市样本医院双膦酸盐类抗骨质疏松用药中，表现较好的药物是阿仑膦酸钠和唑来膦酸。阿仑膦酸钠的后续产品也在进一步开发中，其中默沙东的阿仑膦酸钠+维生素D3新剂量的长效复方片剂颇具竞争优势。
[0006]泊马度胺(pomalidomide)是美国Celgene制药公司开发的新型免疫调节剂，中文化学名称:3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，商品名为Pomalyst。2013年2月8日，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准该药用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。泊马度胺是继沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(Ienalidomide)后第三个上市的同类免疫调节剂，能够增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子(如TNF-α、IL_6)。此外，泊马度胺能够抑制肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡，对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤细胞株亦有较强的增殖抑制作用。
[0007]由于肿瘤疾病的发病机制十分复杂，并且其广泛的继发性疾病使得患者预后护理难度加大的特点，现有的临床实践中治疗方式日趋采用多种药物联合用药。中国专利CN200710002672.6公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其含有雷尼酸锶和双膦酸盐，两种药物联合使用对于骨质疏松症大鼠的治疗效果增强。《唑来膦酸联合甲氨蝶呤对骨肉瘤细胞生长及化疗敏感性研究》一文中披露有研究证实唑来磷酸和阿霉素、紫杉醇、双氟胞苷合用具有协同效果，其可以增强顺钼对骨肉瘤细胞的细胞毒作用。上述药物组合对骨质疏松或肿瘤的均取得了一定的治疗效果，但对于恶性肿瘤后的化疗造成的骨质疏松症并没有很好的控制效果。
[0008]经详细检索，国内外尚未有以阿伦膦酸与泊马度胺为活性成分用于治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症方面的报道。
【发明内容】
[0009]为了克服现有技术中恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明提供一种治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症的药物组合物，其以阿伦膦酸和泊马度胺为药物活性成分，所述的药物组合物用于恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症治疗时症状控制良好，并且在升高骨密度和骨重量系数方面以及升高血磷血钙的含量方面具有显著的协同作用，适合临床肿瘤化疗引发的骨质疏松症的治疗。
[0010]本发明的目的之一是提供一种治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症的药用组合物，该药物组合物的活性成分由泊马度胺和阿伦膦酸组成。
[0011]本发明药效实施例表明，阿伦膦酸与泊马度胺两种药物联合用于治疗恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症，不仅在升高BMD以及骨重量系数方面具有显著的协同作用，而且升高血钙、血磷以及血清碱性磷酸酶作用以及降低尿羟脯氨酸/尿肌酐比值方面具有显著的协同作用，可以对肿瘤化疗引发的骨质疏松起到标本兼治的效果。
[0012]发明人还根据药物组合物对肿瘤化疗引发的骨质疏松的治疗效果对药物组合物中两种组分的含量进行一定的优选，所述的药物组合物中泊马度胺与阿伦膦酸的重量比为1:0.1-4，进一步优选为1:1。
[0013]本发明目的之二是提供包含上述药物组合物的药物制剂。上述药物组合物用于相关疾病治疗时，优选为其口服固体制剂，所述的口服固体制剂优选为其片剂、胶囊剂或颗粒齐U。其中所述的口服固体制剂的单位制剂中含有阿伦膦酸的量为Ι-lOmg，含有泊马度胺的含量为l_4mg。更优选所述的药物制剂中包括阿伦膦酸4mg和泊马度胺4mg。
[0014]本发明的第三个目的在于请求保护上述药物组合物的一种医药用途，即所述药物组合物在制备治疗疾病化疗后的骨质疏松症药物中的用途，其中所述的疾病优选为恶性肿瘤。所述的药物组合物不仅在升高BMD以及骨重量系数方面具有显著的协同作用，而且升高血钙、血磷以及血清碱性磷酸酶作用以及降低尿羟脯氨酸/尿肌酐比值方面具有显著的协同作用，可以对肿瘤化疗引发的骨质疏松起到标本兼治的效果。用于治疗所述疾病时，优先使用本发明上述所述的口服固体制剂。
[0015]本发明所述的药物组合物用于恶性肿瘤化疗后的骨质疏松症治疗时，具有如下技术优势:
[0016]I)临床应用中阿伦膦酸主要用于绝经后骨质疏松的治疗和老年人骨质疏松的治疗，泊马度胺主要用于多发性骨髓瘤，二者单药使用对于恶性肿瘤化疗引发的骨质疏松症均没有很好的治疗效果，本发明将两种药物联合使用对于恶性肿瘤化疗引发的骨质疏松症治疗时，治疗效果确切，这是本领域技术人员所预想不到的。
[0017]2)本发明将两种药物联合使用后，其对于化疗引发的骨质疏松症治疗不仅疗效确切作用全面，而且难能可贵的是，两种药物联合使用后在指标改善方面具有显著的协同作用。本发明药物组合物不仅在升高BMD以及骨重量系数方面具有显著的协同作用，而且升高血钙、血磷以及血清碱性磷酸酶作用以及降低尿羟脯氨酸/尿肌酐比值方面具有显著的协同作用，可以对肿瘤化疗引发的骨质疏松起到标本兼治的效果。本发明实施例7药效试验同时证实，本发明药物组合物在升高上述指标方面显著优于单药组，两种药物具有显著的协同作用。
[0018]3)在常规骨质疏松治疗药物阿伦膦酸基础上联合使用泊马度胺，不仅增强了其对化学治疗药物引发骨质疏松症的治疗效果，而且联合使用后可以显著降低阿伦膦酸和泊马度胺的使用量，从而降低了其对肿瘤患者的毒副作用，进而提高了患者的用药依从性和治疗效果。
【具体实施方式】
[0019]以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域人员应能够知晓，所述的实施例并不以任何方式限定本发明的保护范围。
[0020]实施例1阿伦膦酸泊马度胺复方片剂的制备
[0021]
【权利要求】
1.一种治疗恶性肿瘤化疗后骨质疏松症的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由泊马度胺和阿伦膦酸组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中泊马度胺与阿伦膦酸的重量比为1:0.1-4。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中泊马度胺与阿伦膦酸的重量比为1:1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包含药物组合物的药物制剂为其口服固体制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂为其片剂、胶囊剂或颗粒剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂为其缓释片剂。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂的每一单位制剂中泊马度胺的含量为Img-1Omg,阿伦膦酸的含量为lmg-4mg。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂的每一单位制剂中泊马度胺的含量为4mg，阿伦膦酸的含量为4mg。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗疾病化疗后的骨质疏松症药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病为恶性肿瘤。
【文档编号】A61K31/4439GK104161762SQ201410406668
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年8月18日
【发明者】王深涧 申请人:王深涧