一种前列地尔冻干乳及其制备方法
【专利摘要】一种前列地尔冻干乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，注射用油，冻干保护剂，其重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，乳化剂的量为400-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为6000-60000份。所制备的产品质量稳定性更好，包封率提高，并且冻干前后乳粒没有明显变化。
【专利说明】一种前列地尔冻干乳及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔脂肪乳冻干制剂。
【背景技术】
[0002]前列地尔注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳载药技术，由药物、大豆油、精致蛋黄卵磷脂、油酸、甘油和PH调节剂组成，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，油酸为辅助乳化剂，经高压均质制成0/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm。前列地尔注射液采用脂肪乳的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生。其具有以下优点:(I)靶向性:对炎症部位血管壁的亲和力更高，能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影响很少，大大降低副反应发生率，被誉为“药物导弹”。(2)长效性:前列地尔普通粉针剂的体内半衰期仅3?5分钟，将其制成脂微球后，可以维持12?24小时释放药物，发挥药效。(3)高效安全性:前列地尔脂肪乳临床用量仅为传统粉针制剂的1/5?1/10，即可达到更好的治疗效果；前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。
[0003]由于前列地尔注射液以乳液的形式存在，仍有一部分药物会遇水而发生降解，产生以下质量问题:(1)前列地尔注射液的降解产物PGA1的含量高达60% (国家标准WSl-(X-041)-2002Z-2008) ； (2)有效期短，只有 12 个月(O ?5°C )。
[0004]为此，将前列地尔注射液做了进一步的改进，将其改剂型制成无菌冻干制剂一前列地尔冻干乳，减少了药物与水的接触，增加其稳定性。目前已上市产品是重庆药友生产的注射用前列地尔干乳剂，其主要成分是乳糖、蛋黄卵磷脂、枸橼酸钠、油酸钠、大豆油及甘油，其在阴凉处(小于20°C )保存的有效期也只有12个月。
[0005]专利文献CN1562041公开了一种冻干前列地尔乳剂及其制备方法，其含有前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，甘油，防腐剂，其pH范围为4?9，该专利文献公开的是前列地尔冻干乳剂，其除了使用磷脂之外，还使用非离子表面活性剂，泊洛沙姆，吐温之类的表面活性剂，所制备的产品与本产品完全不一致。
[0006]专利文献CN1903206公开了一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，每1000毫升乳剂中药用辅料的重量百分比为，注射用油0.0I?I %，乳化剂0.0I?5 %、稳定剂I?6 %、冻干保护剂1%?20%;pH范围4?9(实施例中pH范围4.21?5.43)。其研究发现前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射剂的要求。其采用人血白蛋白与糖类物质合用解决了冻干乳剂的制备，所制备的冻干乳剂粒径范围50?600nm。人血白蛋白尽管可以解决冻干保护的问题，但其来源有限，价格昂贵，不适于该产品的临床广泛应用。
[0007]专利文献CN 201010168597.2中为解决这一问题，采用环糊精类物质和糖类物质一起做冻干保护剂增加药物的稳定性，其原理是环糊精将药物包裹而增加稳定性，且不说环糊精自身用于静脉注射有一定的肾毒性和溶血性，单说环糊精将药物包裹后，增加了水溶性，药物将以更大的比例分布于水相而不是油相中，因此，在制剂安全性方面存在隐患。CN201310573326.9为解决这一问题，采用特定的氨基酸和糖类物质以一定的比例共同做冻干保护剂。CN201310603102.8采用处方中加入维生素E的方式来改善稳定性。
[0008]综上所述，现有技术通过增加表面活性剂、环糊精包合或者增加冻干保护剂的方式来提高前列地尔的稳定性。本品是用于静脉注射给药，上述现有技术中因加入了多种刺激性大的辅料，如环糊精，泊洛沙姆等等，会产生刺激性等不良反应，难免带来安全性隐患。
【发明内容】
[0009]本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种安全性和稳定性都好的前列地尔冻干乳，不仅提高了产品稳定性，同时解决了冻干后粒径分布变宽的问题，保证复溶后产品的关键指标(如粒径)与冻干前基本一致，从而保证临床使用等效。
[0010]本发明的技术方案如下:一种前列地尔冻干乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，注射用油，冻干保护剂，其中的重量配比如下，前列地尔的重量为I份，注射用油的重量为2000?20000份，磷脂酰胆碱的重量为400-4000份，磷脂酰肌醇的重量为12-120份，冻干保护剂的量为6000-60000份。优选为前列地尔的重量为I份，注射用油的重量为4000?12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3600份，磷脂酰肌醇的重量为20-60份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
[0011 ] 所述的磷脂酰胆碱选自蛋黄中提取的磷脂酰胆碱，合成的磷脂酰胆碱或其组合。
[0012]其中蛋黄中提取的磷脂酰胆碱的纯度在96%以上，且不含磷脂酰乙醇胺(PE)。不含磷脂酰乙醇胺判断方式如下:将磷脂以10% (w/v)溶解于氯仿-甲醇混合溶液中，采用硅胶薄层板进行分析，点样10 μ L，展开剂为氯仿:甲醇:水=65: 25: 4，干燥后喷茚三酮试剂，120°C加热十分钟，在同样上样的磷脂酰乙醇胺标准液检测到斑点相对应的位置未见显色，即判定为磷脂不含磷脂酰乙醇胺。
[0013]所述的合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蘧酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蘧酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蘧酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。
[0014]所述的磷脂酰肌醇选自提取的磷脂酰肌醇，合成的磷脂酰肌醇或其组合，其中合成的磷脂酰肌醇选自二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)，二油酰基磷脂酰肌醇(DOPI)，二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)，二肉豆蘧酰基磷脂酰肌醇(DMPI)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇(POPI)，二芥酰磷脂酰肌醇(DEPI)，二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)或其组合。
[0015]所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合，优选为橄榄油，更优选为橄榄油和中链甘油三酯的组合，两者重量比为1:1。
[0016]所述的冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖或其组合。
[0017]本发明提供一种前列地尔冻干乳的制备方法，包括以下步骤:
[0018](I)油相的制备:注射用油中加入磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；
[0019](2)水相的制备:将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
[0020](3)初乳的制备:将步骤(I)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0021](4)高压匀化:将步骤(3)初乳，高压匀化，得精乳；
[0022](5)无菌灌装:将步骤(4)精乳经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中；
[0023](6)冷冻干燥:将步骤(5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。
[0024]步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10?60分钟，剪切速度为3000?lOOOOrpm，温度55?70°C;步骤(4)所述的高压匀化压力为600?2000bar，匀化次数3?6次，温度15?30°C。步骤(6)所述的真空冷冻干燥为，将样品快速冷冻至温度-50?-45°C，维持I?3小时；一次干燥温度-35?_30°C，一次干燥时间24?48小时；二次干燥温度25?40°C，二次干燥时间2?6小时。
[0025]与现有技术相比，本发明不仅提高了产品的稳定性，而且通过加入磷脂酰肌醇，保证了冻干前后的粒径及粒径分布没有明显变化，增加了冻干产品的可操作性。
具体实施例
[0026]对比实施例1:
[0027]处方:
[0028]
前列地尔5mg
精制大豆油60g
磷脂酰胆碱12g
维生素E0.6g
鹿糖120g
甘油I Og
pH调节剂适量
注射用水加至100ml
[0029]工艺:
[0030](I)水相的制备:将蔗糖加入水中溶解，加热至65°C，备用；
[0031](2)油相的制备:将精制大豆油加热至65°C，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，维生素E溶解,加入前列地尔,搅拌使其溶解；
[0032](3)初乳的制备:将步骤(2)油相加入步骤(I)水相中，温度65°C，高速剪切分散，剪切速度lOOOOrpm，时间15分钟，形成初乳
[0033](4)高压匀化:将步骤(3)初乳调pH至5.0-7.0，经微射流仪高压匀化3次，压力1000 ?1200bar ；
[0034](5)初滤:将步骤(4)精乳经0.45 μ m滤膜初滤；
[0035](6)无菌过滤:将步骤(5)制得乳剂经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
[0036](7)冷冻干燥:将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度_45°C，升温至-35°C，维持3小时；一次干燥温度_30°C，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30°C，二次干燥时间6小时，即得前列地尔冻干乳。
[0037]实施例1
[0038]处方:
[0039]
【权利要求】
1.一种前列地尔冻干乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，注射用油，冻干保护齐[J，其重量配比如下，前列地尔的重量为I份,注射用油的重量为2000?20000份，磷脂酰胆碱的量为400-4000份，磷脂酰肌醇的重量为12-120份，冻干保护剂的量为6000-60000份。
2.根据权利要求1所述的前列地尔冻干乳，前列地尔的重量为I份，注射用油的重量为4000?12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3600份，磷脂酰肌醇的重量为20-60份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
3.根据权利要求1-2任一所述的前列地尔冻干乳，所述的磷脂酰胆碱选自蛋黄中提取的磷脂酰胆碱，其中磷脂酰胆碱的含量为96%以上，且不含磷脂酰乙醇胺。
4.根据权利要求1-2任一所述的前列地尔冻干乳，所述的磷脂酰胆碱选自合成的二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蘧酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蘧酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蘧酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
5.根据权利要求1-2任一所述的前列地尔冻干乳，所述的磷脂酰肌醇选自提取的磷脂酰肌醇或合成的磷脂酰肌醇。
6.根据权利要求5所述的前列地尔冻干乳，所述合成的磷脂酰肌醇选自二硬脂酰基磷脂酰肌醇，二油酰基磷脂酰肌醇，二棕榈酰基磷脂酰肌醇，二肉豆蘧酰基磷脂酰肌醇，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇，二芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰磷脂酰肌醇或其组合。
7.根据权利要求1-2任一所述的前列地尔冻干乳，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
8.根据权利要求7所述的前列地尔冻干乳，所述的注射用油选自橄榄油和中链甘油三酯的组合，两者重量比为1:1。
9.根据权利要求1-2任一所述的前列地尔冻干乳，所述的冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖或其组合。
10.权利要求1至9任一所述的前列地尔冻干乳的制备方法，包括以下步骤: (1)油相的制备:注射用油中加入磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相； (2)水相的制备:将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相； (3)初乳的制备:将步骤(I)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4)高压匀化:将步骤(3)初乳，高压匀化，得精乳； (5)无菌灌装:将步骤(4)精乳经0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中； (6)冷冻干燥:将步骤(5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。
【文档编号】A61K31/5575GK104173301SQ201410440057
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】不公告发明人 申请人:北京蓝丹医药科技有限公司