治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法
【专利摘要】本申请提供治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法。本发明涉及在用于治疗炎症性皮肤疾病的方法、化合物、以及局部用制剂中结合使用以下化学式(I，II，III)表示的化合物：R1、R2和R3每一个独立为氢、卤素、烷基或烷氧基，R4和R5每一个独立为氢、烷基或烷氧基，R6和R7每一个独立为氢、硝基、烷基或烷氧基；A1、A3和A4每一个独立为氢或烷基，A2独立为氢或羟基；其中B1、B2和B3每一个独立为氢、羟基或烷氧基，B4和B5每一个独立为氢或烷基，将这样的化合物作为喷雾剂、合剂、气雾剂、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液局部地施加以治疗炎症性皮肤疾病及与其相关症状。
【专利说明】治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合物、制剂及方法
[0001] 本申请是申请日为2005年5月25日的题为"治疗或预防炎症性皮肤疾病的化合 物、制剂及方法"的中国专利申请No. 200580022382. 7的分案申请
[0002] 相关申请的引用
[0003] 本申请要求于2004年5月25日提交的美国专利申请第60/574, 142号的优先 权，其内容结合于此作为参考。本申请也是2004年5月25日提交的美国专利申请第 10/853, 585号的分案，其依次要求2003年5月27日提交的美国专利申请第60/473, 611号 的优先权，其内容均结合于此作为参考。
【技术领域】
[0004] 本发明涉及治疗或预防炎症性皮肤疾病（皮肤发炎病症）的化合物和方法。本发 明提供的化合物和方法特别适用于治疗或预防炎症性皮肤疾病及与其相关的症状。
【背景技术】
[0005] 许多人都受到炎症性皮肤疾病的影响，其导致难看和疼痛的皮瘆、痤疮、持续的红 血管和痤疮类皮瘆，如斑瘆、小结以及会渗脓或结痂的脓疱。炎症性皮肤疾病经常会导致强 烈的心理困扰。红斑痤疮是常见的炎症性皮肤疾病，在美国受其影响的人数超过了 1千万。 红斑痤疮（酒糟鼻）通常涉及到面颊、鼻子、下颚和前额，发作的典型年龄为30?60岁。 参见例如 Zuber T.J.，Rosacea:Beyond First 131118113211(^,^^.188-189(1997) ;THE Merck MMUAIj813-814(Keryn A.G.Lane et al.eds.l7th ed.2001)。许多人在患上早期红斑痤疮时 错误地认为是成年痤疮、风吹日晒、或老化的正常效应。
[0006] 红斑痤疮以面部皮肤的经常性潮红和经常性刺激开始而逐渐形成。
[0007] 更严重的红斑痤疮特征在于血管期，其中患者逐渐表现出严重的红斑（皮肤异常 发红）和毛细血管扩张（由于毛细血管和微动脉的异常扩张而可见的红丝）。也会发展成 脓疱类皮瘆，其可以是固体状（称为丘瘆或小结）或翘嘴（puss filled)(称为脓疱）。这 样的皮瘆经常看起来像粉刺，但是一般没有白头或黑头（粉刺的通常症状）。后期的红斑 痤疮的特征在于鼻赘（鼻子胀大）。如果放任不处理，红斑痤疮会发展成不可修复的毁容。 红斑痤疮症经常由于日晒、温度变化或极端温度、风吹和吃某些食物如辛辣食物、咖啡因和 酒精而加重。
[0008] 红斑痤疮的准确致病机理仍不清楚，但是病理学过程被良好描述。例如，与红 斑痤疮相关的红斑是由于面部表层血管扩张所致。Zuber T.J.，Rosacea :Beyond First Blush32H0SP. Peact. 188-189(1997)。
[0009] 对于像红斑痤疮的许多炎症性皮肤疾病还没有知晓的治愈。目前的治疗（涉及控 制发红、发炎和皮瘆）在许多患者中效用有限并且通常只能用于有限的时间期。标准治疗 包括避免触发因素如日晒，风吹、饮酒、辛辣食物和刺激性面部清洁剂、洗液以及化妆品。抗 生素是传统的首选疗法。用口服抗生素如四环素、二甲胺四环素、强力霉素或克拉霉素的长 期治疗（5?8周或更长）可以控制皮瘆（skin eruption)。可替换的口服疗法包括维生 素 A药物，如异维A酸和抗真菌药物。遗憾的是，这样的口服药经常导致副作用并且许多人 对此具有有限的耐受性。局部治疗，如局部施用抗生素和抗真菌剂（如甲硝哒唑）或类固 醇是可以获得的，但同样具有有限的效用并且不能治疗所有症状。例如，异维A酸具有严重 产生畸形的副作用，并且对于育儿年龄的女性患者必须使用有效的生育控制或避免这种疗 法。局部治疗包括局部施用的甲硝哒唑，局部施用的类固醇、局部施用的壬二酸、局部施用 的维甲酸或维甲醛以及局部的维生素 C制剂，其都可利用但是疗效有限并且不能治疗所有 的症状。外科手术，如激光去除血管，一般是别无他法时的最后手段，但是如果其它治疗无 效时也是可以使用的。在患有鼻子增生的患者中，手术性还原可以改善患者的容貌，但是不 能治疗疾病本身。混合的光脉冲（强力脉冲光）疗法，已经在一些患者中证实对于与某些 炎症性皮肤疾病如红斑痤疮相关的症状具有一定的效用。因此，仍然存在对于治疗诸如红 斑痤疮的炎症性皮肤疾病及其症状的局部用制剂（topic formulation)的需求。
[0010] α2肾上腺素受体的激动剂已经治疗地用于许多疾病，包括高血压、充血性 心力衰竭、心绞痛、强直、青光眼、腹泻，以及用于鸦片剂停药症状的抑制（J. Ρ. Heible and R.R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a -Adrenoceptors，p. 180_206in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8? P. Lomax and E. S. Vesell Ed.，Karger，1991) 〇
[0011] 肾上腺素受体激动剂（如可乐宁）主要口服使用，尽管已知有膏贴剂。现有制剂 的目标是将系统内部剂量的化合物递送至患者。已知α2激动剂调节患者中心和外周血管 收缩。具体而言，已知α 2肾上腺素受体激动剂响应由于冷或应激刺激而引起外围微动脉 的血管收缩。
[0012] 许多专利都描述了溴莫尼定（brimonidine)用于治疗眼科病症和眼病。在加拿大 专利CA2326690中，描述了仅仅用于眼睛的局部眼用制剂的应用以治疗眼病。该加拿大专 利讨论了用局部（眼中）、口服或非肠道使用眼用制剂的问题，以及其对系统的影响，包括 一些限制其用途的严重问题。这些系统的影响包括β-阻断剂如噻吗咯尔（timolol)对心 肺的影响；使用阿托品致使的嘴干、潮红、发烧、心跳加快、尿潴留、痉挛和易激惹；使用去 氧肾上腺素导致的高血压；使用缩瞳药导致增加的流涎、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、支气 管分泌物、哮喘、心搏徐缓、感觉异常性；使用可乐宁导致的高血压；以及使用阿泊拉可乐 定和溴莫尼定导致的嘴干、疲劳和倦睡。
[0013] 还没有含α 2肾上腺素受体激动剂的组合物可将该激动剂的剂量递送到患者，以 改善红斑痤疮或其它炎症性皮肤疾病的症状，同时不会引起系统的副作用。也还没有含α 2 肾上腺素受体激动剂的局部皮肤用组合物可将该激动剂的剂量递送到患者，以改善红斑痤 疮或其它炎症性皮肤疾病的症状，同时不会引起系统的副作用。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了用于治疗炎症性皮肤疾病及其症状的方法、化合物以及局部皮肤用 制剂。本发明的方法、化合物和制剂对于治疗红斑痤疮特别有效，而且也可用于治疗其它炎 症性皮肤疾病，包括但不限于皮炎，如接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、铜钱癣、通常 性剥脱性皮炎（generalized exfoliative dermatitis)、statis皮炎、单纯慢性苔癣；毛囊 和皮脂腺紊乱，如粉刺、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻（鼻赘）、口周皮炎和须部假性毛囊炎；以 及发炎性反应，如药瘆、多形红斑、结节性红斑和环状肉芽肿。本发明的化合物是α2肾上 腺素受体激动剂，其可作用于外周血管以使血管收缩，从而改善炎症性皮肤疾病的症状。该 化合物以局部皮肤用组合物递送，以保证该化合物在患者皮肤中有效，但是渗入皮肤的量 不足以诱导严重的系统副作用。
[0015] 本发明一个【具体实施方式】的化合物由以下化学式I表示：
[0016]
【权利要求】
1. 一种治疗或预防炎症性皮肤疾病及与其相关的症状的方法，包括向需要这样的治疗 或预防的皮肤局部地给予一组合物，其中所述组合物包括： 治疗有效量的a 2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种；以及 药学上可接受的载体； 其中所述炎症性皮肤疾病不是红斑痤疮。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述a 2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受 的盐中的至少一种选自由以下所示化合物组成的组：
其中Rp馬和R 3每一个独立地为氢、卤素、烧基或烧氧基；R 4和R 5每一个独立地为氢、 烧基或烧氧基；而1?6和R 7每个独立地为氣、硝基、烧基或烧氧基； 其中An AjP A 4每一个独立地为氢或烧基；而A 2独立地为氢或轻基；以及 其中82和B 3每一个独立地为氢、轻基或烧氧基；而B 4和B 5每一个独立地为氢或烧 基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自由溴莫尼定、萘唑啉、四氢唑啉、 羟甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、正肾上腺素、去氧肾上腺素和甲氧基胺组成的组。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述a 2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受 的盐中的至少一种是可逆的a 2肾上腺素受体激动剂或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中将所述a 2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接 受的盐中的至少一种以足以降低通过所述患者皮肤的小动脉或微动脉的血流量的量给予。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体选自由喷雾剂、合剂、气 雾剂、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液组成的组。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物局部地在所述患者皮肤上起作用。
8. -种适用于治疗或预防炎症性皮肤疾病症状的局部用组合物，包括： a 2肾上腺素受体激动剂和其药学上可接受的盐中的至少一种； 以及药学上可接受的载体； 其中所述炎症性皮肤疾病不是红斑痤疮。
9. 根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述药学上可接受的载体选自由喷雾 剂、合剂、气雾剂、溶液、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液组成的组。
10. 根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述a 2肾上腺素受体激动剂和其药学 上可接受的盐中的至少一种选自由以下所示化合物组成的组：
其中Rp馬和R 3每一个独立地为氢、卤素、烧基或烧氧基；R 4和R 5每一个独立地为氢、 烧基或烧氧基；而1?6和R 7每个独立地为氣、硝基、烧基或烧氧基； 其中An AjP A 4每一个独立地为氢或烧基；而A 2独立地为氢或轻基；以及 其中82和B 3每一个独立地为氢、轻基或烧氧基；而B 4和B 5每一个独立地为氢或烧 基。
【文档编号】A61P29/00GK104490884SQ201410590016
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2005年5月25日 优先权日:2004年5月25日
【发明者】杰克·A·德约文, 托马斯·M·罗西 申请人:桑斯罗萨医药发展公司