专利名称：用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防酒渣鼻的化合物和方法。本发明教导的化合物和方法尤其用于治疗或预防酒渣鼻和酒渣鼻症状。发明背景 许多人受累于炎性皮肤病，这些疾病导致不雅观和令人痛苦的皮疹、痤疮、持续性红色脉纹(red veins)和痤疮样皮疹如可有渗出或结痂的斑疹、小结和脓疱。炎性皮肤病常常导致严重的社会心理压力。酒渣鼻是一种常见的炎性皮肤病，在美国有1000万以上的人患病。酒渣鼻通常涉及颊、鼻、颏和前额，通常发病年龄为30至60岁。参见例如ZuberT. J.，Rosacea =Beyond First Blush 32 HOSP.PRACT. 188-189(1997) ；THE MERCK MANUAL813-814(Keryn LG.，Lane等编著，17th ed. 2001)。许多患有早期酒渣鼻的人都错误地认为他们患有成人痤疮、晒伤或风吹性皮肤损伤或者正常的衰老结果。酒渣鼻从面部皮肤的经常变红和经常受刺激开始逐渐发展。较后期的酒渣鼻以患者表现为越来越严重的红斑(皮肤异常发红)和毛细血管扩张(由于毛细血管和微动脉异常扩张引起的可见的红线)的血管期为特征。可能形成突起样疹，其可以是硬的(称为丘疹或小结)或充满脓的(已知为脓疱)。这种疹通常看上去象痤疮，但通常没有白头或黑头(痤疮的一般症状)。后期酒渣鼻以肥大性酒糟鼻(鼻子增大)为特征。如果不治疗，酒渣鼻可发展为不可逆的毁容。日光照射、温度变化或极限温度、风、摄入某些食物如辛辣食物、咖啡因和酒精通常加重酒渣鼻症状。酒渣鼻的确切发病机理还不知道，但是其病理过程已经得到很好的描述。例如酒渣鼻相关的红斑是由面部浅表脉管系统的扩张引起。ZuberT. J.，Rosacea Beyond First Blush 32H0SP. PRACT. 188-189(1997)。没有已知的治愈酒渣鼻的方法。目前针对控制发红、炎症和斑疹的治疗在许多患者中效果有限，且通常仅用于有限的时期。标准的治疗包括避免触发如日光照射、风吹、饮酒、辛辣食物和刺激性的面部清洁剂、洗剂和化妆品。抗生素是传统的一线治疗药。口服抗生素如四环素、米诺环素、强力霉素或克拉霉素进行长期治疗(5至8周或以上)可以控制皮疹。另外的口服治疗包括维生素A药物例如异维A酸(isoretinoin)和抗真菌药物。遗憾的是这些口服药物治疗常常引起副作用，很多人有有限的耐受性。可以使用局部治疗如局部施用抗生素和抗真菌药(如甲硝唑)或留族化合物，但效果也有限而且不能治疗全部症状。例如，异维A酸具有严重的致畸副作用，育龄女性患者必须使用有效的节育措施或避免使用该治疗剂。局部治疗包括局部施用甲硝唑、局部施用甾族化合物、局部施用壬二酸、局部施用A酸(rentinoic acid)或视黄醛，局部维生素C制剂可施用但它的效果有限而且不能治疗全部症状。手术例如激光去除血管通常是最后的手段，但如果其它治疗都无效可以开这样的处方。对于鼻增生的患者，手术整理可以改善患者的容貌，但是并不能治疗疾病本身。已证明混合光脉冲(强力脉冲光(photoderm))治疗对于一些患者的某些酒渣鼻症状有一些效果。因此，仍然需要用于治疗酒渣鼻及其症状的局部制剂。a 2肾上腺素能受体激动剂已经用于治疗许多病症包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、痉挛状态、青光眼、腹泻和用于抑制阿片剂戒断症状(J. P. Heible和R. R. RuffoloTherapeutic Applications of Agents Interacting with a -Adrenoceptors，p.180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax andE. S. Vesell编著，Karger, 1991)。尽管已知有贴剂,但肾上腺素能受体激动剂如可乐定主要是口服使用。现有制剂的目标是向患者递送系统性内剂量的化合物。已知％激动剂介导患者中心和外周血管收缩。特别是，已知a2肾上腺素能受体激动剂对寒冷或应激刺激反应引起外周微动脉收缩。许多专利描述了溴莫尼定用于治疗眼科病症和眼部疾病的用途。在加拿大专利CA2326690中，描述了局部眼用制剂仅仅用于眼中以治疗眼部疾病的用途。该加拿大专利讨 论了局部(眼内)、口服或肠胃外应用的眼用制剂的问题及限制它们用途的全身性作用，包括一些严重的作用。这些全身性作用包括￠-阻滞剂如噻吗洛尔的心肺作用；阿托品的口干、潮红、发热、心动过速、尿潴留、惊厥和易激惹；苯肾上腺素的高血压；缩瞳药的多涎、恶心、呕吐、腹泻、胃痉挛、支气管分泌物、支气管收缩、哮喘、心动过缓、感觉异常；可乐定的低血压；以及阿可乐定和溴莫尼定的口干、乏力和困倦。还没有这样一种组合物，其包含a 2肾上腺素能受体激动剂，能将一定剂量的该激动剂递送至患者，改善酒渣鼻症状而不引起全身性副作用。也没有这样一种局部皮肤组合物，其包含a 2肾上腺素能受体激动剂，能将一定剂量的该激动剂递送至患者皮肤，改善酒渣鼻症状而不引起全身性副作用。
发明内容
本发明提供用于治疗酒渣鼻及其症状的方法、化合物和局部皮肤制剂。本发明的化合物是a 2肾上腺素能受体激动剂，其作用于外周脉管系统引起血管收缩并从而改善酒渣鼻症状。该化合物在一种局部皮肤组合物中递送，该组合物确保所述化合物在患者的皮肤中有效但其穿透皮肤的量却不足以引发严重的全身性副作用。本发明的一个实施方案中的化合物由下式I代表
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其中R1' R2和R3各自独立地是龜I，齒素，烧基，优选未取代的烧基，或烧氧基，优选未取代的烧氧基 和R5各自独立地是氧，烧基，优选未取代的烧基，或烧氧基，优选未取代的烧氧基；且R6和R7各自独立地是氧，硝基，烧基，优选未取代的烧基，或烧氧基，优选未取代的烷氧基。在式I的化合物的 一个优选的实施方案中，&和1 7均为氢。在另一个优选的实施方案中，R4和R5均为氢。为治疗或预防酒渣鼻，根据本发明的方法，将本发明的这一实施方案的化合物局部施用。优选本发明的化合物在局部制剂中递送。用于本发明的化合物的局部递送的制剂是本领域已知的，如含水或非水溶液剂或混悬剂、乳膏、洗剂、凝胶剂或软膏剂。本发明的另一个实施方案的化合物由下式II代表
权利要求
1.一种适用于治疗或预防酒渣鼻症状的局部组合物，其包含 a 2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种，其中所述a 2肾上腺素能受体激动剂为羟甲唑啉； 和药学可接受的载体，其中所述药学可接受的载体选自凝胶剂、乳膏和软膏剂。
2.根据权利要求I的局部组合物，其中所述的a2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种以0. 01-5重量％的量存在。
3.根据权利要求I的局部组合物，其中所述组合物的PH值为5-8。
4.根据权利要求I的局部组合物，其中所述药学可接受的载体是含水凝胶剂，其含有水和水胶凝量的药学可接受的胶凝剂，所述胶凝剂选自卡波姆、甘油聚丙烯酸酯和它们的混合物，该局部组合物具有生理学可接受的pH。
5.根据权利要求4的局部组合物，其中所述的Ci2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种以0. 01-5重量％的量存在。
6.根据权利要求4的局部组合物，其中所述组合物的pH值为5-8。
7.根据权利要求4的局部组合物，其进一步含有防腐剂。
8.根据权利要求4的局部组合物，其进一步含有局部麻醉剂。
9.根据权利要求4的局部组合物，其进一步含有皮肤润湿剂。
10.根据权利要求I的局部组合物，其中所述药学可接受的载体是含有硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油和水的乳膏和软膏剂中至少一种，该局部组合物具有生理学可接受的pH。
11.根据权利要求10的局部组合物，其中所述的a2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种以0. 01-5重量％的量存在。
12.根据权利要求10的局部组合物，其中所述组合物的pH值为5-8。
13.根据权利要求10的局部组合物，其进一步含有防腐剂。
14.根据权利要求10的局部组合物，其进一步含有局部麻醉剂。
15.根据权利要求10的局部组合物，其进一步含有皮肤润湿剂。
16.根据权利要求I的局部组合物，其中所述a2肾上腺素能受体激动剂及其药学可接受的盐中至少一种以足以降低其施用的患者皮肤小动脉或微动脉的血流的浓度提供。
17.根据权利要求I的局部组合物，其中所述组合物在患者皮肤局部起作用。
全文摘要
在治疗酒渣鼻的方法、化合物和局部制剂中加入由下式代表的化合物(I)其中R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；R4和R5各自独立地是氢、烷基或烷氧基；且R6和R7各自独立地是氢、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A3和A4各自独立地是氢或烷基；且A2独立地是氢或羟基；和其中B1、B2和B3各自独立地是氢、羟基或烷氧基；且B4和B5各自独立地是氢或烷基，将这些化合物作为喷雾剂、雾剂、气雾剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳膏、软膏剂、糊剂、油膏(unguent)、乳剂和混悬剂局部施用以治疗酒渣鼻及其症状。
文档编号A61K45/06GK102743380SQ201210033288
公开日2012年10月24日 申请日期2004年5月26日 优先权日2003年5月27日
发明者托马斯·M.·罗西, 杰克·德约温 申请人:桑斯罗萨医药发展公司