专利名称：一类野黄芩苷元氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的野黄芩苷元衍生物，具体涉及野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法和在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)等神经退行性疾病。
背景技术：
血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是由各种类型的脑血管疾病(包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等)所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时，也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如HuperzineA和Revastigmine,可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。灯盖花是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Breviscapine (vant)Hand Mass的全草，又名灯盏细辛、灯盏菊等，主要分布于我国南方各地。二十世纪70年代经临床验证， 证明灯盏花粗提物对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性珠网膜炎及其后遗症具有明显疗效，由此引起人们对灯盏花粗提物有效成分研究的广泛兴趣。经过多年研究，从灯盏花中分离鉴定了多种化学成分，如吡喃酮类、黄酮类、内酯类、氨基酸类、多糖类等，并发现灯盏乙素(又名野黄芩苷)是灯盏花提取物的主要活性成分，其粗提物作为心脑血管治疗药物已用于临床；研究表明，灯盏乙素还具有抗肿瘤、抗HIV病毒、抗肝纤维化、抗老年痴呆、神经保护等广泛药理活性。研究发现，采用灯盏花素治疗VD 20天后，简易智能状态检查表(MMSE)，生活功能量表(ADL)，长谷川痴呆量表(HDS)，痴呆严重程度临床评定量表(WMS)评分均有显著改善， 且全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等血液流变学指标均下降，与对照组比较有显著性差异，同时，过氧化物歧化酶(SOD)明显上升，丙二醛(MDA)明显下降。表明灯盏花素对VD的治疗可能通过改善脑循环，增加血供，抑制再灌注蛋白激酶的激活及抑制Ca2+超载、减少自由基、减少兴奋性氨基酸的释放等途径阻止细胞凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤而起作用；同时组织学染色发现灯盏花素减少了海马CAl区细胞病理改变，如细胞核固缩、细胞内水肿及椎体细胞层排列混乱等，证明了灯盏花素使血管性痴呆大鼠的症状得到改善，防止了由自由基引起的神经元损伤和钙离子增多，对于脑血管和血管性痴呆具有神经保护作用。此外,灯盖花素还可用于治疗老年痴呆。用灯盖花素片治疗老年痴呆,治疗组总有效率62. 85%，对照组(喜得镇)总有效率36%，两组对比有显著差异；并且还发现，灯盏花素能明显改善东莨菪碱所致的小鼠学习、记忆障碍，明显改善乙醇所致的大、小鼠记忆再现障碍，并使二者的学习能力明显加强，与脑复素(脑活素，脑蛋白水解物)比较，作用相近或稍强。由于灯盏乙素存在溶解性差、生物利用度低、体内半衰期短、且毒副作用严重等问题，以灯盏乙素为先导物进行结构改造，以期发现药理活性及疗效更理想的治疗药物将具有重要意义。对灯盏乙素的体内代谢研究发现，灯盏乙素苷元为其活性代谢物，具有较强生物活性，因此，以灯盏乙素苷元为先导物，通过化学结构修饰，在其4’ -位引入乙酰胆碱酯酶抑制活性药效基团一氨基甲酸酯，同时将黄酮母核5位、6位和7位的三个酚羟基分别用成醚修饰或成酯修饰，以增强目标分子的脂溶性和减缓代谢，设计了一系列成醚修饰或成酯修饰的灯盏乙素苷元4’ -位氨基甲酸酯衍生物，希望能从抗血栓、扩张脑血管、抗自由基、神经保护和增强中枢乙酰胆碱能神经功能等多作用靶点达到协同治疗血管性痴呆、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)等神经退行性疾病的作用。本发明的目的在于提供一类新型的野黄芩苷元衍生物，具体涉及野黄芩苷元5 位、6位或/和7位三个酚羟基分别经成醚修饰或成酯修饰，同时在苷元4’位引入氨基甲酸酯结构单元的野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物(T)；
本发明的另一目的在于公开野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物(T)的制备方法； 本发明的又一目的在于公开包含野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物(T)的药物组合物。本发明的再一目的在于公开野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物(T)在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的症状或疾病药物中的用途， 包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)等神经退行性疾病。本发明所提供的野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物(T)的化学结构通式为
权利要求
1. 一类野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于此类衍生物的化学结构通式为
2.如权利要求I所述的野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于所述化合物选自5，6，7-三甲氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' -0 二甲基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4'二甲基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' -0 二乙基氨基甲酰氧基)_黄酮， 5-羟基-6，7- 二甲氧基-4' - N- 二乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7- 二羟基-6-甲氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，6，7-三甲氧基-4'二异丙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4'二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -0 二异丙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' -OV-吗啉甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4' -OV-吗啉甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -OV-吗啉甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' _0V_甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6，7- 二甲氧基-4' - OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -OV-甲基乙基氨基甲酰氧基)_黄酮， 5，6，7-三甲氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4' _0V_哌啶甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二羟基-6-甲氧基-4' - OV-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' - [N- (4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6，7- 二甲氧基-4' - [/V- (4-苄基) 哌啶甲酰氧基]-黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5，6，7-三甲氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6，7-二甲氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' -DV-(4-甲基) 哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5，6，7-三甲氧基-4'-(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6，7- 二甲氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-甲氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7- 二乙酰氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -0 二甲基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7- 二乙酰氧基-4' -iN，N- 二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二羟基-6-乙酰氧基-4'二甲基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二乙酰氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二羟基-6-乙酰氧基-4' -(N, N- 二乙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4'二异丙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二乙酰氧基-4' -(N，N-二异丙基氨基甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二羟基-6-乙酰氧基-4' -(N, N- 二异丙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4丨-OV-吗啉甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7- 二乙酰氧基-4' -OV-吗啉甲酰氧基)-黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' -OV-吗啉甲酰氧基)_黄酮，5，6，7_三乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7-二乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6，7- 二乙酰氧基-4' - OV-哌啶甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二羟基-6-乙酰氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)_黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -DV-(4-苄基) 哌啶甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6，7-二乙酰氧基-4' -DV-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' -[/V-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]-黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5-羟基-6，7-二乙酰氧基-4' -[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黄酮，5，6，7-三乙酰氧基-4 '-(丙氨基甲酰氧基)_黄酮，5-羟基-6，7- 二乙酰氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黄酮，5，7-二羟基-6-乙酰氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)-黄酮，5-羟基-6-甲氧基-7-乙氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)-黄酮，5，7- 二乙氧基-6-甲氧基-4' -OV-四氢吡咯甲酰氧基)_黄酮。
3.如权利要求I和2所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤，以5，6，7-三羟基黄酮类化合物(I)为起始原料，在合适溶剂和碱性条件下，黄酮母核5位、6位和7位三个酚羟基与相应烷化剂RX发生烷基化反应，或与相应酰化剂发生酰化反应，通过控制相应烷化剂和酰化剂的用量，即可得到目标物(T)，所述酰化剂为酰卤RCOX或酸酐(RCO) 20。
4.如权利要求3所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于当进行烷基化反应时，反应所用溶剂为Α_8脂肪醇、C3_8脂肪酮二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C^6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈或二甲基亚砜，反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌唆、四氢卩比咯、二乙胺、二丁胺、二辛胺、卩比唆、N,N- 二甲基-a_苯乙胺、N-甲基吗啉、 N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，O] i^一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，5,6,7-三羟基黄酮类化合物(I):烷化剂RX:碱的摩尔投料比为1.0 :1.0 60.0 :1.0 100， 反应温度为O 130°C，烷基化反应时间为f 120小时。
5.如权利要求3所述野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于当进行酰化反应时，反应所用溶剂为:c3_8脂肪酮、N, 二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1^6脂肪酸、CV6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜或吡啶， 反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1^6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、Ν，Ν-二甲基-a-苯乙胺、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5，4，O] i^一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，5，6，7-三羟基黄酮类化合物(I):酰化剂碱的摩尔投料比为I. O :1. 0 60· O :1. (Γ100，反应温度为-2(Tl30°C，烷基化反应时间为I 120小时。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求I和2所述的野黄芩苷元4’ -位氨基甲酸酯类衍生物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求I和2所述的野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍生物在制备预防或/ 和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的血管性痴呆、阿尔茨海默氏病症状或疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了野黄芩苷元4’-位氨基甲酸酯类衍(I)，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备预防或/和治疗各种因乙酰胆碱酯酶或/和自由基介导所引起的血管性痴呆、阿尔茨海默氏病症状或疾病药物中的应用。式中R1、R2和R3各自独立地表示H、C1~C12烷基或R6CO，R6表示C1~C12烷基，但R1、R2和R3不同时为H；R4、R5各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧酸或其与C1~C6脂肪醇形成的酯，或R4NR5表示吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、哌嗪环、4-位被C1~C12烷基取代的哌嗪环、或四氢吡咯环。
文档编号A61K31/453GK102603698SQ201210033040
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者强晓明, 杜俊蓉, 桑志培, 王宇, 邓勇 申请人:四川大学