专利名称：聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙及其制备方法
技术领域：
本发明属于纳米磷酸钙及其制备技术领域，具体涉及一种聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙及其制备方法，该磷酸钙是指纳米羟基磷灰石或纳米无定形磷酸钙。
背景技术：
磷酸钙为生物陶瓷，通常包括羟基磷灰石，磷酸三钙和无定形磷酸钙。一般情况下，采用湿化学法(在水或/和有机溶剂中)合成磷酸钙陶瓷时，常常得到的是羟基磷灰石，因为羟基磷灰石在PH > 6的环境中是最稳定的磷酸钙陶瓷。羟基磷灰石(HA)是骨和牙齿的主要无机成分，具有优异的生物相容性和生物活性，是一类最重要的生物陶瓷材料，在骨修复材料、骨组织工程材料中得到越来越广泛的应用。羟基磷灰石(HA)常作为粉体材料使用，因此，该粉体的粒径、分布及表面性质与其最终形成的骨修复材料的性能具有密切联系。与微米级的粉体相比，纳米羟基磷灰石(nHA)与人体自身的骨结构更为相似，具有更好的骨诱导性能、可吸附更多的成骨细胞和蛋白的性能以及更好的力学性能(Webster TJ, Siegel Rff, Bizios R. Biomaterials, 1999,20(13) :1221-1227)。但是由于纳米颗粒具有很大的比表面积和表面自由能，所以常常会发生团聚。据报道(Balasundaram G, Sato M, Webster TJ. Biomaterials, 2006, 27 2798-2805)，纳米羟基磷灰石常常会从几个纳米团聚为几十微米，并最终丧失其作为纳米材料的特有性质。现有文献采用了以下几种方法来克服纳米粒子在使用过程中的团聚问题。第一种方法是原位复合法(Hu QL, Li BQ, Wang M, Shen JC. Biomaterials, 2004, 25 :779-785 ； Kikuchi M, Itoh S，et al. Biomaterials，2001，22 :1705-1711)。这种方法因是直接生成复合材料，虽不存在分散的问题，但复合材料中的纳米羟基磷灰石与高分子基体材料间相容性差，纳米颗粒的高界面能并没有消失，因此在后期加工过程中仍然会逐渐发生团聚。第二种方法为溶液共混法(Wang XJ, Li YB, Wei J, et al. Biomaterials, 2002, 23 :4787-4791 ； Hong ZK, Zhang PB, He CL, et al. Biomaterials, 2005,26 :6296-6304 ；Zhou SB, Zheng XT, Yu XJ, et al. Chem. Mater. ,2007,19 :247-253)。该方法是首先将纳米粒子分散在有机溶剂中，然后将有机高分子溶于溶剂中，再浇注成膜或者共沉淀热压成膜得复合材料。同样，纳米羟基磷灰石与聚合物之间的高界面能并没有得到改善，仍然易发生团聚。为了解决nHA 与聚合物之间的相容性，第三个方法是在nHA表面接枝有机基团，形成有机-无机杂化的纳米粒子(Tanaka H，Yasukawa AiKandori K, et al· Langmuir，1997，13 :821-826 ；Tanaka H， Watanabe T，Chikazawa M，et al. J Colloid Interface Sci，1998，206 :205-211 ；Tanaka H，Watanabe Τ,Chikazawa Μ，et al. J Colloid Interface Sci, 1999, 214 :31-37 ；Qiu XY, Hong ZKjHu JL, et al. Biomacromolecules，2005，6 :1193-1199)。该接枝的有机基团虽能有效降低nHA界面能，具有抑制团聚作用，提高nHA在有机溶剂中的稳定性，但因所使用的纳米羟基磷灰石在改性之前就已经发生了团聚，接枝有机基团只能在一定程度上减弱其团聚，并不能使纳米羟基磷灰石达到纳米级的分散。总之，到目前为止，纳米羟基磷灰石的团聚问题以及其与聚合物之间的相容性问题仍未得到有效的解决。无定形磷酸钙(ACP)是在采用湿化学法合成羟基磷灰石时发现的一种磷酸钙的无定形中间相。该ACP具有其他磷酸钙无可比拟的优点它的骨传导性以及成骨细胞黏附性能比羟基磷灰石还要好(Balasundaram G, Sato M, Webster TJ. Biomaterials，2006， 27(14) :2798-2805)；它的生物降解速率比可降解的磷酸三钙还要高(Tadic D，Peters F， Epple Μ. Biomaterials, 2002, 23 :2553-2559)，目前人们正在将其应用于生物医学领域，并已成为材料学界、生物学界和医学界研究的热点之一。但遗憾的是该无定形中间相只能短暂地存在于湿化学法合成HA的过程中，很难在水溶液中稳定存在；其次无定形磷酸钙很容易结晶形成HA，失去其作为无定形中间相特有的性质。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提供一种在水和/或有机溶剂中能良好分散的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，包括纳米羟基磷灰石或纳米无定形磷酸钙。本发明的另一目的是提供一种上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的磷酸钙的制备方法。本发明人仔细研究了现有的羟基磷灰石表面改性技术，发现几乎所有的改性技术都是先合成HA，再改性，因此本发明人逆向思维，在合成纳米羟基磷灰石的过程中将链端含有能够和钙离子结合(在碱性条件)的磷酸二氢根[-OPO(OH)2]或者膦酸二氢根 [-PO(OH)2]基团的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯加入HA的前驱物中，合成的同时对其进行表面修饰，不仅获得了可高度分散的纳米羟基磷灰石胶体，且还可通过水和有机溶剂的不同混合比例控制所得到的纳米羟基磷灰石的结晶度，甚至能得到无定形磷酸钙。因此，本发明提供的用聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，包括纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙，其特征在于该纳米羟基磷灰石或无定形磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，修饰用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为
权利要求
1.一种聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，其特征在于该磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，且其宽角X-射线衍射显示有羟基磷灰石特征的衍射组峰，或显示有无定形磷酸钙的一个宽的弥散峰，修饰用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为
2.如权利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯仿或二氯甲烷中的至少一种。
3.如权利要求1所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下1)先将聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯0.58 36. 46重量份和磷酸或可溶性磷酸盐0. 06 4. 25重量份溶解在25 1000重量份的第一溶剂中，然后用碱将ρΗ值调至6 12，得A液；2)将可溶性钙盐0.44 22. 96重量份溶解在5 500重量份的第二溶剂中，用碱将PH值调至6 12，得B液；3)在室温和搅拌下，将B液逐渐加入到A液中，加完后使反应混合液的ρΗ值为6 12，然后超声振荡15 60分钟，再于40 80°C下陈化3 6小时；4)先将所得溶胶离心分离，然后用第三溶剂洗涤、干燥即得聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙。
4.如权利要求3所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯的结构通式为
5.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性钙盐为硝酸钙、氯化钙、溴化钙、硫酸钙、氧化钙或氢氧化钙中的任一种，且当可溶性钙盐为氧化钙和氢氧化钙时，A液和B液均不用调节pH值。
6.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性磷酸盐为磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或磷酸二氢钙中的任一种。
7.如权利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的可溶性磷酸盐为磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或磷酸二氢钙中的任一种。
8.如权利要求3或4所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥ 10% ；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。
9.如权利要求5所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10% ；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。
10.如权利要求7所述的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的制备方法，其特征在于该方法中所用的第一溶剂为水或水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种所组成的混合溶剂，混合溶剂中水的重量含量≥10% ；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所用的第三溶剂为水、甲醇、乙醇和丙酮中的至少一种。
全文摘要
本发明公开的是聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙，该磷酸钙能在水或/和有机溶剂中形成稳定的胶体，且其宽角X-射线衍射显示有羟基磷灰石特征的衍射组峰，或显示有无定形磷酸钙的一个宽的弥散峰。本发明还公开了制备上述聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯修饰的纳米磷酸钙的方法。本发明所用的聚乙二醇磷(膦)酸二氢酯由于是在制备纳米磷酸钙的过程中加入的，当其接枝在纳米磷酸钙外表面后，既能有效降低纳米磷酸钙颗粒的界面能，使之在水相、有机相或水和有机的混合相中达到纳米级的分散，还可以提高其在聚合物中的两相相互作用，不仅为骨修复、骨组织工程提供了一种较为理想的修复材料，且其制备方法简单、成熟，节能，易于推广应用。
文档编号A61L27/18GK102558824SQ20121003285
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月14日 优先权日2012年2月14日
发明者孔维波, 张鹏, 王勇利, 罗建斌, 谢兴益, 邱淑璇 申请人:四川大学, 西南民族大学