专利名称：使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制剂的治疗方法
使用吡啶并嘧啶酮PI3Ka抑制剂的治疗方法本申请是申请号为200880018725. 6，申请日为2008年4月9日，优先权日2007年4月10日，发明名称“使用吡啶并嘧啶酮PI3K a抑制剂的治疗方法”的中国专利申请的分
案申请。相关申请的交叉引用申请人:根据35U.S.C. 119(e)要求2007年4月10日提交的共同未决的临时申请第60/922,899号的优先权，其公开内容通过引用其整体在此并入。 技术领域
本发明涉及用抑制脂质激酶的酶活性并由此调节细胞活性(诸如增殖、分化、程序化细胞死亡、迁移、化学侵入(chemoinvasion)和代谢)的化合物组合抗癌剂来治疗癌症的方法。
背景技术：
用于治疗多种疾病状态(诸如癌症、代谢疾病和炎性疾病)的剂的特异性的提高相当令人关注，因为如果与这些剂的施用相关的副作用可以降低而实现的治疗效益。传统地，癌症治疗的显著提高与通过新机制起作用的治疗剂的鉴别相关。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)主要由85kDa调节亚基和IlOkDa催化亚基组成。这一基因编码的蛋白质代表催化亚基，其使用ATP磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns (4，5) P2。PTEN是通过多机制抑制细胞生长的肿瘤阻抑因子，其可使PIP3 (PIK3CA的主要产物)去磷酸化。而PIP3是蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜所需的，其在细胞膜中被磷酸化，并通过上游激酶活化。PTEN对细胞死亡的效应通过PIK3CA/AKT1途径介导。PI3K a还牵涉对细胞骨架重构、凋亡、囊泡运输(vesicular trafficking)、增殖和分化过程的控制。增加的PIK3CA的拷贝数和表达或PIK3CA的pllOa催化亚基的激活突变与许多恶性肿瘤相关，恶性肿瘤诸如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004,64,7678-7681 ;Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ;Wang 等人，Hum Mutat2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman，等人 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775 ；Levine,等人，同上；Li 等人，Breast CancerRes Treat 2006,96,91-95 ;Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ;Samuels 和Velculescu, Cell Cycle 2004, 3,1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels 等人 Science 2004，304, 554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005,41,1649-1654)、子宫内膜癌(Oda 等人 CancerRes. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer 2003，104，318-327 ;Li 等人，同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，Oncogene 2005, 24,1477-1480)、肝细胞癌(Lee 等人，同上)、小和非小细胞肺癌(Tang 等人，Lung Cancer 2006, 51,181-191 ;Massion 等人，AmJ Respir Crit Care Med 2004,170,1088-1094)、甲状腺癌(Wu 等人,J Clin EndocrinolMetab 2005，90，4688-4693)、急性粒细胞性白血病(AML) (Sujobert 等人，Blood 1997，106，1063-1066)、慢性粒细胞性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和成胶质细胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005,109,639-642 ；Samuels等人，同上)。鉴于PI3K-a在生物过程和疾病状态中的重要作用，这一脂质激酶的抑制剂和/或调节剂是期望的。此外，已很好地证实，相对于单独施用的单一治疗，组合不同作用机制的治疗经常产生增强的抗肿瘤活性。对于化学治疗的组合(例如Kyrgiou M.等人JNatl Cancer Inst 2006,98,1655)以及抗体和化学治疗的组合(例如Pasetto LM等人Anticancer Res 2006, 26, 3973 ),这是事实。例如，PI3K途径的活化引起人肿瘤细胞对许多化疗剂(包括微管稳定剂，诸如紫杉醇)的抗性(Brognard, J.，等人 Cancer Res 2001,61, 3986-3997 ；Clark, A. S ,等人 Mol Cancer Ther 2002,1, 707-717 ;Kraus, A. C.,等人 Oncogene 2002,21,8683-8695 ；Krystal，G. W.，等人Mol Cancer Ther 2002，1，913-922 ;以及 Yuan，Z. Q.，等人 J Biol Chem2003，278，23432-23440)。紫杉醇广泛用于治疗晚期癌症，包括前列腺癌，其经常含有PTEN基因的缺失，引起PI3K下游信号传导提高。许多临床前研究表明，抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如紫杉醇)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard, J.,等人Cancer Res2001，61，3986-3997 ;Clark，A. S.，等人 Mo I Cancer Ther 2002，1，707-717 ;Kraus，A. C ，等人Oncogene 2002, 21,8683-8695 ;Krystal,G. W.,等人Mol Cancer Ther 2002,1,913-922 ；以及 Saga，Y.，等人 Clin Cancer Res2002，8，1248-1252)。另一种化疗剂雷帕霉素是mTOR/Raptor复合体的强效抑制剂。抑制mTOR/Raptor防止P70S6K和S6磷酸化,但也延缓源自用于下调PI3K的p70S6K的负反馈环(Sarbassov,D.D.，等人Science 2005，307，1098-1101)。结果，雷帕霉素治疗可导致PI3K的上调和AKT磷酸化的增加(O' Donnell, A.,等人在Proc Am Soc Clin Oncol. 2003提供的论文；以及 0' Reilly，K. E.，等人 Cancer Res 2006，66，1500-1508)。因此，将雷帕霉素与 PI3K 抑制剂组合可增加雷帕霉素的效力(Powis, G.等人Clinical Cancer Research 2006,12,2964-2966 ；Sun, S. -Y.，等人 Cancer Research 2005，65，7052-7058)。临床和临床前数据的增加内容表明PI3K途径的活化赋予对EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼(erlotinib))的抗性(Bianco, R.，等人 Oncogene 2003，22，2812-2822 ；Chakravarti, A.,等人 Cancer Res 2002,62, 200-207 ；以及 Janmaat, M. L.,等人 ClinCancer Res 2003，9，2316-2326)。具有K-Ras突变的NSCLC患者和具有PTEN缺失的成胶质细胞瘤患者不能响应埃罗替尼，可能是由于PI3K途径的遗传活化(MelIinghoff, I. K.等人N. Eng. J Med. 2006，353，2012-2024)。临床前研究已表明表达EGFR的肿瘤细胞中PI3K信号传导的下调赋予增加的对EGFR抑制剂的敏感性(Ihle，N. T.，等人Mol Cancer Ther2005,4，1349-1357)。因此，用PI3K抑制剂组合EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)治疗癌症是期望的。PI3K途径的活化还引起人肿瘤细胞对DNA损伤剂(诸如钼类)的抗性。许多临床前研究表明抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如钼类)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard, J.,等人 Cancer Res2001,61, 3986-3997 ;以及 Yuan,Z.Q.，等人 J Biol Chem2003，278，23432-23440)。碳钼被广泛用于治疗晚期癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，其经常含有K-Ras基因的激活突变，引起PI3K的活化(Aviel-Ronen S.等人Clin Lung Cancer2006，8，30-38)。具有K-Ras突变的NSCLC患者不响应EGFR抑制剂，诸如Tarceva，并因此代表明显未满足的医学需求(Janne PA，等人J Clin Oncology 2005，23，3227-3234)。因此，鉴于缺少有效的治疗，用DNA-损伤剂(诸如钼)组合PI3K抑制剂治疗NSCLC是期望的。组合PI3K-a抑制剂和其他抗癌剂的治疗是期望的和需要的。
发明内容
下文仅归纳本发明的某些方面，并且无意在性质上是限制性的。这些方面和其他方面以及实施方案在下文中更加充分地描述。本说明书中引用的所有参考文献通过引用其整体在此并入。在本说明书的表达公开内容和通过引用并入的参考文献之间矛盾的情况下，应该以本说明书的表达公开内容为准。本发明的组合物用于治疗与异常和/或未调节的细胞活性相关的疾病。可通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括癌症。本发明涉及通过施用式I或II的化合物组合一种或多种治疗来治疗这些疾病的方法。 本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体
2.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。
3.如权利要求I或2所述的方法，其中所述治疗是一种或两种化疗剂。
4.如权利要求I或2所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、钼、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、紫杉醇、碳钼、拉帕替尼、埃罗替尼和N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氢环戍二烯并_[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物)的一种或两种化疗剂。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是EGFR抑制剂。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是钼。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是紫杉烷。
9.雷帕霉素类似物。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是N-(3，4- 二氯-2-氟苯基)-I- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氢环戍二烯并[c]卩比咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-rJ- ({[ (3aR, 5s, 6aS) ~2~甲基八氢环戍二烯并[c]卩比咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；它们每个任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
11.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，且所述治疗是独立地选自雷帕霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇的一种或两种化疗剂。
12.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是拉帕替尼。
13.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是埃罗替尼。
14.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是N-(3,4- 二氯-2-氟苯基)_7_( {[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氢环戍二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
15.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗齐U，其中所述化疗剂是碳钼。
16.如权利要求I所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗齐U，其中所述化疗剂是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR，5r，6aS) -2-甲基八氢环戊二烯并_[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
17.如权利要求I或2所述的方法，其中式I的化合物选自8-乙基-2-(乙基氨基)-4-曱基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8//)-酮;_6-联笨-4-基-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-曱基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8万> 酮；6-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8//)-酉同； _
18.如权利要求1、2、4或17所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、钼、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述治疗是独立地选自下述的一种或多种化疗剂雷帕霉素、紫杉醇、碳钼、拉帕替尼、埃罗替尼和^(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3&1 ，.5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并_[c]吡咯_5_基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
20.如权利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) ~2~甲基八氢环戍二烯并-[c]批咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
21.如权利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是埃罗替尼。
22.如权利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是拉帕替尼。
23.如权利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是碳钼。
24.如权利要求I、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是紫杉醇。
25.如权利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是雷帕霉素。
26.如权利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是选自贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的一种抗体。
27.如权利要求1、2、3、4或17所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是式100，或其单一几何异构体、立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体，且任选地为其药学上可接受的盐，额外任选地为其溶剂化物，且额外地为其水合物
全文摘要
本发明提供通过施用式I的化合物与其他癌症治疗组合治疗癌症的方法，所述化合物任选地为其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物。
文档编号A61K31/519GK102727498SQ201210032620
公开日2012年10月17日 申请日期2008年4月9日 优先权日2007年4月10日
发明者D·马修斯, P·拉姆布 申请人:埃克塞里艾克西斯公司