含硝酸乙二醇酯结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯抗凝血涂层的制备
【技术领域】：
[0001] 本发明属于涉及一种含单硝酸异山梨醇酯结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制 备方法。具体的说是用于高聚物表面抗凝血的含单硝酸异山梨醇酯结构的聚甲基聚乙二醇 丙烯酸酯的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 近年来，应用于血液接触的生物医用材料表面的血液相容性的研究受到了人们的 关注，成为了一个研究热点。血液相容性（Blood-compatibility)是指材料与血液接触后 不引起血浆蛋白的变性、不破坏血液的有效成分、不导致血液的凝固和血栓的形成。早在上 世纪60年代就已经发现，生物材料植入体内与血液接触后，将会引起蛋白质分子在材料表 面的吸附，进而诱发血液的凝固以致形成血栓。那之后，人们便为寻找一种与血液接触后不 会触发血液凝固的生物材料（即抗凝血材料）展开了一系列的研究工作。对于应用于血液 接触的生物医用材料，例如体外装置、血管移植物以及导管等，最重要的指标就是血液相容 性。要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。
[0003] 血液在材料表面上的凝固是材料表面与血液相互作用的结果。当普通的生物医用 材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。一般认为：血液的凝血 分为两个过程。首先，血浆蛋白（纤维蛋白、白蛋白、球蛋白）吸附在材料表面，形成厚度大 约20nm的蛋白质吸附层。这一过程十分迅速，大约只需几秒。材料的表面性质极大地影响 着吸附蛋白层组成、结构。这对血栓的形成起重要作用。其次，吸附在材料表面的蛋白质变 性，在Ca 2+存在的条件下，将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形 成。与蛋白质、血小板吸附的同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生 成凝血酶。凝血酶催化血液循环中的可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。纤维蛋 白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结 成块状物即形成血栓。
[0004] 在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有 促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。其中最核心的过程是蛋白质吸 附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血。
[0005] 半个多世纪以来这种关系一直都只能用假说来描述材料表面性质、结构与抗凝血 性能之间的关系的假说已多达10余个。但是大多假说只从材料的表面能量上考虑而忽视 了高分子链结构以及凝血过程中级联反应的特点。与此不同，林思聪在1984年提出了"维 持正常构象假说"，此假说从生物大分子和高分子材料的化学结构及凝血机理的角度出发， 提出当抗凝血材料和血液接触时其表面分子结构应能维持生物大分子的正常构象。该假 说的内容主要有以下三点：（1)抗凝血性材料表面的分子结构应能消除或减轻材料表面致 使血蛋白/血细胞正常构象变化影响。（2)血液与材料接触而引发的一系列生化反应。作 为抗凝血性生物材料，其表面的分子结构应能维持与其相接触的血蛋白/血细胞的正常构 象。（3)抗凝血性生物材料表面的分子结构必须是海藻状的链结构。这种链结构的特点是 水溶性的、分子间作用力小以及有足够的链长而能在血液相中漂动。
[0006] 依据上述假说和材表面的凝血机制可知：形成血栓的任何一个环节受到抑制或阻 断，都可得到良好的抗凝血性。目前，提高高分子材料的抗凝血性主要有以下几种途径：（1) 构建生物惰性表面（2)负载生物活性物质（3)表面防生化（4)表面微相分离等。根据这些 途径，经过人们的不懈努力和探索，已合成了许多抗凝血性材料。
[0007]目前被公认的三大类抗凝血性最好的材料分别是：（1)表面肝素化材料（2)磷脂 聚合物（3)聚乙二醇及其衍生物。
[0008]聚乙二醇及其衍生物具有优良生物相容性、血液相容性及抗蛋白质黏附性。当聚 乙二醇链段位于侧链（即成海藻状的PEG链结构）时，其生物相容性与血液相容性将由于 空间效应而进一步得到增强。
[0009]聚乙二醇链是各类水溶性高分子链结构中分子键作用力最小的。数据显示：（1) 海藻状的PEG链结构可以增加材料的抗凝血性；（2) PEG链对材料抗凝血性的改善与其链长 有关。
[0010] ZHANG An-Xiong，MENG Sheng等采用自由基共聚合成了若干种具有不同结构聚乙 二醇侧链的丙烯酸酯类（EOM)与甲基丙烯酸丁酯（BM)无规共聚物。并通过测量水接触 角来考察所得不同组成结构的共聚物表面的亲水性；通过扫描电镜（SEM)观察血小板在各 系列共聚物表面的吸附及变性情况。研究显示：含有（聚）乙二醇侧链的丙烯酸酯聚合物 均具有较好的抗血小板黏附性。这类聚合物既具有疏水性链段又具有亲水性链段。正是由 于这种两亲性结构的存在，使其性质不同于低分子表面活性剂，也不同于一般离子聚合物。 这类含有两亲性结构的链段的共聚物由于具有微观相分离的形态，而具有优良的生物相容 性、血液相容性及抗蛋白质黏附性。
[0011] NO是存在于血管上皮细胞、巨噬细胞和神经系统中的生理性调节因子和信息分 子。NO与受体结合活化鸟苷酸环化酶进而使三磷酸鸟苷酸转变为环磷酸鸟苷（cGMP)。cGMP 作为第二信使，通过一系列信号放大发挥生理调节功能，如：舒张血管、降低血压、抑制平滑 肌细胞增殖、维持其正常的有丝分裂、抑制血小板粘附聚集、抑制白细胞粘附浸润等。研究 表明：NO抗血小板聚集抗血小板和血细胞粘附的作用与NO抑制凝血酶和TXA 2类似物诱导 的血小板膜表面糖蛋白、P-选择素、⑶63和血小板表面糖蛋白GPIIb / IIIa复合物表达的 增强有关。因此，在现有的PMEA的基础上引入可以缓释NO的结构单元，就可以进一步加强 其抗凝作用。
[0012] Zhang H P等制备了一种能释放NO的娃橡胶。但其制备方法比较繁琐。
[0013]现在新型NO供体药物的开发成了一大热点。新型的化合物包括有机硝酸酯类、呋 咱氮氧类、噁三唑类、偶氮鎗二醇类、N-羟基胍类、FK-409衍生物类等。其中以有机硝酸酯 类化合物的种类最多。
[0014] 单硝酸异山梨醇酯丙烯酸酯是一种可作为NO供体的功能单体。因此，如果将单硝 酸异山梨醇酯丙烯酸酯与聚乙二醇丙烯酸酯（及其衍生物）、丙烯酸酯进行共聚，所得到的 聚合物将具有一定的更好的抗凝血效果。
[0015] 正是基于上述理念，我们设计了这种含单硝酸异山梨醇酯结构的新型PMEA抗凝 涂层。
【发明内容】
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[0016] 本发明的目的是提供一种用于高聚物表面抗凝血的含单硝酸异山梨醇酯结构的 聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制备方法。
[0017] 为了解决上述技术问题，本专利采用的技术方案是：一种用于高聚物表面抗凝血 的含单硝酸异山梨醇酯结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的制备方法，包含以下步骤构成：
[0018] (1)将单硝酸异山梨醇酯丙烯酸酯类化合物、丙烯酸甲酯类化合物、甲基聚乙二醇 丙烯