包含甲基纳曲酮的药物配方的制作方法

包含甲基纳曲酮的药物配方的制作方法
【专利摘要】描述了用于施用甲基纳曲酮的稳定药物组合物及其制备方法。还提供了包括这些药物组合物的试剂盒。
【专利说明】包含甲基纳曲酮的药物配方
[0001] 本申请是申请号为200480009192. 7、发明名称为"包含甲基纳曲酮的药物配方"的 申请的分案申请，该母案申请是2004年4月8日提交的PCT申请PCT/US2004/010997进入 中国国家阶段的申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及甲基纳曲酮药物制剂、甲基纳曲酮配方、甲基纳曲酮试剂盒及其制备 方法。

【背景技术】
[0003] 季胺类阿片拮抗剂衍生物已经表明可用在许多方面。它们被认为只作用于外周， 因此发现在不降低阿片样物质镇痛效果的同时减轻阿片样物质副作用的方面具有特殊效 用。所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒（pruritis)、尿潴留、肠动力不足、便秘、胃 动力不足、胃排空延迟和免疫抑制。这些作用于外周的阿片拮抗剂的应用不限于减轻源于 阿片镇痛治疗的副作用。相反，这些衍生物还用于内源性阿片单独（或与外源性阿片治疗 结合）引起不良病症如肠梗阻和其他包括但不限于上述副作用的病症的情况。
[0004] 甲基纳曲酮是季胺类阿片拮抗剂衍生物，发现于70年代中期。美国专利 4, 176, 186、4, 719, 215、4, 861，781、5, 102, 887、5, 972, 954 和 6, 274, 591 中描述了甲基纳曲 酮和它的一些应用。然而，迄今为止，还不存在稳定的甲基纳曲酮配方。很明显，甲基纳曲 酮本身具有稳定的结构。然而，当在室温下储存或高压灭菌时，药物组合物在溶液中的稳定 性不一定是可预测的。
[0005] 纳洛酮是作用于中枢和外周的阿片拮抗剂。其在结构上不同于甲基纳曲酮，并期 望具有不同的溶液稳定性。美国专利No. 5, 866, 154中描述了声称稳定的纳洛酮配方。
[0006] 令人惊奇的是，已发现甲基纳曲酮是非常不稳定的。还发现，甲基纳曲酮具有不同 于纳洛酮的某些降解产物。还发现，对稳定的甲基纳曲酮配方来说，需要关键的参数和条 件。


【发明内容】

[0007] 在一个方面，本发明提供一种组合物或制剂，即甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中 高压灭菌后的制剂中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2%。 优选地，该降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的1. 5%、1%、0. 5%、0. 25% 或甚至0. 125%。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂 (isotonicityagent)和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂是乙二 胺四乙酸二钠或其衍生物。乙二胺四乙酸二钠优选浓度范围为0. 001-100mg/ml，更优选 0. 05-25. 0mg/ml，最优选0. 1-2. 5mg/ml。优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲 剂通常的浓度范围为0.001-100.OmM，优选0.l-l〇mM，更优选0. 1-5.OmM。优选的低温防护 剂是甘露醇。
[0008] 该组合物或制剂优选具有不超过4. 25的pH。更优选地，pH范围为2.0-4. 0、 3. 0-4. 0,最优选为 3. 0-3. 5。
[0009] 根据本发明的另一方面，提供一种组合物或制剂，其包括甲基纳曲酮或其盐的溶 液，其中在大约室温下保存六个月后的制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮2%的甲基 纳曲酮降解产物。甲基纳曲酮降解产物的浓度优选不超过制剂中甲基纳曲酮的1.5%、 1.0%、0. 5%、0. 25%，甚至0. 125%。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低 温防护剂、等渗剂和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂和浓度如上所 述。优选的缓冲剂和浓度如上所述。优选地，该组合物或制剂具有不超过4. 25的pH。优选 的pH和范围如上所述。
[0010] 根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基 纳曲酮或其盐的溶液，其中pH低于4. 25。优选地，pH为2. 75-4. 25,更优选为3. 0-4. 0,最 优选为3. 0-3. 5。根据传统方法，pH可用酸调节。可用于该目的的酸包括盐酸、柠檬酸、硫 酸、乙酸和磷酸。稳定的组合物或制剂还可包含螯合剂、缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、低温防 护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
[0011] 根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基 纳曲酮或其盐的溶液，其中该溶液还包含足以抑制甲基纳曲酮或其盐降解的量的螯合剂， 由此该量使得高压灭菌后的组合物或制剂具有浓度不超过组合物或制剂中甲基纳曲酮或 其盐的0. 5%、0. 25%或甚至0. 125%的甲基纳曲酮降解产物。该组合物或制剂还可包含缓 冲剂、等渗剂、抗氧化剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选的螯合剂、缓冲 齐[J、pH如上所述。
[0012] 根据本发明的另一方面，提供一种组合物或制剂。该组合物或制剂是包含至少一 种甲基纳曲酮降解抑制剂的甲基纳曲酮或其盐的溶液。该抑制剂可以是螯合剂、缓冲剂和 抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部，前提是该溶液具有2. 0-6. 0的pH。降解抑制剂的 含量足以使该组合物或制剂稳定，其中该组合物或制剂以至少一种灭菌技术进行处理，且 其中该组合物或制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。该组合物或制剂可以在室温下稳定 保存至少六个月、至少十二个月或至少二十四个月。优选地，该组合物或制剂在高压灭菌后 是稳定的。该组合物或制剂还可包含等渗剂和阿片样物质的任意一种或两种。优选地，该 溶液的pH为2. 75-4. 25,更优选为3. 0-4. 0,最优选为3. 0-3. 5。
[0013] 在本发明前述方面的任一方面中，组合物或制剂可以是药物组合物。
[0014] 在本发明前述方面的任一方面中，甲基纳曲酮的存在量可以是治疗有效量。在一 些实施方案中，甲基纳曲酮的浓度为0.〇l-l〇〇mg/ml。在另一些实施方案中，甲基纳曲酮的 浓度为〇? 1-100. 〇mg/ml。在又一些实施方案中，甲基纳曲酮为1. 0-50.Omg/ml。
[0015] 在前述任一实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以治疗恶心、呕吐、烦躁不安、 瘙痒、尿潴留、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、胃动力 不足、胃排空延迟、胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤发红、嵌 塞、发汗、胃肠动力障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食管反流 增加、低血压、心动过缓、肠易激综合征或免疫抑制。
[0016] 在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院（包括腹腔手 术如直肠切除术、结肠切除术、胃、食道、十二指肠、阑尾切除术、子宫切除术，或非腹腔手术 如整形手术、创伤手术、胸部手术或移植），例如通过在手术后促使发生肠音，或加快第一次 进食或第一次排便的时间。在其他重要的实施方案中，该量足以引起轻泻。这在患者为长 期阿片使用者的情况下尤其有用。
[0017] 在前述任一实施方案中，甲基纳曲酮或其盐的溶液可以包含在密封容器中，所述 密封容器如瓶、输液袋、注射器、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、或注射器。 容器可包括表明该溶液已经高压灭菌或经过灭菌技术处理的标记。
[0018] 根据本发明的另一方面，任一前述实施方案是冻干的，优选在低温保护剂的存在 下冻干。因此，本发明提供甲基纳曲酮的冻干制剂。优选地，该冻干制剂是稳定制剂，包含 小于1 %、小于0. 5%、小于0. 25%、甚至小于0. 125%的甲基纳曲酮降解产物。该制剂可包 含优选在水中呈中性或酸性的低温保护剂。
[0019] 根据本发明的另一方面，提供一种产品。该产品是甲基纳曲酮的稳定冻干配方，其 中该配方在用水以20mg/ml的浓度重构时具有2-6的pH。在一些实施方案中，重构配方具 有约2、约3、约4、约5或约6的pH。该配方可包含存在量足以使配方稳定的低温防护剂。 重要实施方案中的低温防护剂是聚合的碳水化合物。优选的低温防护剂是甘露醇。上述任 一前述溶液可以是冻干的。因此，本发明的一个方面是这种材料包括缓冲剂、抗氧化剂和等 渗剂中的一种或任意组合。优选的材料如上所述。
[0020] 根据本发明的又一方面，提供包含甲基纳曲酮和降解抑制剂的产品，所述降解抑 制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合，其中降解抑制剂的存在量足以使包含20mg/ ml浓度甲基纳曲酮的产品的水溶液稳定。优选地，产品为20mg/ml浓度甲基纳曲酮溶液时 pH为 2-6。
[0021] 根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂。该药物制剂包含甲基纳曲酮、氯 化钠、柠檬酸、柠檬酸三钠和乙二胺四乙酸二钠。在一个重要实施方案中，甲基纳曲酮为 20-40mg/ml，氯化钠为 2-6mg/ml，柠檬酸为 0? 05-0.lmg/ml，柠檬酸三钠为 0? 025-0. 075mg/ ml,以及乙二胺四乙酸二钠为0? 5-1.Omg/ml。
[0022] 缓冲剂可以是药学上可接受的任意缓冲剂。常用缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙 酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、 咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸。优选的缓冲剂 是柠檬酸盐缓冲剂。
[0023] 螯合剂可以是药学上可接受的任意螯合剂。常用螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA) 及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。优选的螯合 剂是乙二胺四乙酸二钠。
[0024] 抗氧化剂可以是药学上可接受的任意抗氧化剂。常用的抗氧化剂包括选自抗坏血 酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、 巯基乙醇酸钠（sodiumthioglycollicacid)、甲醒次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代 甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。
[0025] 低温防护剂可以是药学上可接受的任意低温防护剂。常用的低温防护剂包括组氨 酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷、乳糖、蔗糖和甘露醇。重要的低温防护剂是多元醇。本发明 的优选低温防护剂是甘露醇。
[0026] 阿片样物质可以是药学上可接受的任意阿片样物质。常用的阿片样物质是选自 阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡（burprenorphine)、布托啡诺、可待 因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺 (funaltrexamine)、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶（哌 替啶）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸（glucoronide)、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼（remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美 布汀和曲马多。
[0027] 等渗剂可以是药学上可接受的任意等渗剂。常用的等渗剂包括选自氯化钠、甘露 醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的那些。优选的等渗剂是甘露醇。
[0028] 药物制剂可以任选地包含防腐剂。常用防腐剂包括选自氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、 硫柳汞、苯甲醇和苯酚的防腐剂。
[0029] 根据本发明的另一方面，提供制备甲基纳曲酮或其盐的溶液的高压灭菌制剂的方 法，由此高压灭菌制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2 %的甲基纳曲酮降解 产物。该方法包括提供pH为4. 25或更小且基本上不含甲基纳曲酮降解产物的甲基纳曲酮 或其盐的溶液，和对该溶液进行高压灭菌。任选地，该溶液可包含螯合剂、等渗剂、缓冲剂、 抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选地，该溶液的pH 为2. 0-4. 0,更优选地为3. 0-4. 0,最优选为3. 0-3. 5。优选的螯合剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧 化剂、低温防护剂和阿片样物质如上所述。优选的甲基纳曲酮浓度也如上所述。
[0030] 根据本发明的另一方面，提供制备高压灭菌制剂的方法。该制剂具有浓度不超过 制剂中甲基纳曲酮或其盐的2%的甲基纳曲酮降解产物。该方法包括提供包含甲基纳曲酮 或其盐和螯合剂的溶液，该溶液基本上不含甲基纳曲酮降解产物，然后对该溶液进行高压 灭菌。螯合剂的存在量足以保护制剂使甲基纳曲酮或其盐免于所不希望的大幅度降解，并 保持该溶液基本上不含甲基纳曲酮降解产物。优选的螯合剂及其浓度如上所述。任选地， 该制剂可包含缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组 合或全部。优选的缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂和阿片样物质及浓度也如上所述。溶液的优选 口11也如上所述。优选地，高压灭菌后的降解产物不超过1.5%、1%、0.5%、0.25%或甚至 0? 125%。
[0031] 根据本发明的另一方面，提供抑制制剂中形成甲基纳曲酮降解产物的方法，所述 制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液。该方法包括制备包含选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低 温防护剂及其组合的至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的水溶液。将甲基纳曲酮或其盐的粉 末源溶解到溶液中以形成制剂。该制剂具有或在不加入pH调节碱的情况下调节为2-6的 pH。更优选地，药物制剂的pH调节为3-5、更优选为3-4、最优选为3. 0-3. 5。可以将等渗剂 加入到溶液中。也可以将阿片样物质加入到溶液中。
[0032] 在本发明的任一前述方面，所述制剂可以是药物制剂。
[0033] 根据本发明的另一方面，提供制备抑制甲基纳曲酮降解产物形成的稳定药物制剂 的方法，所述稳定药物制剂是甲基纳曲酮或其盐的水溶液。提供包含甲基纳曲酮或其盐和 至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的溶液。在将溶液最后装到密封容器中以形成稳定药物制 剂之前或之后，以至少一种消毒技术处理该溶液，其中该方法在不向溶液中加入pH调节碱 的情况下进行。甲基纳曲酮降解抑制剂可选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合。可以加 入等渗剂。也可以加入低温防护剂。还可以加入阿片样物质。优选的螯合剂、缓冲剂、抗氧 化剂、等渗剂、低温防护剂和阿片样物质如上所述。优选的浓度如上所述。可以处理该溶 液以调整pH。这优选使用酸进行。最优选地，将该溶液的pH范围调整至2-6,更优选3-5、 3-4,最优选3. 0-3. 5。该材料可以包含在密封溶液中。该容器可以用氮清洗和/或喷射以 除去氧。
[0034] 在本发明的一些实施方案中，提供一种非肠道配方。在一个实施方案中，该配方通 过将稀释的甲基纳曲酮溶解于加有甘露醇的水中而制得。然后，将该溶液过滤除菌，随后冻 干。因此，该产品可以提供为冻干形式，并与某些低温防护剂如甘露醇或乳糖组合。任选地， 提供重构稀释剂，如生理盐水稀释剂。
[0035] 根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒。该试剂盒是包含含有任意一种上述制 剂的密封容器和使用说明书的包装盒。该试剂盒也可包括包含药学上可接受的稀释剂的稀 释容器。该试剂盒还可包含混合制剂和稀释剂的说明书。该稀释剂可以是药学上可接受 的任意稀释剂。熟知的稀释剂包括5%葡萄糖溶液和生理盐水溶液。所述容器可以是输液 袋、密封瓶、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、输液袋或注射器。该试剂盒还可 包含含有阿片样物质的阿片样物质容器。该容器可以任选地包括表明该容器已经高压灭菌 或经过消毒技术处理的标记。该试剂盒可包括向患者施用包含在容器中的各种溶液的说明 书。
[0036] 本发明还包括治疗方法。根据本发明的另一方面，提供用于以有效量的甲基纳曲 酮或其盐治疗需要这种治疗的患者的方法。该方法包括向患者施用有效量的任意一种上 述、本文中详述和/或在权利要求中提出的药物制剂中的甲基纳曲酮或其盐。在一个方面， 该方法是抑制人类患者中外周阿片受体的方法。在另一方面，该方法用于减轻阿片类物质 治疗的副作用。在另一方面，该方法用于治疗选自恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠梗 阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟、 胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤发红、嵌塞、发汗、胃肠动力 障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食管反流增加、低血压、心动 过缓、肠易激综合征或免疫抑制的任意一种疾病。
[0037] 在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院、促使发生术 后肠音或引发轻泻。
[0038] 患者可以是需要这种治疗的任何患者。重要的患者包括接受阿片样物质（包括用 于疼痛的阿片样物质）的患者、癌症或手术患者、或者免疫抑制或免疫减弱的患者（包括感 染HIV的患者）、医疗疾病晚期患者、病入膏肓的患者、神经病患者、类风湿性关节炎患者、 骨关节炎患者、慢性压痛（packpain)患者、脊髓损伤患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患 者、骨盆/会阴疼痛患者、纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、 血液透析患者和镰状细胞性贫血患者。
[0039] 在前面的说明书中， 申请人:描述了有关甲基纳曲酮或其盐的发明。这种盐包括但 不限于溴化物盐、氯化物盐、碘化物盐、碳酸盐和硫酸盐。然而，应该理解，甲基纳曲酮是称 作去甲羟基吗啡酮四价衍生物的一类化合物的成员，如美国专利No. 4, 176, 186中所公开 的，其整个公开内容通过引用并入本文。据信，本发明扩展到任意一种去甲羟基吗啡酮四价 衍生物，并且本发明包括含有该衍生物的药物制剂、方法和试剂盒。因而本发明的另一方面 包括前述
【发明内容】
中出现"甲基纳曲酮"处均替换为任意这种衍生物的各个方面。同样地， 本发明还包括出现"甲基纳曲酮"时均替代为术语"去甲羟基吗啡酮四价衍生物"的各项权 利要求。

【专利附图】

【附图说明】
[0040] 图1是描述在零时刻从柱中洗脱的甲基纳曲酮降解产物的图片（1、2和4号峰是 降解产物；4号峰是甲基纳曲酮；5号峰是0-溴化甲基纳曲酮）。
[0041] 图2是描述在12个月时从柱中洗脱的甲基纳曲酮降解产物的图片（1、2和4号峰 是降解产物；4号峰是甲基纳曲酮；5号峰是0-溴化甲基纳曲酮）。
[0042] 图3是根据本发明的包含本文所述配方的试剂盒的示意图。

【具体实施方式】
[0043] 申请人:已发现：在高压灭菌过程中，水溶液中的甲基纳曲酮倾向于以令人惊奇的 程度降解。简单高压灭菌（122°C、15磅压力持续20分钟）所致的降解量可高达10%。降 解产物示于图1中，似乎包含相对保留时间（RRT)为0. 72(2. 828分钟）和0. 89(3. 435分 钟）的至少两种主要降解产物，还可以观察到其他次要产物。在将甲基纳曲酮溶解到溶液 中时立即出现少量识别为0. 72RRT峰的降解产物，0. 074,并随保存时间或高压灭菌增加， 0.25%。识别为0.89RRT峰的降解产物仅在保存一段时间后或在高压灭菌后出现（分别为 < 0. 05%和0. 724% )。 申请人:还发现，当在室温下或甚至在4°C保存很长（但是商业上必 需的）时期如6个月、12个月或甚至两年时，甲基纳曲酮在水溶液中是不稳定的。不论水 溶液是否经过预先高压灭菌或过滤除菌，都会发生降解。需要稳定甲基纳曲酮配方，从而 在高压灭菌过程或者保存（或高压灭菌和保存）之后，总降解产物的量小于2. 0%、1. 5%、 1.0%、0.5%、0.25%、甚至0.125%。
[0044] 本发明提供甲基纳曲酮的稳定配方。甲基纳曲酮的稳定溶液是指在122°C、15磅 压力保持20分钟高压灭菌后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存 在的甲基纳曲酮总量的2%。甲基纳曲酮的稳定溶液还指未高压灭菌的溶液在室温下保存 十二个月后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总 量的2%。甲基纳曲酮的稳定溶液还指未高压灭菌的溶液在室温下保存两个月后，由该条件 所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的1.0%。甲基纳曲 酮的稳定冻干配方指甲基纳曲酮在冻干、室温下保存两个月并且在水中重构之后，由该条 件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的1. 〇%。
[0045] 令人惊奇地发现，单独的pH即可以解决过量甲基纳曲酮降解产物的问题。具体发 现：当包含2mg/mL甲基纳曲酮的甲基纳曲酮溶液的pH为约4. 25pH或更小时，高压灭菌之 后甲基纳曲酮降解产物的量急剧下降。当包含甲基纳曲酮的溶液的pH调整为3. 5-4. 0时， 降解产物的总百分比降至2%以下，在某些情况下甚至低于1. 39%。当pH调整为3. 0-3. 5， 高压灭菌之后，降解产物的总百分比降至约〇. 23%。还注意到，当甲基纳曲酮溶液的pH在 高压灭菌之前即低于6. 0时，达到稳定状态之前有一个明显下降。将pH调整为4. 25-6不 足以产生甲基纳曲酮的稳定配方（仅仅通过调整pH)。然而，如下文所示，在2. 0-6. 0的pH 范围内任意值处，与pH相呼应地控制其他参数得到甲基纳曲酮的稳定配方。低pH对甲基 纳曲酮配方稳定性的益处在螯合剂、等渗剂、缓冲剂和抗氧化剂的存在下持续。因此，本发 明的一个方面提供甲基纳曲酮在溶液中的稳定配方，其中pH低于4. 25,优选为3. 0-4. 0,更 优选为3. 0-3. 5。
[0046] 申请人:还注意到，尽管在高压灭菌之前使用pH调节酸或pH调节碱将甲基纳曲酮 溶液的pH设定为3. 0-6. 0之间的值，尽管较低的pH有益，但是高压灭菌试样的pH几乎立 刻改变至约7. 0。因此，具体测试缓冲剂是否能够消除高压灭菌所致的pH改变，而不会不 利地影响防止由于高压灭菌而引起的热降解的能力。 申请人:发现，缓冲剂确实可以用来在 整个高压灭菌过程中稳定甲基纳曲酮的PH，而不会使降解产物超过可接受的最小量。在 0. 25mM-25mM的浓度范围内使用缓冲剂。在所有受试的缓冲剂浓度下都得到了降解产物的 可接受水平。然而，注意到，柠檬酸盐缓冲剂与乙酸盐缓冲剂相比具有更合乎需要的性质。 具体而言，柠檬酸盐缓冲剂的加入似乎不能从任何材料角度改变高压灭菌甲基纳曲酮溶液 所产生的降解产物量，在PH3. 5时得到的降解产物小于0. 23%。然而，乙酸盐缓冲剂的加 入似乎从某种程度上增加甲基纳曲酮降解产物的量，但是没有达到不可接受水平，在PH3. 6 时得到的降解产物小于1.39%。因此，柠檬酸盐缓冲剂明显优选于乙酸盐缓冲剂。优选的 柠檬酸盐缓冲剂范围为2-5mM。
[0047] -般地，缓冲剂为本领域的普通技术人员所熟知。缓冲体系包括柠檬酸盐缓冲剂、 乙酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。缓冲剂的实例包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸 钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸（tartarticacid)、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、 乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲 酸。
[0048] 申请人:还惊人地发现，单独的螯合剂也能将降解产物量降低到可接受水平。具体 而言，不调整pH，以0. 01、0. 1、0. 25、0. 5、0. 75和1.Omg/mL的浓度加入乙二胺四乙酸二钠。 乙二胺四乙酸二钠以浓度依赖性方式，使甲基纳曲酮稳定而不发生热降解。低至O.Olmg/ mL即对降解产物量具有显著影响，产生约2. 3%的降解产物总量。0.lmg/mL的浓度导致降 解产物总量低于1. 5%。在约0. 3-0. 4mg/mL处存在临界点，此处降解产物总量变为稍低于 0. 5%，并随着乙二胺四乙酸二钠量的增加而变得平稳。因此，不调整pH，单独的乙二胺四乙 酸二钠足以使未缓冲的甲基纳曲酮溶液稳定。这是令人惊奇的结果。
[0049] 申请人:认为该结果不限于乙二胺四乙酸二钠。相反，根据本发明，为本领域普通技 术人员所熟知的其他螯合剂也适用。螯合剂是与金属离子形成水溶性配位化合物以捕获金 属离子或将金属离子从溶液中除去、从而避免金属离子降解作用的化学试剂。螯合剂包括 乙二胺四乙酸（还与EDTA、依地酸、维尔烯酸和西奎斯特林同义）和EDTA衍生物，如乙二胺 四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三 钠和乙二胺四乙酸钾。其他螯合剂包括柠檬酸及其衍生物。柠檬酸也称作一水合柠檬酸。柠 檬酸衍生物包括无水柠檬酸和二水合柠檬酸三钠。还有一些螯合剂包括烟酰胺及其衍生物 和去氧胆酸钠及其衍生物。还观察到pH和乙二胺四乙酸二钠的协同效应。在pH3-3. 5时， 在柠檬酸盐缓冲剂（25mM)和0. 01mg/mL乙二胺四乙酸二钠的存在下，高压灭菌后的降解产 物总量小于〇. 4%。在相同条件下，不过将乙二胺四乙酸二钠的浓度提高到lmg/mL，没有可 探测到的差异。也就是说，高压灭菌后该降解产物为约0.4%。然而，当在未缓冲体系中将 pH上调至6. 0-7. 0时，情况就不同了。具体而言，在上调至6. 0-7. 0的pH处，降解产物总量 在乙二胺四乙酸二钠浓度为0. 01mg/mL时大于3-6%，在乙二胺四乙酸二钠浓度为1.Omg/ mL时为约2. 8%。这乍看起来与上述结果相异，因为上述结果表明乙二胺四乙酸二钠浓度 大于约0. 3mg/mL时单独的乙二胺四乙酸二钠足以使降解产物总量低于0. 5%。然而，发现 降解增加是由于向含有甲基纳曲酮的溶液中加入了pH调节碱，将pH上调至6. 0-7.0。因此， 出乎意料地发现，应避免向含有甲基纳曲酮的溶液中加入pH调节碱如氢氧化钠，以最小化 降解产物的存在。
[0050] 通过组合0? 01mg/mL和1.Omg/mL的乙酸盐缓冲剂和乙二胺四乙酸二钠得到相同 的结果，但是，柠檬酸盐缓冲剂在防止甲基纳曲酮热降解方面还是明显好于乙酸盐缓冲剂。 然而，在乙酸盐缓冲剂的存在下，较高水平的乙二胺四乙酸二钠可以补偿使用柠檬酸盐缓 冲剂和使用乙酸盐缓冲剂时相比所观察到的效果差异。应该注意，柠檬酸盐缓冲剂还是螯 合剂，可能赋予其明显优异性能。然而，由于柠檬酸盐缓冲剂没有浓度依赖性的稳定作用， 柠檬酸盐的螯合作用似乎不是造成在柠檬酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂之间观察到效果差 异的全部原因。
[0051] 申请人:还认为，根据本发明，抗氧化剂将是有用的。抗氧化剂是能够通过除去溶 液中的自由基而抑制氧化作用的物质。抗氧化剂为本领域的普通技术人员所熟知，包括诸 如抗坏血酸、抗坏血酸衍生物（如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸钠、抗 坏血酸钙等）、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸 钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物（d_a生育酚、d-a生育酚乙酸酯、 dl_a生育酚乙酸酯、d-a生育酚琥珀酸酯、3生育酚、6生育酚、Y生育酚和d-a生育酚 聚氧乙二醇1000琥珀酸酯）、硫代甘油和亚硫酸钠的物质。该物质通常加入0. 01-2. 0%。
[0052] 本发明的药物制剂还可包括等渗剂。该术语在本领域中与等渗透剂交替使用，已 知是加入到药物制剂中以将渗透压提高到与人类细胞外液如血浆等渗的〇. 9%氯化钠溶液 的渗透压的化合物。优选的等渗剂是氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖和甘油。
[0053] 任选地，本发明的药物制剂还可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于：氯 丁醇（0.3-0. 9%W/V)、对羟基苯甲酸酯（0.01-5. 0% )、硫柳汞（0.004-0. 2% )、苯甲醇 (0? 5-5% )、苯酚（0? 1-1. 0% )等。
[0054] 考虑到在未缓冲体系中单独使用乙二胺四乙酸二钠所取得的成功，期望可以简单 通过优化各种可能的甲基纳曲酮降解抑制剂而在任何pH下制备稳定配方。这种试剂包括 如上所述的那些，即螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂等。然而，发现，不能在大于6的pH下使用这 些降解抑制剂得到甲基纳曲酮在溶液中的稳定配方。因此，在本发明的一个方面中，可以提 供包含存在于溶液中的甲基纳曲酮的稳定药物制剂，其中该溶液还包括选自螯合剂、缓冲 齐U、抗氧化剂及其组合的试剂，前提是该溶液具有2-6之间的pH。
[0055] 本发明的稳定药物制剂不仅对于高压灭菌所致的热降解是稳定的，而且对于制备 过程中所采用的其他消毒方法也是稳定的。本文所采用的消毒方法或技术包括诸如一个或 多个过滤（0.45或0.25微米滤器）步骤、高压灭菌和过滤与高压灭菌组合的无菌技术。它 们对于长期保存也是稳定的。本发明的稳定配方在30°C或更低、优选5°C_30°C稳定达至少 六个月，更优选在高于15°C的温度下稳定达至少六个月。更具体而言，稳定药物制剂在约室 温或25°C下稳定达至少六个月、至少十二个月、甚至至少二十四个月。该制剂保持基本上不 含甲基纳曲酮降解产物，也就是说，该溶液包含与溶液中甲基纳曲酮的总量相比小于2%的 甲基纳曲酮降解产物。
[0056] 申请人:还惊人地发现，冻干条件可以显著影响甲基纳曲酮降解产物的量。因此，本 发明的药物制剂可以有利地包括低温防护剂，保护甲基纳曲酮免受冷冻的不利影响。这种 试剂还可以防止结块和剥离，其中结块和剥离会在重构溶液和制备加工中成问题。重要的 低温防护剂是甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷。最优选甘露醇。据信，由于 上述pH效应，导致重构溶液的pH为6. 0或更高的或碱性的低温防护剂也将促进甲基纳曲 酮的降解。因此，优选的低温防护剂是连同配方中的其他组分使pH位于上述优选范围内的 那些低温防护剂。优选地，低温防护剂是中性或酸性的。
[0057]溶液中甲基纳曲酮的量可有效完全治疗、改善或甚至预防与激活内源性阿片受体 相关的疾病，所述受体具体是外周阿片受体，如U阿片受体。这些疾病包括恶心、呕吐、烦 躁不安、瘙痒、尿潴留、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、 胃动力不足、胃排空延迟、胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤 发红、嵌塞、发汗、胃肠动力障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食 管反流增加、低血压、心动过缓、肠易激综合征或免疫抑制。一个重要应用是治疗便秘，即3 天内少于一次肠运动或一周内少于3次肠运动。
[0058] 在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院、促使发生术 后肠音或引发轻泻。该量为本领域内普通技术人员所熟知，并在文献、包括本发明背景中所 列出的专利中进行了描述。甲基纳曲酮还可以盐的形式存在，包括甲基纳曲酮的溴化物、氯 化物、碘化物、碳酸盐和硫酸盐。
[0059] 可以使用本发明配方治疗的患者包括接受阿片样物质（包括用于疼痛的阿片样 物质）、癌症或手术患者、免疫抑制或免疫减弱的患者（包括感染HIV的患者）、医疗疾病 晚期患者、病入膏肓的患者、神经病患者、类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性压痛 (packpain)患者、脊髓损伤患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆会阴疼痛患者、 纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、血液透析患者和镰状细胞 性贫血患者。
[0060] 本发明的药物制剂还可包含阿片样物质。阿片样物质的治疗用途众所周知，并且 也在文献和上述专利中进行了描述。阿片样物质包括阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布 马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因、地芬诺 酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁 胺、唛啶（哌替啶）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗 啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马朵。
[0061] 应该理解，本发明的药物制剂通常保存在瓶、小瓶、安瓿、输液袋等中，其中任一容 器可以喷射以除去氧或用氮清洗。在一些实施方案中，瓶、小瓶和安瓿是不透明的，如为琥 珀色时。该喷射和清洗规则为本领域内普通技术人员所熟知，并应有助于保持药物制剂的 稳定性。在某些实施方案中，还期望药物制剂包含在注射器内。
[0062] 根据本发明的另一方面，还提供试剂盒。参照图3,描述了试剂盒10。试剂盒10包 括药物制剂小瓶12、药物制剂稀释剂小瓶14、阿片样物质小瓶16和阿片样物质稀释剂小瓶 18。该试剂盒还包括说明书20。包含药物制剂稀释剂的小瓶14是任选的。小瓶14包含稀 释剂如生理盐水，用于稀释包含在小瓶12中的浓缩甲基纳曲酮溶液。说明书可包括混合特 定量的稀释剂与特定量的浓缩药物制剂的说明，由此制备用于注射或输液的最终配方。说 明书可包括用于患者受控止痛（PCA)装置的说明。同样地，试剂盒任选地包含位于阿片样 物质小瓶16中的阿片样物质，其也可任选地为浓缩形式。任选的小瓶18包含浓缩阿片样 物质的稀释剂。说明书还可包括混合阿片样物质与药物制剂和/或使用包含在阿片样物质 稀释剂小瓶18中的阿片样物质稀释剂稀释阿片样物质的说明。因此，说明书可根据稀释剂 和阿片样物质的存在与否采取多种形式。说明书20可包括使用有效量的甲基纳曲酮治疗 患者的说明。还应理解，包含药物制剂的容器，不管该容器是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜 的安瓿、输液袋，还是其他类似容器，都可以包含在药物制剂经过高压灭菌或以其他方式消 毒后改变颜色的标记如传统标记。
[0063]本发明的药物制剂，单独使用或组合使用时，以治疗有效量施用。治疗有效量将由 下述参数确定；但是，无论如何，是确定有效治疗患有本文所述疾病之一的患者如人类患者 的药物水平的量。有效量是使所治疗疾病延迟发作、完全抑制或削弱进程、或者完全停止发 作或进程所必需的单剂量或多剂量。施用于患者时，有效量理所当然取决于所治疗的特定 疾病；疾病的严重性；包括年龄、身体状况、体型和重量的个体患者参数；协同治疗；治疗频 率；和施用模式。这些因素为本领域普通技术人员所熟知，仅通过例行试验即可确定。通常 优选使用最大剂量，也就是说，根据正确医学判断使用最高安全剂量。
[0064]本发明的药物制剂可包括药学上可接受的载体或稀释到药学上可接受的载体 中。本文所用术语"药学上可接受的载体"是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、 马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或半固体或液体填料、稀释剂（diluant)或包 封物质。术语"载体"是指天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以便于应 用。所述载体能够与本发明的制剂混合和相互混合，使得不存在会明显影响所需药物功效 或稳定性的相互作用。适用于口服、皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用等配方的载体可从 RemingtonJsPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa中找至lJ〇 [0065]可以使用许多施用方法。所选的特定模式理所当然取决于所选的特定药物、所治 疗疾病状态的严重性和有效治疗所需的剂量。一般说来，可以使用医学上可接受的任意施 用模式，即产生有效水平的活性化合物而不引起临床不可接受的副作用的任意模式来实施 本发明的方法。这种施用模式包括口腔、直肠、舌下、局部、鼻、透皮或非肠胃方法。术语"非 肠胃"包括皮下、静脉内、肌肉内或输液。
[0066] 剂量可以适当调整，以在局部或整体达到所需的药物水平。一般地，活性化合物的 日常口服剂量为约〇?lmg/kg每天-30mg/kg每天。期望IV剂量在0? 01-1. 00mg/kg范围内 是有效的。在以该剂量患者反应不足的情况下，可以采用患者可以忍受的甚至更高的剂量 (或以不同的更局部的递送途径使用有效的更高剂量）。也可以考虑在例如24小时内连续 IV给药或每天多剂量，来实现化合物的合适全身水平。长期阿片使用者用于引发轻泻的优 选皮下剂量是〇.卜〇. 3mg/kg，相同患者群体的优选口服剂量是1. 0-3. 0mg/kg。治疗术后肠 梗阻的优选IV剂量是0. 15mg/kg。
[0067]本发明还包括制备高压灭菌药物制剂的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不 超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2%。制备甲基纳曲酮的水溶液。加入pH调节酸将pH调 节至4. 25或更小，优选为3. 0-3. 5。然后根据标准方法对该溶液进行高压灭菌。一种方法 包括在122°C和15磅的压力下持续20分钟进行高压灭菌。药物制剂可包含螯合剂、等渗 齐U、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。根据本发 明的另一方面，包含甲基纳曲酮水溶液形式的药物制剂通过使螯合剂与甲基纳曲酮溶液组 合并随后将该溶液高压灭菌而制备。甲基纳曲酮的水溶液可包含缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂 和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
[0068] 根据本发明的又一方面，包含甲基纳曲酮冻干配方的药物制剂通过使低温防护剂 如甘露醇与甲基纳曲酮配方组合而制备。该冻干制剂还可包含缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和 阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
[0069] 本发明还包括通过使螯合剂、缓冲剂和抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部 与溶解状态的甲基纳曲酮或其盐组合，抑制包含甲基纳曲酮的溶液中形成甲基纳曲酮降解 产物的方法。在一个优选实施方案中，首先制备包含螯合剂、缓冲剂和/或抗氧化剂的水溶 液，然后将甲基纳曲酮或其盐的粉末源溶解到水溶液中。
[0070] 本发明还包括通过使螯合剂、缓冲剂和抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部 与凝胶基质中的甲基纳曲酮或其盐组合，抑制包含甲基纳曲酮的凝胶中形成甲基纳曲酮降 解产物的方法。在一个优选实施方案中，首先制备包含螯合剂、缓冲剂和/或抗氧化剂的凝 胶，然后将甲基纳曲酮或其盐的粉末源溶解到凝胶中。本文所用溶液包括凝胶。
[0071] 本发明的药物制剂可以提供为颗粒。本文所用颗粒是指纳米或微米颗粒（或者在 某些情况下更大），其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗剂或其他治疗药组成。所述 颗粒可包含由包衣包覆的治疗药芯，所述包衣包括但不限于肠溶包衣。治疗药还可分散于 整个颗粒中。治疗药还可吸附于颗粒中。所述颗粒可以具有任何级数的释放动力学，包括 零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放及其任何组合等。除了治疗 药，所述颗粒可以包括常规用于药学和医学领域的任何物质，包括但不限于易蚀的、不易蚀 的、生物可降解的或生物不可降解的物质或其组合。所述颗粒可以是包含溶液或半固体状 态拮抗剂的微胶囊。所述颗粒事实上可以是任何形状。
[0072] 生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制备递送治疗药的颗粒。该 聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于需要释放的时间选择聚合物。特别关注的生 物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.PathakandJ.A.HubellinMacromolecules， (1993)26 :581-587所描述的生物易蚀水凝胶，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪 蛋白、明胶、谷胶酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚 甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙 烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚 丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。
[0073] 本发明还提供制备包含甲基纳曲酮或其盐的水溶液、抑制甲基纳曲酮降解产物形 成的稳定药物制剂的方法。提供包含甲基纳曲酮或其盐和至少一种甲基纳曲酮抑制剂的溶 液。在将溶液最终装到密封容器中以形成稳定药物制剂之前或之后，以至少一种消毒技术 处理该溶液，其中该方法在不向溶液中加入pH调节碱的情况下进行。
[0074] 实施例
[0075] 实施例1
[0076] 甲基纳曲酮药物配方的制备方法
[0077] 本制备方法概括如下：
[0078] 1.向不锈钢槽中加入所需量的注射用水（?80%或最终体积）。
[0079] 2.向槽中加入螯合剂并搅拌直至溶解。
[0080] 3.向槽中加入缓冲剂并搅拌直至溶解。
[0081] 4.向槽中加入甲基纳曲酮并搅拌直至溶解。
[0082] 5.向槽中加入等渗剂并搅拌直至溶解。
[0083] 6?将溶液的pH调整至pH3. 25。
[0084] 7.加入注射用水以增加体积至所需量。
[0085] 8.将材料转移至供压容器中。
[0086] 9?除菌过滤到无菌不锈钢压力容器中。
[0087] 10.装到瓶/小瓶中，用氮清洗，然后塞住瓶/小瓶。
[0088] 11.通过高压灭菌对充填的小瓶进行消毒。
[0089]所用赋形剂的准确量:
[0090] 乙.:胺圓乙R........:钠=0,75mg/ml 存:步骤2屮加入 柠様酸纳=CM99mg/ml /丨?:步骤3屮ijI入
[0091] ft檬酸=〇.35mg/ml 作步骤3中如入 氣化_ =S.5mg/ml /i;.步骤5中如入
[0092] 赋形剂的加入顺序如上所述。步骤2-5可以任何顺序进行。
[0093] 当加入所有赋形剂和药物时，步骤6,通过加入酸来调节溶液的pH。如果在溶液中 使用缓冲剂，可不需要调节pH。
[0094] 对配制过程中的温度或搅拌速度没有特殊要求。配制过程中的温度可高达80°C。
[0095] 实施例2
[0096] 甲基纳曲酮药物配方的优选制备方法
[0097] 优选制备方法如下：
[0098] 甲基纳曲酮溶液的20mg/ml溶液100ml
[0099] 1?向不锈钢槽中加入80ml注射用水（?80%或最终体积）。
[0100] 2.向槽中加入75mg乙二胺四乙酸二钠螯合剂并搅拌直至溶解。
[0101] 3.向槽中加入19. 9mg柠檬酸钠和35mg柠檬酸（作为缓冲剂）并搅拌直至溶解。
[0102] 4.向槽中加入2000mg甲基纳曲酮并搅拌直至溶解。
[0103] 5.向槽中加入850mg氯化钠等渗剂并搅拌直至溶解。
[0104] 6.根据需要调节溶液的pH。
[0105] 7.加入注射用水以增加体积至100ml。
[0106] 8.将材料转移至供压容器中。
[0107] 9.使用0. 22微米滤器除菌过滤到无菌不锈钢压力容器中。
[0108] 10.充填、用氮清洗、然后塞住瓶/小瓶。
[0109] 11.通过高压灭菌对充填的小瓶进行消毒。
[0110] 实施例3
[0111] 在制备溶液（不加入稳定剂、除菌过滤、不经高压灭菌）时和在室温下保存12个 月时，使用Hewlett-PackardHP1100系列、装配有四梯度泵、程序可变波长UV探测器和Millennium数据采集系统的HPLC系统测试甲基纳曲酮（溴化物盐）及其降解产物的等渗 盐水溶液。两种流动相制备如下：
[0112] 反应物、标准品和介质包括作为参考标准品的甲溴化纳曲酮、三氟乙酸（ACS级）、 乙腈（HPLC级）、Milli-Q水（或等同物）和甲醇（HPLC级）。溶液制备如下。将流动相 A(85 : 15 : 0? 1)(水：甲醇：三氟乙酸）：850mLMilli-Q水加入到合适的容器中，向其 中加入150mL甲醇和l.OmL三氟乙酸。充分混合溶液并使其平衡至室温。通过氦喷射使溶 液脱气。将流动相B(甲醇）：甲醇加入到合适的容器中，并通过氦喷射脱气。
[0113]仪器备件
[0114]分析柱：MetachemInertsil0DS3、5um、150X4. 6mm或等同物
[0115] 流动相：使用如表I所示的流动相A和B的混合物
[0116]表I

【权利要求】
1. 包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的药物制剂，其中所述制剂 (a) 具有低于4. 25的pH ; (b) 包含螯合剂；或者 (c) 包含至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂，其中所述甲基纳曲酮降解抑制剂选自螯合 齐IJ、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂及其组合， 并且具有2-6的pH。
2. 权利要求1的药物制剂，其中所述制剂包含甲基纳曲酮氢溴酸盐。
3. 权利要求1或2的药物制剂，其中所述制剂具有低于4. 25的pH。
4. 权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述制剂具有3. 0至3. 5的pH。
5. 权利要求1或2的药物制剂，其中所述制剂包含至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂，其 中所述甲基纳曲酮降解抑制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂及其组合，并且 所述制剂具有2至6的pH。
6. 权利要求5的药物制剂，其中所述制剂具有2. 0至4的pH。
7. 权利要求5的药物制剂，其中所述制剂具有3. 0至3. 5的pH。
8. 权利要求1、2或5中任一项的药物制剂，其包含甲基纳曲酮的冻干制剂，其中所述配 方在水中以20mg/ml的浓度重构时具有2-6或3-5的pH。
9. 权利要求8的药物制剂，其中所述配方包含含量足以使配方稳定的低温防护剂。
10. 权利要求1、2或5-9中任一项的药物制剂，其中所述降解抑制剂以足以使包含 20mg/ml甲基纳曲酮的溶液稳定的量存在。
11. 前述权利要求中任一项的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度低于1. 5%、 1. 0%、0. 5%、0. 25%或0. 125%，或者所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
12. 权利要求1-11中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含螯合剂。
13. 权利要求12的药物制剂，其中所述螯合剂选自EDTA、EDTA的盐、柠檬酸、无水柠檬 酸、柠檬酸三钠二水合物、烟酰胺和去氧胆酸钠。
14. 权利要求13的药物制剂，其中所述螯合剂是EDTA或EDTA的盐。
15. 权利要求14的药物制剂，其中所述EDTA的盐选自乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙 酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾。
16. 权利要求13-15中任一项的药物制剂，其中所述螯合剂以0. 4至100mg/ml、0. 001 至 100. 0mg/ml、0. 05 至 25. 0mg/ml、0. 1 至 2. 5mg/ml、0. 5 至 25. 0mg/ml、0. 5 至 10. Omg/ml、 0? 5至2. 5mg/ml或0? 5至0? 75mg/ml的浓度存在。
17. 权利要求1-16中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含缓冲剂。
18. 权利要求17的药物制剂，其中所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷 酸钠、磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠、 碳酸、琥珀酸钠、琥珀酸、组氨酸、苯甲酸钠和苯甲酸。
19. 权利要求17的药物制剂，其中所述缓冲剂包含柠檬酸盐缓冲剂。
20. 权利要求17-19中任一项的药物制剂，其中所述缓冲剂以0. OOlmM至100mM、0. 01 至 100. 0mM、0. OlmM 至 50mM、0. 10mM 至 25mM、0. 10 至 10. OmM 或 0? 10 至 5. OmM 的浓度存在。
21. 前述权利要求中任一项的药物制剂，其中用HC1、柠檬酸、硫酸、乙酸或磷酸调节所 述pH。
22. 前述权利要求中任一项的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0. 01至 100mg/ml、0.05 至 100mg/ml、0. 1 至 100.0mg/ml、25 至 75mg/ml、1.0 至 50.0mg/ml、l 至 20mg/ml、或 0? 05 至 0? 5mg/ml，或者为约 50mg/ml、10. Omg/ml 或 0? lmg/ml。
23. 权利要求1-22中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含抗氧化剂。
24. 权利要求23的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟 甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫 酸氢钠、生育酚或其衍生物、单硫代甘油和亚硫酸钠。
25. 前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含等渗剂。
26. 权利要求25的药物制剂，其中所述等渗剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨 糖醇和甘油。
27. 前述权利要求中任一项的药物制剂，还包含阿片样物质。
28. 权利要求27的药物制剂，其中所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵 林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因、地 芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛 哌丁胺、唛啶（哌替啶）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
29. 权利要求1-28中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含低温防护剂。
30. 权利要求29的药物制剂，其中所述低温防护剂选自多元醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇、组氨酸、蔗糖和乳糖。
31. 前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述溶液提供在小瓶、安瓿、具有隔膜的 小瓶、具有隔膜的安瓿、注射器、输液袋、密封瓶中，或者提供在包括表明药物制剂已高压灭 菌的标记的容器中。
32. 权利要求31的药物制剂，其中所述溶液提供在小瓶中。
33. 权利要求32的药物制剂，其中所述溶液提供在注射器中。
34. 权利要求1的药物制剂，其中所述制剂包含甲基纳曲酮，其中所述等渗剂是氯化 钠，其中所述缓冲剂是柠檬酸和柠檬酸三钠，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，并且其 中所述制剂具有2至6的pH。
35. 权利要求34的药物制剂，其中所述甲基纳曲酮以20至40mg/ml存在，所述氯化 钠以2至6mg/ml存在，所述柠檬酸以0. 05至0. lmg/ml存在，所述柠檬酸三钠以0. 025至 0. 075mg/ml存在，并且所述乙二胺四乙酸二钠以0. 5至1. Omg/ml存在。
36. 前述权利要求中任一项所述的药物制剂在制造用于治疗与阿片样物质治疗相关的 副作用的药物中的用途。
37. 权利要求36的用途，其中所述副作用是便秘。
38. 制备包含甲基纳曲酮或其盐的药物制剂的方法，所述方法包括将甲基纳曲酮或其 盐的溶液的pH调节至4. 25或更低。
39. 制备包含甲基纳曲酮或其盐的药物制剂的方法，所述方法包括将甲基纳曲酮或其 盐的溶液与螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂或低温防护剂中的至少一种混合。
40. 权利要求39的方法，还包括用酸将所述溶液或制剂的pH调节至2至6、2至5、3至 5或3至4。
41. 权利要求38-40中任一项的方法，其中所述溶液或制剂的pH为2. 0至4. 0、3. 0至 4. 0 或 3. 0 至 3. 5。
42. 权利要求38-41中任一项的方法，其中所述溶液包含甲基纳曲酮氢溴酸盐。
43. 权利要求39-42中任一项的方法，其中所述溶液包含螯合剂。
44. 权利要求43的方法，其中所述螯合剂是EDTA或EDTA的盐。
45. 权利要求43或44的方法，其中所述螯合剂以0. 001至100. Omg/ml、0. 05至 25. Omg/ml或0? 1至2. 5mg/ml的浓度存在。
46. 权利要求39至45中任一项的方法，其中所述溶液包含缓冲剂。
47. 权利要求46的方法，其中所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸 钠、磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠、碳 酸、琥珀酸钠、琥珀酸、组氨酸、苯甲酸钠和苯甲酸。
48. 权利要求39至47中任一项的方法，其中所述溶液包含等渗剂。
49. 权利要求48的方法，其中所述等渗剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇 和甘油。
50. 权利要求38-49中任一项的方法，还包括将所述溶液冻干。
51. 权利要求38-49中任一项的方法，还包括在无菌技术下处理所述溶液。
52. 权利要求51的方法，其中将所述溶液高压灭菌。
53. 权利要求38-52中任一项的方法，其中所述制剂中甲基纳曲酮降解产物的浓度低 于所述制剂中总甲基纳曲酮的2. 0%、1. 0%、0. 5%或0. 25%。
54. 权利要求38-53中任一项的方法，还包括向所述溶液添加至少一种阿片样物质。
55. 权利要求54的方法，其中所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、 布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因、地芬 诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌 丁胺、唛啶（哌替啶）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟 吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
56. 权利要求38-55中任一项的方法，其中使阿片样物质在加入到所述溶液中之前溶 解于无水溶剂中。
57. 权利要求56的方法，其中所述无水溶剂选自油、蜡和醇。
58. 通过权利要求38-57中任一项的方法制备或可制备的药物制剂。
59. -种试剂盒，包括含有权利要求1-35中任一项的药物制剂的密封容器和使用说明 书。
60. 权利要求59的试剂盒，还包含稀释剂容器，所述稀释剂容器包含药学上可接受的 稀释剂，其中：a)所述稀释剂是5%的葡萄糖溶液或生理盐水溶液；b)所述稀释剂容纳在密 封瓶或输注袋中；或者c)所述试剂盒还包括用于将所述制剂和稀释剂混合的说明书。
61. 权利要求59或60的试剂盒，还包含容器中的阿片样物质。
62. 权利要求61的试剂盒，其中所述阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵 林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因、地 芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛 哌丁胺、唛啶（哌替啶）、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
63. -种产品，包含权利要求1-7、10-30、34或35中任一项的药物制剂的冻干配方。
64. -种产品，包含含有甲基纳曲酮或其盐和低温防护剂的冻干配方。
65. 权利要求64的产品，其中所述低温防护剂是组氨酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、 乳糖、蔗糖、甘露醇或多元醇。
66. 权利要求64或65的产品，包含甲基纳曲酮氢溴酸盐。
【文档编号】A61P25/04GK104383542SQ201410683081
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2004年4月8日 优先权日:2003年4月8日
【发明者】苏克图·P·桑戈维, 托马斯·A·博伊德 申请人:普罗热尼奇制药公司