技术领域本发明提供了一种外用组合物，特别是一种含有掌叶蜂斗菜内酯的治疗烧烫伤的外用组合物。
背景技术：
掌叶蜂斗菜内酯为一种可药用的多年生草本植物，中国专利申请CN201110001009.0公开了一种掌叶蜂斗菜的提取物掌叶蜂斗菜内酯VIIa，分子式如下所示，该申请还公开这种化合物在制备防治心脑血管疾病、过敏性鼻炎。肿瘤、老年痴呆、抑郁症、组胺和/或白细胞三烯成分相关的疾病的药物中的应用。
技术实现要素：
正是掌叶蜂斗菜内酯有如此多的作用，因此，掌叶蜂斗菜内酯引起了我们的注意。在研究中我们发现，掌叶蜂斗菜内酯具有治疗烧烫伤的作用。本发明提供了掌叶蜂斗菜内酯在制备治疗烧烫伤的外用组合物中的应用。本发明还提供了一种具有治疗烧烫伤作用的组合物，其特征在于所述组合物含有作为活性成分的掌叶蜂斗菜内酯和一种或几种适用于皮肤外用的辅料。所述的用于治疗烧烫伤的外用组合物，其特征在于含有重量百分比0.1％-1％的掌叶蜂斗菜内酯。所述的治疗烧烫伤的外用组合物优选制成油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂中的一种或几种。特别优选制备成乳膏剂、凝胶剂。所述的治疗烧烫伤的外用组合物，制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂、pH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。所述的水优选蒸馏水。所述的抗氧化剂优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、α-生育酚和2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐和/或α-生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05％～0.3％。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.01～0.2％。所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选pH＝4～7的磷酸/磷酸盐或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂。所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。所述的保湿剂用量优选4％～10％。所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为十八醇和/或十六醇，优选十八醇和/或十六醇，所述油相成分中的固体用量为1％～15％。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5％～20％。所述的乳化剂，优选单硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，所述乳化剂的总用量为1～18％。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对组合物的重量百分比。所述油相成分的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于制备乳膏剂基质的油相成分组成，所述的基质的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。所述乳膏剂可以采用以下方法配制：油相的配制取处方量的作为油相成分加热至熔化(60℃～90℃)，将溶于丙二醇的齐墩果烷-28-酸-2，11，13(18)-三烯(I)所述的抗菌防腐剂(必要时可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均匀即得。乳膏的配制将蒸馏水加热到60～90℃，将加热到同样温度的保湿剂加入到水中，混匀，再将加热到60～90℃的油相成分加入到水质中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。当所述的防紫外线组合物制成凝胶剂时，所述的适用于皮肤外用的辅料包括但不仅限于卡波姆、纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为组合物的0.2％～2％，优选0.5％～1.5％。所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为组合物的0.2％～2％，优选0.5％～1.5％。所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)中的一种或几种。以能将处方量的卡波姆或纤维素衍生物溶解的最小量为准。所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量为4％～10％。所述防腐剂与乳膏剂中防腐剂可选的种类与浓度范围相同。本发明中所述百分比均为重量百分比。本发明提供了掌叶蜂斗菜内酯在制备治疗烧烫伤的外用组合物中的应用，我们发现掌叶蜂斗菜内酯除了如现有技术中所述的抗氧化保护效果外，还具有很强的治疗烧烫伤的作用。皮肤疤痕是皮肤损伤达到一定程度后组织修复的必然结果，在皮肤创伤愈合过程中，肉芽组织逐渐纤维化，形成疤痕。在组织学上认为：丰富的胶原沉积伴胶原构型紊乱是形成疤痕的原因。京万红软膏是常见的治疗烧烫伤的外用药，而我们通过试验发现，以掌叶蜂斗菜内酯为活性成分制备的治疗烧烫伤组合物，与京万红软膏相比，产生了更好的治疗烧烫伤的效果，显示了更强的组织修复能力。具体实施方式掌叶蜂斗菜内酯的制备，按照中国专利申请CN201110001009.0中公开的实施例1中的方法，制备出掌叶蜂斗菜内酯纯品，含量98％以上。实施例1凝胶剂的制备，0.1％掌叶蜂斗菜内酯1g，溶于乙醇中；卡波普9402g，乙醇10g，甘油50g，聚山梨酯802g；羟苯乙酯1g，氢氧化钠4g，蒸馏水加至1000g；将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及掌叶蜂斗菜内酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例2凝胶剂的制备，0.2％掌叶蜂斗菜内酯2g，溶于乙醇中；卡波普9345g，乙醇20g，甘油50g，聚山梨酯805g；羟苯乙酯1g，氢氧化钠4g，蒸馏水加至1000g；将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及掌叶蜂斗菜内酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例3凝胶剂的制备，0.5％掌叶蜂斗菜内酯5g，溶于乙醇中；卡波普94010g，乙醇50g，甘油50g，聚山梨酯8010g；羟苯乙酯1g，氢氧化钠4g，蒸馏水加至1000g；将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及掌叶蜂斗菜内酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例4凝胶剂的制备，1％掌叶蜂斗菜内酯10g，溶于乙醇中；卡波普94015g，乙醇60g，甘油50g，聚山梨酯8015g；羟苯乙酯1g，氢氧化钠4g，蒸馏水加至1000g；将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及掌叶蜂斗菜内酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例5掌叶蜂斗菜内酯1g，白凡士林100g，十八醇30g，液体石蜡30g，平平加A-2050g，甘油50g，丙二醇50g，注射用水加至1000g按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：(1)油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；(2)水相配制：将掌叶蜂斗菜内酯溶于丙二醇中，加入注射用水中，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％。药理实施例1治疗烧烫伤效果对比试验1.烫伤小鼠模型的建立取健康昆明种小鼠140只，雌鼠，体重18-22g，7-8周龄。所有小鼠麻醉后背部脱毛3cm×2cm。使用1cm×1cm铁片，灼热后，于小鼠背部脱毛区域烫伤1cm×1cm的面积，充分暴露创面，将这140只背部烫伤小鼠随机分为7组，每组20只，分别命名为模型对照组、京万红软膏组、掌叶蜂斗菜内酯A组、掌叶蜂斗菜内酯B组、掌叶蜂斗菜内酯C组、掌叶蜂斗菜内酯D组、掌叶蜂斗菜内酯E组。2.分组给药与指标测定所有组按照下述给药方案进行给药：1)模型对照组，烫伤部位外涂生理盐水；2)京万红软膏组，烫伤部位外涂京万红软膏(国药准字Z12020440，天津达仁堂京万红药业有限公司)；3)掌叶蜂斗菜内酯A组，烫伤部位外涂实施例1制备的中药组合物凝胶剂；4)掌叶蜂斗菜内酯B组，烫伤部位外涂实施例2制备的中药组合物凝胶剂；5)掌叶蜂斗菜内酯C组，烫伤部位外涂实施例3制备的中药组合物凝胶剂；6)掌叶蜂斗菜内酯D组，烫伤部位外涂实施例4制备的中药组合物凝胶剂；7)掌叶蜂斗菜内酯E组，烫伤部位外涂实施例5制备的中药组合物乳膏剂。上述制剂中按照1g制剂/只的给药量，每隔8h外涂相应的药物或制剂，于划伤后每天14时将硫酸纸贴于创面描绘创面图形，然后根据创面图形计算出创面面积，并且以第1天的创面面积作为初始创面面积，将第1天、3天、5天、7天创面的愈合面积与初始创面面积进行比较，计算第3天、7天创面愈合率，并对愈合率进行检验比较。愈合率＝(初始创面面积-未愈合创面面积)/初始创面面积×100％。定义创面完全上皮化所需的时间为创面愈合时间，上皮化依靠肉眼观察。记录创面愈合时间，并对愈合时间进行t检验比较，结果见表1。表1本发明掌叶蜂斗菜内酯组合物对烫伤小鼠创面愈合情况的影响组别3d创面愈合率/％7d创面愈合率/％愈合时间/d模型对照组11.74±7.5016.53±9.7235.32±5.2京万红软膏组38.13±9.2156.65±12.2117.5±3.9掌叶蜂斗菜内酯A组67.78±18.1585.46±14.7011.5±3.6掌叶蜂斗菜内酯B组67.34±20.5387.20±16.8610.5±3.2掌叶蜂斗菜内酯C组87.32±16.8897.35±11.738.1±2.6掌叶蜂斗菜内酯D组60.55±10.5489.52±7.359.8±3.2掌叶蜂斗菜内酯E组67.45±18.2585.56±14.3912.2±2.73、试验结果试验结果表明(见表1)：1)与模型对照组相比，各治疗组3d、7d创面愈合率以及创面愈合时间都具有显著或极显著性差异，这表面各治疗组均可以作为治疗皮肤创伤的药物使用。2)与京万红软膏相比，掌叶蜂斗菜内酯组愈合率大大提高，愈合时间缩短，在3d、7d愈合率以及愈合时间方面都具有显著性提高；与京万红软膏组比，掌叶蜂斗菜内酯C组在3d、7d愈合率以及愈合时间方面都具有极其显著性提高；在提高愈合率以及缩短愈合时间方面，本发明给出的掌叶蜂斗菜内酯组合物凝胶剂、乳膏剂中尤其以实施例3制备的中药组合物凝胶剂的效果最为显著。3)当所制剂型不同但掌叶蜂斗菜内酯含量相当时(见表1掌叶蜂斗菜内酯A组和掌叶蜂斗菜内酯E组)，3d、7d愈合率以及愈合时间相当，说明无论剂型如何，只要掌叶蜂斗菜内酯含量相同，治愈效果就相同；当所制剂型相同但掌叶蜂斗菜内酯含量不同时(见表1掌叶蜂斗菜内酯A组、掌叶蜂斗菜内酯B组、掌叶蜂斗菜内酯C组、掌叶蜂斗菜内酯D组)，3d、7d愈合率以及愈合时间先随掌叶蜂斗菜内酯含量的增加而提高，当提高到某一值时，3d、7d愈合率以及愈合时间随掌叶蜂斗菜内酯含量的增加而下降，说明3d、7d愈合率以及愈合时间并不总是随着掌叶蜂斗菜内酯含量的增加而提高，而是有一个最优值，在这个最优值之前，3d、7d愈合率以及愈合时间随着掌叶蜂斗菜内酯含量的增加而提高，在这个最优值之后，3d、7d愈合率以及愈合时间随着掌叶蜂斗菜内酯含量的增加而降低。