本申请基于35USC§119(e)要求于2013年8月9日递交的美国临时专利申请序列号：61/864,314的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文用于所有目的。
发明领域
本发明涉及一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。用于制备消化酶组合物的方法包括将肠溶包衣的消化酶制品添加至可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。本发明还提供了用于治疗罹患胰腺外分泌机能不足相关状况的患者的方法，所述方法包括通过饲管的方式将治疗有效剂量的消化酶组合物施用至所述患者。
背景
对患者合宜地给予药物是医疗领域中的重要关注点。对于婴儿、较小的儿童、并且特别是老年患者，以及有时候也在成年群体中，药物的施用和给药方法经常出现实质性的问题。如本领域中熟知的，药物以很多形式(例如，液体、固体、以及将固体组合在液体中)被提供并且以很多方式(例如，口服、经由注射、经皮)递送至患者。尽管如此，对优化胰酶补充物剂量制剂以改善其功效和在其使用中患者的依从性仍然存在需求。因此，对于罹患胰腺外分泌机能不足(EPI)的患者来说，问题在于如何以最低的剂量使胰酶补充物最有效，并具有良好确定的安全性。
在胰腺外分泌机能不足(EPI)的情况中，FDA评估多于200,000美国人罹患胰腺外分泌机能不足(EPI)，包括其中个体由于缺少由其胰腺产生的消化酶而不能够合宜地消化食物的生理紊乱。消化酶的这种损失导致诸如营养物的消化不良和吸收不良的紊乱，其导致营养不良和其他随之产生的以及不期望的与之相关的生理状况。这些紊乱常见于罹患囊性纤维化(CF)和危害胰腺外分泌功能的其他状况的那些患者，所述其他状况诸如胰腺癌、胰切除术和胰腺炎。营养不良如果不予治疗，可威胁生命，特别是在婴儿和CF患者的情况中。所述紊乱可导致生长受损，免疫反应受损害，并缩短预期寿命。
可施用诸如胰脂肪酶和其他胰酶制品(PEP)的消化酶来至少部分地治疗EPI。所施用的消化酶允许患者更有效地消化其食物。
用于治疗EPI的胰脂肪酶主要是三类酶：脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶种酶类，与其多种辅因子和辅酶，连同包括除其他以外弹性蛋白酶、磷脂酶和胆固醇酯酶的其他酶，以及多种辅因子和辅酶一起的组合；酶制品中的水平或效价被列出。这些酶在胰腺中天然地产生并且在脂肪、蛋白质和碳水化合物的消化中是重要的。这些酶催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，淀粉水解为糊精和糖类，以及蛋白质水解为氨基酸和衍生物质。然而，消化是复杂的过程，涉及到有助于修正消化功能以及产生一系列的消化产物的许多其他酶和底物。
胰脂肪酶通常从猪胰腺制备。其他胰脂肪酶来源包括牛胰腺或胰液。这些酶的天然哺乳动物来源产生具有与由人类胰腺分泌的酶组合物相似的酶组合物的制品。其他非哺乳动物来源也可以被使用，例如被描述于U.S.6051220、U.S.2004/0057944、U.S.2001/0046493和WO2006044529中的那些来源。
胰酶在近中性和微碱性条件下显示出最佳活性。在胃部环境下，胰酶可被失活，导致生物活性丢失。在治疗吸收不良中是重要的胰脂肪酶对胃失活特别敏感。因此，通常监控脂肪酶活性来确定包含脂肪酶的酶组合物的稳定性。
包含诸如胰脂肪酶的消化酶的组合物已经被开发，用于以胶囊片剂(ViokaceTM、)和颗粒状的形式口服施用。然而，如果患者无法吞咽胶囊，可打开每个胶囊，并将内含物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是软的、酸性食物(诸如商购可得的苹果酱)。可选地，可利用包含悬浮在服从于藉以施用的介质中的内含物的注射器装置将此类药物口服施用至婴儿和儿童。
还公认的是，对于一些患者，包括患有EPI相关状况的儿科患者和成年患者，更特别地对于无法口服摄取消化酶的患者，通过经肠管来喂食是需要的，所述经肠管包括较小管腔的经肠饲管，诸如胃和空肠饲管。
经肠喂食可以通过：口(口胃管或OG)；鼻(鼻胃管或NG)；胃(胃造口术或GT)；肠(空肠造口术或JT)给出。它们可以被用于在夜晚睡觉时或者在日间递送卡路里和营养物。鼻胃饲管或“NG-管”穿过鼻子，下至食管并进入胃。在另一方面，胃饲管或“G-管”通过腹部中的小的切口直接插入到胃中，并且日益变成很多患者的标准护理，所述患者诸如表现出慢性体重减轻并需要长期经肠营养的囊性纤维化患者。饲管的放置视多种条件而定，所述条件包括患者总体健康状况和年龄、状况的严重性、放置的持续时间、管的类型、放置的方式、患者舒适度、减轻并发症、感染的可能性、经济上的考虑、可得性、可及性和使用。因此，对于此类应用，很多尺寸的多种管是可得的。
经肠喂食的短期益处包括即时的体重增加和能量增加。长期益处包括体脂增加、增加肌肉量，力量增加、较强的免疫系统、肺感染期间较少的体重减轻、更强的控制体重的意识以及很多其他的益处。
然而，对于特定形式的消化酶的经肠施用，即使在添加可施用的营养介质时，仍随之存在制备和施用的问题。一个问题是，当随混合物一起施用时，如何确保可施用的营养介质中的消化酶能够对对其敏感的成分有效地发挥它们的酶活性，并避免由消化酶颗粒造成的对经肠管的阻塞(obstruction)。片剂形式的消化酶制品的使用也因相同的原因受到妨碍。具有可得的稳定且均质的组合物也是必须的，以确保消化酶通过经肠施用，例如，通过注射器出口和通过G-管的管腔被一致且完全地递送，而不堵塞(clogging)或粘附。此类施用程序受若干因素的影响，特别是受消化酶的量、酶颗粒的尺寸和形状的影响。可施用的营养介质、管的特征(内径)、消化酶组合物的制备和递送程序也是重要的因素。
为了避免在经肠施用期间的问题，低剂量强度往往优于高强度。可扩展性不被考虑并且所提出的方案优选地旨在使用最小直径和最长孔长的管(管的内径和长度)将胰脂肪酶颗粒与婴儿食品一起施用。事实上，仅推荐低剂量酶胶囊用于用饲管施用。使用14Fr饲管，通过G-管，将4,000IUUSP脂肪酶(MS4)的剂量与苹果酱组合施用。的12,000脂肪酶单位胶囊的内含物被报道在将其混合至15mL高粘度介质之后通过尺寸为16Fr或18Fr(取决于管的类型)的G-管被施用(Shlieout等人,Clin Drug Investig,31,7,e1-e7,2011)。在一些胰脂肪酶制品中，珠的尺寸/形状和/或量不允许合宜的经肠施用。在经肠施用方面，管的堵塞依然是一个大问题，它在治疗上是不可接受的。
由于以上低剂量强度的可扩展性是悬而未决的，所以利用具有合适直径的饲管施用高剂量强度未被报道。对于具有较大或不均一尺寸或具有宽的颗粒尺寸范围的珠，避免饲管堵塞(blockage)(粘附、堵塞(clogging)/阻塞(obstruction))和丸剂(pellet)被破坏(对于确保胃耐受性和脂肪酶活性，丸剂完整性是重要的)的风险是尚未解决的问题。
鉴于以上所述，不存在可被不同的人以及用不同的设备应用的用于经肠施用消化酶制品的快速、实用且有效的方法。此外，不存在适于通过经肠施用来经肠施用高剂量强度的、具有大尺寸的消化酶颗粒，而无任何活性成分的破坏且无经肠饲管的阻塞的方案。
发明概述
本发明涉及一种消化酶组合物，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。用于制备消化酶组合物的方法包括将肠溶包衣的消化酶制品添加至可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分。本发明还提供了用于治疗罹患胰腺外分泌机能不足相关状况的患者的方法，所述方法包括通过饲管的方式将治疗有效剂量的消化酶组合物施用至所述患者，所述消化酶组合物包含可施用的营养介质。
根据本发明的一方面，消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质、药学上可接受的低粘度油性成分。在一个实施方案中，肠溶包衣的消化酶制品具有肠溶聚合物层。在一个实施方案中，肠溶包衣的消化酶制品是肠溶包衣的胰脂肪酶制品。在一个实施方案中，肠溶包衣的胰脂肪酶制品是多颗粒制品。多颗粒制品为珠、粉末、颗粒剂、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊或微丸(micropellet)的形式。
在一个实施方案中，肠溶聚合物选自由以下组成的组：邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)。在一个实施方案中，消化酶制品为治疗有效量。
在一个实施方案中，可施用的营养介质是可施用的营养介质、营养配制品、软食品。在另一个实施方案中，可施用的营养介质是婴儿食品。
在一个实施方案中，低粘度油性成分是选自由植物油、合成油和脂肪酸、或其混合物组成的组。植物油选自由以下组成的组：葵花油、橄榄油、特级初榨橄榄油、麦胚油、鱼肝油、琉璃苣油、芝麻油、大豆油、落花生油(arachis oil)、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、椰子油、油菜籽油、芝麻油、花生油(peanut oil)、红花油、甜杏仁油和杏仁油、或其混合物。
在一个实施方案中，软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约20mL的量添加。在另一个实施方案中，软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP脂肪酶的胰脂肪酶颗粒约5mL至约10mL的量添加。在一个实施方案中，低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量添加。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备消化酶组合物的方法。所述方法包括将肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质、药学上可接受的低粘度油性成分混合。肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分被顺序地添加并在容器中混合并且随后将组合物倾倒入注射器中；或者它们部分地被添加并在容器中混合，部分地被添加至注射器中，并且随后在注射器中将它们混合在一起；或者它们被直接添加至注射器中并在其中混合。所述方法还包括以下步骤：1)将肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒添加至容器中；2)将可施用的营养介质放置在注射器筒中，随后放置胰脂肪酶颗粒，并且随后放置低粘度油性成分；3)将注射器大力地上下摇动以使胰脂肪酶颗粒分散在所获得的组合物中；以及4)将过量的空气从注射器排出。
所述方法还包括以下步骤：1)将可施用的营养介质放置在注射器中；2)将肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒添加至其中；3)将低粘度油性成分添加至其中；4)摇动注射器以使胰脂肪酶颗粒分散在所获得的组合物中；以及5)将过量的空气从注射器排出。
根据本发明的又另一个方面，提供了治疗对消化酶组合物有需求的儿科患者或成年患者的方法。所述方法包括将消化酶组合物经肠施用至所述患者，所述消化酶组合物包含肠溶包衣的消化酶制品、可施用的营养介质、药学上可接受的低粘度油性成分。
在一个实施方案中，消化酶制品是以约5,000IU USP脂肪酶或更大的治疗有效量的肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约15mL的量存在，低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在，并且用于经肠施用的G-管具有至少约18Fr的内径。
在一个实施方案中，消化酶制品是以约10,000IU USP脂肪酶或更大的治疗有效量的肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约15mL的量存在，低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在，并且用于经肠施用的G-管具有至少约18Fr的内径。
在一个实施方案中，可施用的营养介质是软食品并且低粘度油性成分是植物油。在另一个实施方案中，可施用的营养介质是婴儿食品并且低粘度油性成分是葵花籽油。
详述
本发明的一个实施方案是消化酶制品，所述消化酶制品为肠溶包衣的胰脂肪酶制品。
本发明的另一个实施方案是多颗粒形式的肠溶包衣的消化酶制品。
本发明建立了用于在不同的可施用的营养介质存在下通过适当的注射器和合适的尺寸和类型的管直接施用肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒以确保胰脂肪酶珠通过注射器出口以及通过管腔的一致且完全的递送而不堵塞、粘附，并且不损害珠或损失肠溶包衣的完整性的可靠的程序。
多颗粒可以为珠、粉末、颗粒剂、片剂、球体、迷你片剂、微片剂、微粒、微球、微胶囊或微丸的形式。根据本发明使用的消化酶制品可以为任何合适的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒或小袋。
根据本发明有用的消化酶制品包括肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒。
术语“肠溶包衣的”标识肠溶聚合物层在酶颗粒周围的存在。肠溶聚合物是保护消化酶免受胃环境的影响的聚合物。肠溶聚合物或pH依赖的水溶性聚合物的实例是邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、以及虫胶、甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(诸如L30D55)。
商购可得的此类肠溶包衣的胰脂肪酶制品的实例包括和
本文使用的术语“消化酶”表示在消化道中分解食物成分使得它们可被生物体摄取或吸收的酶。消化酶的非限制性实例包括胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)(也被称为胰脂肪酶(pancrelipase)或胰酶制剂(pancreatin))、脂肪酶、辅脂酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、谷蛋白酶(glutenase)、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶、及其混合物。
如本文使用的术语“胰酶”指存在于胰腺分泌物中的任何一种酶类型，诸如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或其混合物，或胰腺来源的具有酶促活性的任何提取物，诸如胰酶制剂。
术语“胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)”或“胰脂肪酶(pancrelipase)”或“胰酶制剂”表示包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的若干类型的酶的混合物。胰脂肪酶是例如从Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC商购可得的。
在本文中术语“API”被用来表示“消化酶”或“胰脂肪酶(pancrelipase enzyme)”或“胰酶制剂”或“胰脂肪酶(pancrelipase)”。
术语“脂肪酶”表示催化脂质水解为甘油和简单脂肪酸的酶。适用于本发明的脂肪酶的实例包括，但不限于动物脂肪酶(例如，猪脂肪酶)、细菌脂肪酶(例如，假单胞菌属(Pseudomonas)脂肪酶和/或伯克氏菌属(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶(例如，通过重组DNA技术由选自培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种的合适的宿主细胞产生的，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组脂肪酶，由与天然存在的编码脂肪酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的脂肪酶等)、合成的脂肪酶、化学修饰的脂肪酶、及其混合物。术语“脂质”广泛地包括天然存在的分子，包括脂肪、蜡、固醇、脂溶性维生素(诸如维生素A、D、E和K)、甘油单酯、甘油双酯、甘油三酯、磷脂等。
术语“淀粉酶”指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶诸如唾液素(ptyalin)等。适合用于本发明的淀粉酶包括，但不限于动物淀粉酶、细菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如，曲霉属(Aspergillus)淀粉酶，例如米曲霉(Aspergillus oryzae)淀粉酶)，植物淀粉酶、重组淀粉酶(例如通过重组DNA技术由选自培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种的合适的宿主细胞产生的，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组淀粉酶，由与天然存在的编码淀粉酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的淀粉酶等)、化学修饰的淀粉酶、及其混合物。
术语“蛋白酶(protease)”通常指破坏蛋白质的氨基酸之间的肽键的酶(例如，蛋白酶(proteinase)、肽酶或蛋白水解酶)。蛋白酶通常通过它们的催化类型来鉴定，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(硫醇)肽酶、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性蛋白酶和未知催化机制的肽酶。适合用于本发明的蛋白酶的非限制性实例包括丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，plasmepsin)、金属蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。另外，适合用于本发明的蛋白酶包括，但不限于动物蛋白酶、细菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)蛋白酶)、植物蛋白酶、重组蛋白酶(例如，通过重组DNA技术由选自培养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任一种的合适的宿主细胞产生的，或包含与天然存在的序列同源或基本上相同的氨基酸序列的重组蛋白酶，由与天然存在的编码蛋白酶的核酸同源或基本上相同的核酸编码的蛋白酶等)、化学修饰的蛋白酶、及其混合物。
本发明的组合物的胰脂肪酶可包括一种或更多种脂肪酶(即，一种脂肪酶、或两种或更多种脂肪酶)、一种或更多种淀粉酶(即，一种淀粉酶、或两种或更多种淀粉酶)、一种或更多种蛋白酶(即，一种蛋白酶、或两种或更多种蛋白酶)，并且是这些酶以不同组合和比例的混合物。
可用于本发明的组合物中的脂肪酶活性可以为从约650IU至约45,000IU(USP方法)、从约675IU至约825IU、从约2,500IU至约28,000IU(USP方法)、从约2,700IU至约3,300IU、从约4,500IU至约5,500IU、从约8,000IU至约11,000IU、从约13,500IU至约16,500IU、以及从约18,000IU至约22,000IU、从约22,500IU至约27,500IU、从约36,000IU至约44,000IU、以及其间的所有范围和子范围。脂肪酶活性的范围还可以为从约5,000PhEur脂肪酶单位至约30,000PhEur脂肪酶单位，其可以为约5,000PhEur脂肪酶单位、或约10,000PhEur脂肪酶单位、或约12,500PhEur脂肪酶单位、约15,000PhEur脂肪酶单位、或约20,000PhEur脂肪酶单位、或约30,000PhEur脂肪酶单位、或约40,000PhEur脂肪酶单位。
组合物中的淀粉酶活性可以为从约1,600IU至约6,575IU(USP)、从约6,000IU至约225,000IU、例如从约6,400IU至约26,300IU、从约10,700IU至约43,800IU、从约21,500IU至约87,500IU、从约32,100IU至约131,300IU、从约42,900IU至约175,000IU、从约53,600IU至约218,700IU以及其间的所有范围和子范围。
组合物中的蛋白酶活性可以为从约1,250IU至约3,850IU(USP)、从约5,000IU至约130,000IU、例如从约5,000IU至约15,400IU、从约8,400IU至约25,700IU、从约16,800IU至约51,300IU、从约25,000IU至约77,000IU、从约33,500IU至约102,800IU、从约41,800IU至约128,300IU以及其间的所有范围和子范围。
脂肪酶活性的范围可以为从约675IU至约825IU(USP)，淀粉酶活性的范围可以为从约1,600IU至约6,575IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约1,250IU至约3,850IU(USP)。脂肪酶活性的范围可以为从约2,700IU至约3,300IU，淀粉酶活性的范围可以为从约6,400IU至约26,300IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约5,000IU至约15,400IU(USP)。脂肪酶活性的范围可以为从约4,500IU至约5,500IU，淀粉酶活性的范围可以为从约10,700IU至约43,800IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约8,400IU至约25,700IU(USP)。脂肪酶活性的范围可以为从约9,000IU至约11,000IU，淀粉酶活性的范围可以为从约21,500IU至约87,500IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约16,800IU至约51,300IU(USP)。脂肪酶活性从约13,500IU至约16,500IU，淀粉酶活性从约32,100IU至约131,300IU，且蛋白酶活性从约25,000IU至约77,000IU(USP)。脂肪酶活性的范围可以为从约18,000IU至约22,000IU，淀粉酶活性的范围可以为从约42,900IU至约175,000IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约33,500IU至约102,600IU(USP)。脂肪酶活性的范围可以为从约22,000IU至约27,500IU，淀粉酶活性的范围可以为从约53,600IU至约218,700IU，且蛋白酶活性的范围可以为从约41,800IU至约128,300IU(USP)。
在本发明的一个实施方案中，可使用包含以上列举的活性的一部分的单一单位。在本发明中，有效量的胰脂肪酶被用于制备组合物，酶的所述有效量可以为总计约3,000IU(USP)、约4,000IU(USP)、约4,200IU(USP)、约5,000IU(USP)、约6,000IU(USP)、约8,000IU(USP)、约10,000IU(USP)、约10,440IU(USP)、约10,500IU(USP)、约13,800IU(USP)、约15,000IU(USP)、约16,000IU(USP)、约16,800IU(USP)、16,800IU(USP)、约20,000IU(USP)、约20,880IU(USP)、约21,000IU(USP)、约24,000IU(USP)、或25,000IU(USP)脂肪酶单位或其倍数，或约5,000PhEur、或约12,500PhEur、或约30,000PhEur脂肪酶单位或其倍数。
本发明的一个实施方案是包含肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分的消化酶组合物。
根据本发明的另一个实施方案涉及具有高粘度的可施用的营养介质。此类可施用的营养介质可提供使珠合宜地悬浮，从而保证通过整个G-管到达起作用的预期位点，而不具有可导致管堵塞的沉降。
根据本发明的另一个实施方案是微酸性的可施用的营养介质。所述可施用的营养介质具有pH<5，以避免肠溶包衣的可能的破坏、酶的提前释放和/或酶活性的损失。所述可施用的营养介质与消化酶制品相容。所述可施用的营养介质的粘度适合于使胰脂肪酶颗粒能够悬浮并适合于确保装载注射器和从注射器卸载。所述可施用的营养介质适合于施用至所有类型的患者，包括婴儿和幼儿，并且其不会影响G-管的通畅性。
根据本发明的可施用的营养介质可以是营养配制品或软食品诸如婴儿食品。
营养配制品可以是适合于成人或儿童或婴儿的营养配制品。营养配制品包含特定量的营养物、聚合物成分，所述营养物为碳水化合物、脂质、蛋白质的混合物且所述聚合物成分可以为经水解的形式。营养配制品还可包含其他成分，诸如微量元素和纤维。通常使用的经肠配制品包括聚合物配制品或其他专门的配制品。包括基于乳汁的或不含乳糖的商业化配制品的聚合物配制品是商购可得的，并且通常提供全面、均衡的膳食。专门的配制品包括经水解的蛋白质或有时是氨基酸配制品，其被用于难以消化复杂蛋白质的患者。
商购的液体成人/儿童经肠配制品的实例是Junior 1、Junior 1.5、Plus。商购的婴儿配制品的实例是1、1和2。
软食品是合适的可施用的营养介质。软食品表现出以下优点：在市场上是容易地可得的，并通常被用于(特别地苹果酱)在婴儿和幼儿中施用PERT(胰脂肪酶替代疗法)。在贮存后，软食品不应分离成两个或更多个相(诸如一个上部的液相和一个下部的粘性相)。软食品还应是均质的，即，其不应包含可堵塞G-管的任何小的水果(苹果)块，粘度、流动性和均质性是重要的特征。软食品具有高的粘度并且是微酸性的。
在本发明的一个实施方案中，可施用的营养介质是软食品。根据本发明的一个实施方案，软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP约2mL至约20mL(例如，约2mL、约5mL、约10mL、约15mL或约20mL)，更特别地约2mL至约15mL，更特别地约2mL至约10mL的量存在。在本发明的一个实施方案中，软食品以每20,000-40,000脂肪酶IU FIP约2mL至约15mL(例如，约2mL、约5mL、约10mL、约15mL)的量存在。
软食品的实例是基于水果涂酱的酱。软食品的其他实例选自苹果酱、苹果酱3段食品、苹果香蕉3段食品、桃3段食品、普通苹果酱、香蕉酱、香蕉1段食品、梨1段食品、苹果酱1段食品；苹果、香蕉和桃3段食品。
低粘度油性成分选自以下的组：植物油、合成油和脂肪酸或其混合物。
植物油选自葵花油、橄榄油、特级初榨橄榄油、麦胚油、鱼肝油、琉璃苣油、芝麻油、大豆油、落花生油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、椰子油、油菜籽油、芝麻油、花生油、红花油、甜杏仁油和杏仁油，或其混合物。
合成油选自以下：中链甘油三酯(MCT)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、甘油山萮酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油油酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、椰油醇辛酸酯/癸酸酯、甘油月桂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油椰油酸酯、丁二醇二辛酸酯/癸酸酯氢化植物油，和精炼植物油，或其混合物。
脂肪酸选自C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-、C18-、C19-、C20-、C21-和C22-脂肪酸，或其混合物。
低粘度油性成分连同一定量的软食品一起存在，以确保合适的治疗剂量强度被施用而无任何风险。低粘度油性成分以每约5mL的软食品约1.2mL至约10mL(约1/4至约1茶匙)的量存在。低粘度油性成分的优选量是约1.2mL至约5mL，更特别地约5mL。
在本发明的一个实施方案中，低粘度油性成分是植物油。
在特定的实施方案中，植物油是葵花油。
本发明的一个实施方案为消化酶组合物，其中肠溶包衣的消化酶制品是多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约20mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在。
本发明的另一个实施方案为消化酶组合物，其中肠溶包衣的消化酶制品是多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约10mL至约20mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在。
本发明的又另一个实施方案为消化酶组合物，其中肠溶包衣的消化酶制品是多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约10mL的量存在，并且低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％、约10％、约20％或约25％体积/体积的量存在。
本发明的优选的特定实施方案为消化酶组合物，其中肠溶包衣的消化酶制品是多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶制品，可施用的营养介质是以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约5mL至约10mL的量的软食品(诸如婴儿食品)，并且低粘度油性成分是以可施用的营养介质的约5％、约10％、约20％或约25％体积/体积的量的植物油(诸如葵花籽油)。
本发明的另一个实施方案是用于制备消化酶组合物的方法，所述方法包括将肠溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分混合，以获得所述消化酶组合物。
本发明的又另一个实施方案是用于制备消化酶组合物的方法，其中所述消化酶组合物是均质的分散体，所述方法包括将肠溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分混合，以获得为均质的分散体的消化酶组合物。
用于制备包含多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒的消化酶组合物的方法关于混合成分不以特定的顺序进行。可将消化酶制品(诸如胰脂肪酶颗粒)与可施用的营养介质混合，更具体地以形成均质的混合物，并且随后将低粘度油性成分与其混合；或者将可施用的营养介质与低粘度油性成分混合，更具体地以形成乳液，并且随后将消化酶制品(诸如胰脂肪酶颗粒)与其混合。
通过注射器和管经肠递送的消化酶组合物的量一直是恒定不变的，不依赖于添加的顺序。在本发明的一个实施方案中，消化酶组合物成分的组合和它们的混合在单独的杯或容器中进行并且随后可将混合物经肠施用。
在本发明的另一个实施方案中，消化酶组合物成分的组合以及它们的混合部分地(第一步骤)在单独的杯或容器中进行，并且部分地(第二步骤)在注射器中进行。随后将第一步骤的混合物倾倒入注射器中并与已经在注射器中制备的步骤2的混合物混合在一起。
在本发明的另外的实施方案中，消化酶组合物成分的所有组合和混合步骤都直接在注射器中进行。相应地，混合步骤手动地进行或者通过大力摇动注射器进行。在任何情况中，重要的是在添加和混合步骤期间不发生剂量损失。
在一个实施方案中，本发明的消化酶组合物的制备包括以下步骤：
方法A：1)打开包含肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒的剂型(诸如胶囊)并将珠倾倒入容器中；2)将胰脂肪酶颗粒倾倒入注射器筒中；3)通过抽吸将适当体积的可施用的营养介质添加到注射器中；4)通过抽吸添加低粘度油性成分；以及5)盖住(诸如用手指)注射器吸头并摇动注射器以使组合物均质化。
方法B：1)将可施用的营养介质放置到容器(诸如药杯或小碗)中；2)将肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒添加到可施用的营养介质中；3)手动搅拌颗粒和可施用的营养介质混合物，更具体地以获得均质的悬浮液；以及4)添加低粘度油性成分并手动搅拌混合物以获得组合物。
方法C：1)将肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒添加到容器(诸如小杯或小碗)中；2)将可施用的营养介质放置在注射器筒中，随后放置胰脂肪酶颗粒，并且随后放置低粘度油性成分；3)大力地上下摇动注射器，以使胰脂肪酶颗粒分散在所获得的组合物中；以及4)将过量的空气从注射器排出。
更具体地，方法C包括以下步骤：1)打开一种剂型的肠溶包衣的胰脂肪酶制品并将胰脂肪酶颗粒倾倒到容器(诸如小杯或小碗)中；2)将活塞从注射器移除，盖住注射器吸头(诸如用手指)并将可施用的营养介质放置入注射器筒中，随后放置胰脂肪酶颗粒，并且随后放置低粘度油性成分；3)重新附接活塞并使注射器吸头向上倾斜；4)盖住吸头(诸如用手指)，大力地上下摇动注射器以分散胰脂肪酶颗粒；以及5)将过量的空气从注射器排出。
可选地，方法C包括以下步骤：1)将可施用的营养介质放置在注射器中；2)将肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒添加至其中；3)添加低粘度油性成分；4)摇动注射器以使胰脂肪酶颗粒分散在所获得的组合物中；以及5)将过量的空气从注射器排出。
更具体地，可选的方法C包括以下步骤：1)将活塞从注射器移除，盖住注射器吸头并将可施用的营养介质放置入注射器筒；2)添加来自一种胰脂肪酶制品的胰脂肪酶颗粒；3)添加低粘度油性成分；4)重新附接活塞并使注射器吸头向上倾斜；5)盖住吸头，大力地上下摇动注射器以分散胰脂肪酶颗粒；以及6)将过量的空气从注射器排出。
在用于制备消化酶组合物的方法的一个实施方案中，成分以以下先后顺序添加：可施用的营养介质、消化酶制品(例如，肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒)、以及随后低粘度油性成分。添加和混合优选地直接地在注射器中进行(方法C)。该方法简单且容易重现，并且剂量损失的风险被大幅降低。
胰脂肪酶在可施用的营养介质和低粘度油性成分中的均质的分散体是稳定的组合物，其中酶保持其活性并且在施用期间不会发生酶降解。
该胰脂肪酶在儿科患者和成年患者中被用于受损的胃肠道功能的营养管理，并且适于经由注射器施用至喂食G-管而在施用期间不具有显著明显的相分离。具有不同剂量强度以及颗粒尺寸大小和形状的广泛范围的胰脂肪酶制品可以用这种方法来使用。
本发明的包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和药学上可接受的低粘度油性成分的消化酶组合物适合于施用至罹患EPI的婴儿患者、儿童患者、成年患者、老年患者、或其他患者，其允许药物被谨慎地分配并具有可控的给药。
本发明还包括将本发明的消化酶组合物经肠施用至儿科患者或成年患者的方法。所述方法包括如以上描述的(直接在注射器中，或在单独的容器中随后将其倾倒入注射器筒中)制备组合物并且随后通过平稳的推力来注射组合物(酶颗粒和可施用的营养介质以及低粘度油性成分)直到全部的混合物被递送到饲管中。在注射之后，可进一步使用适当体积的可施用的营养介质(诸如相同体积的可施用的营养介质)或水来“洗涤”管并确定所有的胰脂肪酶珠被冲洗并且全部剂量被施用。该方法包括以下步骤：1)通过在容器中添加并混合肠溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分，然后将其倾倒入注射器中，或者通过在注射器中直接添加并混合肠溶包衣胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分，来混合这些成分；2)通过平稳的推力将胰脂肪酶组合物(酶颗粒和可施用的营养介质和低粘度油性成分)从注射器注射入饲管中；以及3)用可施用的营养介质或水冲洗注射器和管。
在根据本发明的施用方法的一个实施方案中，组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、可施用的营养介质和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品为约5,000IU USP脂肪酶或更大的治疗有效量，所述可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约15mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
在根据本发明的施用方法的一个实施方案中，消化酶组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、可施用的营养介质和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品以约10,000IU USP脂肪酶或更大(更高的酶促活性)的治疗有效量存在，所述可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约15mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％至约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
在根据本发明的施用方法的另一个实施方案中，消化酶组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、可施用的营养介质和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品为约5,000IU USP脂肪酶或更大(更多脂肪酶单位)的治疗有效量，所述可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约10mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％、约10％或约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
在根据本发明的施用方法的另一个实施方案中，消化酶组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、可施用的营养介质和低粘度油性成分，其中所述胰脂肪酶制品为约10,000IU USP脂肪酶或更大的治疗有效量，所述可施用的营养介质以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约10mL的量存在，所述低粘度油性成分以可施用的营养介质的约5％、约10％或约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
在根据本发明的施用方法的另一个实施方案中，消化酶组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、软食品(诸如婴儿食品)和植物油(诸如葵花籽油)，其中所述胰脂肪酶制品为约5,000IU USP脂肪酶或更大的治疗有效量，所述软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约10mL的量存在，所述植物油以可施用的营养介质的约5％、约10％或约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
在根据本发明的施用方法的另一个实施方案中，组合物包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品(其为多颗粒的)、软食品(诸如婴儿食品)和植物油(诸如葵花籽油)，其中所述胰脂肪酶制品为约10,000IU USP脂肪酶以上的治疗有效量，所述软食品以每约5,000至约20,000脂肪酶IU USP的胰脂肪酶制品约2mL至约10mL的量存在，所述植物油以可施用的营养介质的约5％、约10％或约25％体积/体积的量存在，并且G-管具有约18Fr或更高的内径。
本发明描述了一种适于通过胃造口术管或鼻胃管施用肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒并确保剂量通过管腔的一致递送而无堵塞、粘附并保持管的通畅性的可靠的程序。施用通过根据患者选择的在新生儿患者、幼儿患者、成年患者间不同的管来进行。本文显示的直径尺寸的成功测试表明，当使用所描述的施用程序时，使用不同类型和/或不同制造商的直径管是可行的。
使用本发明的方法，包含肠溶包衣的胰脂肪酶制品、可施用的营养介质和低粘度油性成分的消化酶组合物就酶促活性而言是非常稳定的。
从上述描述和实验部分可以看出，本发明提供了若干重要的优势。本发明提供了用于通过标刻度的管的方式完全施用治疗剂量的多颗粒胰脂肪酶制品的简单且快速的方法。所述方法消除了在消化酶组合物的施用期间管的堵塞、在施用期间消化酶组合物的粘附、在用此类方法施用期间发生消化酶组合物中的消化酶制品成分的肠溶包衣完整性的破坏或损失。在将胰脂肪酶添加至可施用的营养介质之后脂肪酶活性被维持，并在组合物中保持稳定，并有效地实现脂类分解。
实验
材料
胰脂肪酶制品：微片剂5,000IU USP脂肪酶/cps(尺寸：94.8％具有>1.18mm且<2.36mm的尺寸)；迷你片剂10,000IU USP脂肪酶/cps；微片剂10,000IU USP脂肪酶/cps；40,000IU FIP脂肪酶/cps和24,000IU USP脂肪酶/cps；40,000IU FIP脂肪酶/cps；迷你片剂13,800IU USP脂肪酶/cps(尺寸：约2.0mm x 2.0mm)。
可施用的营养介质：苹果酱(Beech-Nut)、苹果酱3段食品苹果香蕉3段食品桃3段食品普通苹果酱香蕉(Beech-Nut)；Granny Smith风味苹果酱香蕉1段食品梨1段食品苹果酱1段食品苹果、香蕉和桃3段食品苹果酱(Beech-Nut)、苹果酱3段食品苹果、香蕉和桃3段食品香蕉3段食品具有中等粘度、非常高的均质性和非常高的流动性。苹果酱(Beech-Nut)、香蕉(Beech-Nut)、香蕉1段食品梨1段食品苹果酱1段食品具有高粘度、非常高的均质性和高流动性。普通苹果酱香蕉(Beech-Nut)、Granny Smith风味苹果酱具有非常高的粘度、中等的均质性，具有粗粒水果残渣和中等的流动性。
低粘度油性成分：葵花油、特级初榨橄榄油或油菜籽油。
方法
解脂活性.使用基于胰脂肪酶USP专著中描述的脂肪酶测定的概述程序的方法进行测量，所述方法基于通过pH-stat方法滴定由所用的底物(橄榄油)中的酯化的脂肪酸的水解形成的游离脂肪酸。所述测量基于以下原理：脂肪酶催化甘油三酯的水解，其导致游离脂肪酸(FFA)的形成。按时间滴定所形成的FFA提供了脂肪酶的酶促活性的确定，其可以以以下单位来表示：1U＝1微摩尔形成的FFA/分钟。反应通过经由实验体系维持稳定的pH值而发生，当与固定值比较pH值发生改变时，所述实验体系提供添加NaOH(滴定剂)(pHstat方法)。按时间添加的滴定剂的量对应于通过脂肪酶对甘油三酯起作用而形成的FFA的量。曲线斜率{添加的滴定剂＝f(体积(mL)/时间(分钟))}给出脂肪酶的酶促活性。
利用两阶段溶解来进行溶出测试：在800mL pH 1.2的缓冲液中的1h酸阶段，无酶；和在800mL pH 6.0的缓冲液中30分钟，理论脂肪酶浓度等于14IU USP/mL。脂肪酶活性使用以上测试来测量。
样品制备程序的评价包括以下测试：
-G-管的堵塞、粘附的评价通过视觉观察来进行。
-通畅性的评价通过以下来进行：通过视觉检查来验证不存在胰脂肪酶颗粒的残留物和所注射物质回收的完全性。
-流速的评价通过记录在对活塞应用稳定的压力之后，与空白相比大剂量施用物(bolus)通过整个管所需要的时间来进行。
-递送完全性通过测量胰脂肪酶颗粒通过G-管的数量来进行。
-肠溶包衣完整性通过视觉检查以及通过根据溶出测试(参见以上)释放的脂肪酶活性的％对所回收的珠评价。
仪器
所选择的G-管是商购可得并且在临床实践中通常使用的管，并且使用不同的类型、孔长和外径。它们是：Bolus，具有外径：16-18-20Fr；Tri-Funnel，外径：16-18-20Fr；具有孔长：1.7-3.0–5.0cm，外径：16Fr、18Fr、20Fr(18Fr＝6mm即1French恰好是1/3毫米。在SI单位中1French是3.333×10-4米；Tri-Funnel，外径∶16Fr、18Fr、20Fr)；具有孔长：1.7-3.0-4.4(对于16Fr)和1.7-3.0-5.0cm(对于18Fr)，外径：16Fr、18Fr；Button：1.7-3.4-4.4(对于18Fr和24Fr)，1.5-2.7-4.3(对于28Fr)；外径：18Fr。
所用的注射器是：在G-管试剂盒中的35mL导管式吸头(catheter tip)注射器和10mL滑动式吸头(slip tip)
实施例
实施例1.在软食品存在下胰脂肪酶颗粒的稳定性
评价了胰脂肪酶颗粒(13,800IU USP/cps)在软食品存在下的稳定性，以确保与可施用的营养介质的接触不会对肠溶包衣(完整性)不利。将一个胶囊(13,800IU USP/cps)悬浮在20mL的软食品中持续60分钟。对样品进行溶出测试并在此报告了以下结果(从迷你片剂释放的脂肪酶的％/脂肪酶活性)。
表1
软食品不与肠溶包衣相互作用(对于胰脂肪酶颗粒已被验证如此)。事实上，溶出数据与USP<711>章表4对延迟释放剂型的限定的溶出限定一致。因此，这些软食品可以安全地与具有肠溶包衣的胰脂肪酶颗粒组合使用。
实施例2.包含胰脂肪酶颗粒的组合物的制备和G-管施用
以对应于以下的两个胶囊的量制备用于胰脂肪酶颗粒的G-管施用的组合物：剂量强度5,000IU USP(微片剂)(样品C1-C5、C8-C9、A1-A3)，以及以对应于24,000IU USP的量的(样品C6-C7)。它们使用以下方法(方法C)来制备：取对应于以上剂量强度的量的胰脂肪酶珠并且将颗粒倾倒入小杯中，将活塞从所选择的注射器移除；用你的手指盖住注射器吸头，并将适当体积的可施用的营养介质倾倒入注射器筒中，并且随后添加胰脂肪酶颗粒和如果测试要求其存在则添加低粘度油性成分；重新附接活塞并且使注射器吸头向上倾斜；用你的手指盖住吸头，大力地上下摇动注射器持续适当的时间以分散颗粒；将过量的空气从注射器排出，以平稳的推力将胰脂肪酶/可施用的营养介质的混合物注射至饲管，直到所有的混合物被递送。
在低粘度油性成分的存在下制备样品A1-A3。以以下的量添加葵花籽油：油和苹果酱3段食品的婴儿食品的体积的5％、10％和25％v/v(体积/体积)。制备样品C1-C5用于比较目的：样品C1-C4不具有低粘度油性成分，而样品C8和C9以与低粘度油性成分相同的量包含高粘度成分(蛋黄酱，Light)(5％、10％、25％，蛋黄酱的体积/软食品的体积)；在C9中无婴儿食品。
利用与Secure Lok组合G-管系统(14Fr、16Fr和20Fr)或Bolus(16Fr、18Fr和20Fr)对最终的混合物(胰脂肪酶颗粒和婴儿食品和低粘度油性成分)进行测试。
表2
孔长＝1.7cm；35mL注射器导管式吸头；软食品1(SF1)：苹果酱3段食品软食品2(SF2)：苹果酱1段食品软食品3(SF3)：苹果酱*在通过注射器施用期间察觉到高的压力；C1-C5包含颗粒；C6-C7包含颗粒。
表3
C8-C9：2cps5,000IU USP
样品C1-C4(未添加低粘度油性成分)在具有不同直径的G-管中形成堵塞，可能由于聚集现象。与蛋黄酱不同，葵花籽油给出关于G-管通畅性的好的结果以及合适的介质粘度。在蛋黄酱的存在下，制剂非常粘稠并且非常难以被吸入到注射器中。此情况的发生与婴儿食品的类型或蛋黄酱比例无关。此外，蛋黄酱保持粘附在管壁上从而不利地影响通畅性；因此，其不适用于在通过饲管施用中使用。
对于所有测试的比例(v/v)，用包含低粘度油性成分的组合物使用18FrG-管(Bolus)实现了全部剂量的递送。具有特殊形状的一些施用系统(诸如系统)对于使用油性添加剂递送微片剂可能不总是最佳的，因为邻近G-管入口的颗粒的潜在漩涡流动(swirling motion)可产生颗粒的某些无序排列并且因此在G-管中堵塞。在G-管中的强反压力也可在接头中引起堵塞。
实施例3.包含胰脂肪酶颗粒的组合物的制备以及G-管施用
与之前的实施例不同，在施用仅与软食品(10mL)混合的胰脂肪酶微片剂之前，进行用1mL葵花籽油冲洗G-管。所获得的结果与A2和A3的结果相同。
实施例4.包含胰脂肪酶颗粒的组合物的制备和G-管施用
使用如在实施例2中的方法C制备根据本发明的组合物样品(A4-A6)和比较样品(C10-C13)。胰脂肪酶颗粒是迷你片剂，具有13,800IU USP脂肪酶的剂型。利用与Bolus或Tri-Funnel G-管组合的35mL注射器导管式吸头，使用胰脂肪酶颗粒迷你片剂进行施用测试。使用苹果酱3段食品和香蕉3段食品
表4
以13,800IU USP量的单独的迷你片剂(无低粘度油性成分，样品C10-12)通过20Fr G-管可递送，而在被添加至软食品的5％(体积/体积)的葵花籽油的存在下(样品A4-A6)，所述迷你片剂通过18Fr G-管和以上的管可递送。与在未将低粘度油性成分添加至软食品时必须使用的直径(即，20Fr)相比，通过使用低粘度油性成分，递送可以用减小的直径(即，18Fr)来进行。
实施例5.包含胰脂肪酶颗粒的组合物的制备和G-管施用
使用如前面描述的方法C进行不同组合物的制备。通过将给定量的胰酶制剂颗粒(迷你片剂、微片剂、颗粒剂；5000IU USP/cps(微片剂)和10,000IU USP/cps(迷你片剂)24,000或40,000IU USP/cps；40,000IU FIP/cps)与低粘度油性成分和5mL婴儿食品(苹果酱3段食品，)一起添加至注射器中来制备样品。随后摇动注射器并且将其内含物注射入G-管(Bolus16Fr和18Fr和具有18Fr的Tri-Funnel)中。施用之后，将5mL婴儿食品和10mL蒸馏水倾倒入注射器和G-管中，以确保完全的剂量施用，并且随后通过冲洗来收集任何残留物质。不同的低粘度油性成分(葵花油、特级初榨橄榄油、油菜籽油)以不同的量(1/4-1/2-1茶匙)添加。
表5
表6
表7
对于制品，当与婴儿食品一起施用时，该低粘度油性成分的添加允许所有不同类型的制品(迷你片剂10,000IU USP/cps、微片剂5,000至10,000IU USP/cps)通过具有18Fr直径的G-管的完全施用，而没有任何具有堵塞的风险。
当在递送入G-管中之前将油性媒介物添加至组合物时，一半剂量强度的(40,000IU FIP/cps)(其颗粒剂具有比或小的尺寸)可以通过16Fr管(Bolus和Tri-Funnel)转运。对于24,000IU USP/cps(平均内含物重量是450mg)未发生堵塞影响：当使用16Fr管时未观察到堵塞或粘附；所有类型的低粘度油性成分作用相似地良好。对于制品，使用低粘度油性成分提供以下优势：与由Shlieout 2011报道的相比，随较低量的婴儿食品施用较高的剂量(双倍量)。
40,000IU FIPP/cps还具有(约400mg的)高平均内含物重量并且，与不同，颗粒具有较大的尺寸和不规则的形状。因此在此观察到主要是管阻塞(obstruction)而不是堵塞(clogging)(在低粘度油性成分的不存在情况下)。这由视觉检查证实。在低粘度油性成分(1/2茶匙)的存在下施用对应于20,000IU FIP的量允许该剂量的释放并确保无堵塞发生。
对于迷你片剂，添加低粘度油性成分还允许用具有减小的较小直径(18Fr而不是20Fr)的G-管施用组合物。
由以上可知，本文清楚地显示了在可施用的营养介质和低粘度油性成分的存在下经肠施用(来自不同的商购消化酶制品的)胰脂肪酶颗粒的优势。市场上的不同制品具有不同的重量并且颗粒/颗粒剂具有多种尺寸和形状，这使得在临床实践中难以经肠施用。本发明的组合物允许解决在商购制品中具有这种高变化性的问题并且还允许施用较高的剂量强度。
本文还显示，在可施用的营养介质和低粘度油性成分的存在下，使用约18French的G-管，以约10,000IU USP脂肪酶的剂量强度或更高的强度经肠施用不同的商购多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶制品(不依赖于其颗粒尺寸和形状)可一直安全地进行。