一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

盐酸普拉克索，化学名称为：一水合二盐酸(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，结构式如式(I)所示，

盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍，用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状。盐酸普拉克索作为早期PD患者的一线用药，在改善晚期PD的功能障碍上优于溴隐亭，在临床上受到神经科医生及PD患者的认可和接受。盐酸普拉克索是2011年MDS唯一推荐治疗帕金森病抑郁有效的药物。盐酸普拉克索还是治疗RLS的一线药物，在欧美指南中均为A类证据。

盐酸普拉克索缓释片是在速释片的基础上研发出的一种新剂型，二者在释放药物的方式上有所不同。与速释片相比，缓释片能够持续不断释放药物，从而延长了血浆半衰期，更符合生理状态，并且减少了每日的服药次数和药片数量，增加了患者和护理人员的便利，提高了患者的依从性。且临床试验进一步证实，在治疗早期PD和辅助治疗晚期PD上，普拉克索缓释剂型具有与速释剂型相似的安全性和耐受性。迄今为止，尚无关于应用盐酸普拉克索缓释片增加不良反应的报道。

目前，关于盐酸普拉克索缓释片的研究较多，如：1)专利CN200580027634.5描述了一种口服给药形式的普拉克索延长释放片剂组合物，其包含分散在基质中的盐酸普拉克索，所述基质包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且其中一种为阴离子聚合物，优选丙烯酸聚合物， 更优选为卡波姆，含量约占片剂总重量的1％至10％；另一种非预交化淀粉类的水溶胀性聚合物为中性聚合物，优选羟丙基纤维素，更优选羟丙甲纤维素，含量约占片剂总重量的25％至65％。但是，该缓释片为pH值依赖性的释放特性的制剂，不但增加了制剂的复杂性，同时也增加了其在人体内释放吸收的差异性。2)专利CN201310475466.2公开了描述了一种口服给药形式的普拉克索延长释放片剂组合物，与原研不同的是所述基质包含至少两种中性聚合物，一种为非纤维素类中性聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的组合物；另一种为纤维素类中性聚合物，优选羟丙甲纤维素，其所制得的缓释片释放特性不受PH值影响，但是该制剂的药物分散的均匀度差，释放度标准偏差(RSD)存在不合格风险，会因为原辅料粒度、流动性、堆密度物理性质等的批间差异而导致每批样品质量差异，产品均匀性、重现性不好。3)专利CN201210351475.6描述了一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片的制备方法，提供的制备方法解决了低剂量的混合均匀性差的问题，但由于其缓释机理仅依靠羟丙甲纤维素的亲水凝胶骨架，且含量为30％-60％，不能达到与原研一致的缓释性能。

因此，提供一种盐酸普拉克索缓释片不仅含量均匀度高，而且缓释性能好是目前需要解决的技术问题。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法，本发明提供的盐酸普拉克索缓释片不仅缓释性能好，而且缓释片的含量均匀度好。

本发明提供了一种盐酸普拉克索的缓释制剂，包括：盐酸普拉克索，第一非纤维素类中性缓释材料，第二非纤维素类中性缓释材料和交联聚乙烯吡咯烷酮；

其中，所述第一非纤维素类中性缓释材料为醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和聚环氧烷中的一种或几种；

所述第二非纤维素类中性缓释材料为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕榈蜡中的一种或几种。

优选的，所述第一非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(25～70)：100，优选为(30～60)：100。

优选的，所述二非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(5～40)：100，优选为(10～30)：100。

优选的，所述交联聚乙烯吡咯烷酮与所述缓释制剂的质量比为(3～30)：100，优选为(4～20)：100。

优选的，所述盐酸普拉克索与所述缓释制剂的质量比为(0.1～3)：100，优选为(0.15～2)：100。

优选的，所述缓释制剂还包括赋形剂。

优选的，所述赋形剂为微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种。

本发明还提供了一种盐酸普拉克索的缓释制剂的制备方法，包括：

1)将盐酸普拉克索溶液与交联聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

2)将得到的含有盐酸普拉克索的颗粒、第一非纤维素类缓释材料、第二非纤维素类缓释材料以及赋形剂混合，得到盐酸普拉克索缓释制剂。

优选的，所述赋形剂为微粉硅胶、微晶纤维素和硬脂酸镁中的一种或几种。

优选的，所述步骤2)具体为：

将第二非纤维素类中性缓释材料与赋形剂中微粉硅胶混合，得到含有第二非纤维素类中性缓释材料的混合物；

将含有第二非纤维素类中性缓释材料的混合物，再加入第一非纤维素类中性缓释材料以及步骤1)得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入赋形剂中微晶纤维素继续混合，最后加入赋形剂中硬脂酸镁混合，得到盐酸普拉克索缓释制剂。

与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸普拉克索缓释制剂，本发明提供的盐酸普拉克索缓释片通过加入非纤维素类中性缓释材料以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，使得得到的缓释制剂不仅具有与原研药相当的缓释性能，而且其含量均匀度好，实验结果表明，本发明制备得到的缓释制剂在不同pH值的 溶液中缓释性能均很好，且含量均匀度A+1.8S均小于15，低至4.2，含量均匀度好。

本发明提供的一种盐酸普拉克索缓释制剂的制备方法，与现有技术相比，通过先将盐酸普拉克索的溶液与交联聚乙烯基吡咯烷酮混合，再和缓释材料与赋形剂混合，使得制备得到的盐酸普拉克索缓释制剂的含量均匀度很好，且缓释性能也好。

附图说明

图1为本发明实施例1所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；

图2为本发明实施例2所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；

图3为本发明实施例3所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；

图4为本发明实施例4所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种盐酸普拉克索的缓释制剂，包括：盐酸普拉克索，第一非纤维素类中性缓释材料，第二非纤维素类中性缓释材料和交联聚乙烯吡咯烷酮。

按照本发明，所述盐酸普拉克索与所述缓释制剂的质量比优选为(0.1～3)：100，更优选为(0.15～2)：100，最优选为(0.3～1.5)：100。

所述第一非纤维素类中性缓释材料优选为醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯醇和聚环氧烷中的一种或几种；优选为聚维酮和醋酸乙烯酯的混合物，更优选聚维酮和醋酸乙烯酯重量比为2:8的混合物；所述第一非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(25～70)：100，更优选为(30～60)：100，最优选为(40～55)：100。

所述第二非纤维素类中性缓释材料为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕榈蜡中的一种或几种，更优选为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇中的一种或几种，最优选为山嵛酸甘油酯或 单硬脂酸甘油酯。所述第二非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(5～40)：100，更优选为(10～30)：100，最优选为(20～25)：100。

所述交联聚乙烯吡咯烷酮与所述缓释制剂的质量比优选为(3～30)：100，更优选为(4～20)：100，最优选为(5～10)：100，最最优选为(6～8)：100。

按照本发明，所述缓释制剂中还包括赋形剂，本发明对所述赋形剂没有特殊要求，本领域技术人员公知的可以应用于缓释制剂的赋形剂均可，优选为微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种，更优选为微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微晶纤维素与所述缓释制剂的质量比优选为(10～60)：100，更优选为(20～50)：100；所述微粉硅胶与所述缓释制剂的质量比优选为(0.1～1)：100，更优选为(0.5～0.8)：100，所述硬脂酸镁与所述缓释制剂的质量比优选为(0.1～1)：100，更优选为(0.5～0.8)：100。

本发明提供的盐酸普拉克索缓释制剂，通过加入非纤维素类中性缓释材料以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中，第一非纤维素类中性缓释材料与第二非纤维素类中性缓释材料的加入，使得得到的缓释制剂具有与原研药相当的缓释性能，同时，均为中性缓释材料，其释放不受pH值环境的限制；而通过加入交联的聚乙烯吡咯烷酮，意外的发现，混合得到的缓释制剂的含量均匀度变得很好。

本发明还提供了一种盐酸普拉克索的缓释制剂的制备方法，包括：

1)将盐酸普拉克索溶液与交联聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

2)将得到的含有盐酸普拉克索的颗粒、第一纤维素类缓释材料、第二纤维素类缓释材料以及赋形剂混合，得到盐酸普拉克索缓释制剂。

按照本发明，本发明将盐酸普拉克索溶液与交联聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

其中，所述盐酸普拉克索溶液优选为盐酸普拉克索的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为(40～90)：(10～60)；所述乙醇水溶液的用量为使盐酸普拉克索溶解即可；所述盐酸普拉克索与所述交联聚乙烯吡咯烷酮的质量比为(0.1～3)：(3～30)，更优选为(0.15～2)：(4～20)，最优选为(0.15～1.5)：(5～10)。

本发明对造粒没有特殊要求，本领域技术人员公知的造粒即可，为了使 制备得到的缓释制剂含量均匀度更好，本发明优选使造粒得到的含有盐酸普拉克索的颗粒的目数大于20目；本发明还包括将造粒得到的含有盐酸普拉克索的颗粒烘干，得到烘干的含有盐酸的普拉克索颗粒，本发明对烘干的方式没有特殊限定，本领域公知的烘干方式即可。

按照本发明，本发明将得到的含有盐酸普拉克索的颗粒、第一纤维素类缓释材料、第二纤维素类缓释材料以及赋形剂混合，得到盐酸普拉克索缓释制剂；

其中，所述第一非纤维素类中性缓释材料优选为醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚环氧烷中的一种或几种，优选聚维酮和醋酸乙烯酯混合物，更优选聚维酮和醋酸乙烯酯重量比为2:8的混合物；所述第一非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(25～70)：100，更优选为(30～60)：100，最优选为(40～55)：100。所述第二非纤维素类中性缓释材料为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕榈蜡中的一种或几种，更优选为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇中的一种或几种，最优选为山嵛酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯。所述第二非纤维素类中性缓释材料与所述缓释制剂的质量比为(5～40)：100，更优选为(10～30)：100，最优选为(20～25)：100。所述交联聚乙烯吡咯烷酮与所述缓释制剂的质量比优选为(3～30)：100，更优选为(4～20)：100，最优选为(5～10)：100，最最优选为(6～8)：100。所述缓释制剂中还包括赋形剂，本发明对所述赋形剂没有特殊要求，本领域技术人员公知的可以应用于缓释制剂的赋形剂均可，优选为微晶纤维、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种，更优选为微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁；所述微晶纤维素与所述缓释制剂的质量比优选为(10～60)：100，更优选为(20～50)：100；所述微粉硅胶与所述缓释制剂的质量比优选为(0.1～1)：100，更优选为(0.5～0.8)：100，所述硬脂酸镁与所述缓释制剂的质量比优选为(0.1～1)：100，更优选为(0.5～0.8)：100。

本发明中，本发明对混合方式没有特殊要求，本领域公知的用于药物制剂制备过程中的混合均可。

具体的，为了使各个原料混合更加均匀，所述步骤2)优选为：

将第二非纤维素类中性缓释材料与赋形剂中微粉硅胶混合，得到含有第 二非纤维素类中性缓释材料的混合物；

将含有第二非纤维素类中性缓释材料的混合物与第一非纤维素类中性缓释材料以及步骤1)得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入赋形剂中微晶纤维素继续混合，最后加入赋形剂中硬脂酸镁混合，得到盐酸普拉克索缓释制剂。

在本发明所述的制备方法中，混合的混合方式为本领域技术人员用于制备药物制剂时常规的混合方式，并没有特殊要求，混合的温度为常温即可。

本发明对所述盐酸普拉克索缓释制剂的形状没有特殊要求，本领域公知的固体缓释制剂可制备的形状均可，如可以为片基、粒剂。

本发明提供的一种盐酸普拉克索缓释制剂的制备方法，通过先将盐酸普拉克索的溶液与交联聚乙烯基吡咯烷酮混合，避免了盐酸普拉克索在后续混合中出现混合不均匀的问题，同时，通过将第二非纤维素类中性缓释材料与赋形剂中微粉硅胶先混合，再与第一非纤维素类中性缓释材料、微晶纤维素以及步骤1)得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，进一步的增加了得到的缓释制剂的混合均匀度。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1)将盐酸普拉克索溶解于40wt％的乙醇水溶液中，得到盐酸普拉克索溶液；

2)向盐酸普拉克索溶液中加入交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-SF)用于吸附盐酸普拉克索的乙醇溶液，边加入边搅拌，得到软材，用20目筛造粒，烘干，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

3)将微粉硅胶与山嵛酸甘油酯(888ATO)混合均匀，再加入聚维酮和醋酸乙烯酯混合物(Kolidon SR)以及步骤2)制备得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入微晶纤维素继续混合，最后加入硬脂酸镁混合，压片，得到盐酸普拉克索缓释片剂。

其中，实施例1所述的制备方法中各原料的用量根据实施例1所述的盐酸 普拉克索缓释片剂中各原料的含量加入，所述盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量见表1，表1为本发明实施例1制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量。

表1本发明实施例1制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量

按照《中国药典》2010年版溶出度测定法第一法对实施例1制备的盐酸普拉克索缓释片进行测定，溶出介质分别为pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液，pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，水，转速100rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样，释放曲线如图1所示，图1为本发明实施例1所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；从图1可以看出，盐酸普拉克索缓释片在4种溶出介质中均呈现24小时缓释，呈非pH依赖性，且缓释性能好。

按照《中国药典》2010年版二部附录XE含量均匀度检查法规定，对实施例1制备的盐酸普拉克索缓释片的均匀度进行检测，具体的，取实施例1制备的盐酸普拉克索缓释片10片进行测定，采用高效液相色谱分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；结果表明，实施例1制备的缓释片的含量均匀度A+1.80S为4.2；均匀度较高。

实施例2

1)将盐酸普拉克索溶解于80wt％的乙醇水溶液中，得到盐酸普拉克索溶液；

2)向盐酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附盐酸普拉克索的乙醇溶液，边加入边搅拌，得到软材，用20目筛造粒，烘干，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

3)将微粉硅胶与山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入Kolidon SR以及步骤2)制备得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入微晶纤维素继续混合，最后加入硬脂酸镁混合，压片，得到盐酸普拉克索缓释片剂。

其中，实施例2所述的制备方法中各原料的用量根据实施例2所述的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量加入，所述盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量见表2，表2为本发明实施例2制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量。

表2本发明实施例2制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量

按照《中国药典》2010年版溶出度测定法第一法对实施例2制备的盐酸普拉克索缓释片进行测定，溶出介质分别为pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液，pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，水，转速100rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样，释放曲线如图2所示，图2为本发明实施例2所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；从图2可以看出，盐酸普拉克索缓释片在4种溶出介质中均呈现24小时缓释，呈非pH依赖性，且缓释性能好。

按照《中国药典》2010年版二部附录XE含量均匀度检查法规定，对实施例2制备的盐酸普拉克索缓释片的均匀度进行检测，具体的，取实施例2制备 的盐酸普拉克索缓释片10片进行测定，采用高效液相色谱分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；结果表明，实施例2制备的缓释片的含量均匀度A+1.80S为3.6；均匀度较高。

实施例3：

1)将盐酸普拉克索溶解于80wt％的乙醇水溶液中，得到盐酸普拉克索溶液；

2)向盐酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附盐酸普拉克索的乙醇溶液，边加入边搅拌，得到软材，用20目筛造粒，烘干，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

3)将微粉硅胶与山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入Kolidon SR以及步骤2)制备得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入微晶纤维素继续混合，最后加入硬脂酸镁混合，压片，得到盐酸普拉克索缓释片剂。

其中，实施例3所述的制备方法中各原料的用量根据实施例3所述的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量加入，所述盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量见表3，表3为本发明实施例3制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量。

表3本发明实施例3制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量

按照《中国药典》2010年版溶出度测定法第一法对实施例3制备的盐酸普拉克索缓释片进行测定，溶出介质分别为pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲 液，pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，水，转速100rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样，释放曲线如图3所示，图3为本发明实施例2所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；从图3可以看出，盐酸普拉克索缓释片在4种溶出介质中均呈现24小时缓释，呈非pH依赖性，且缓释性能好。

按照《中国药典》2010年版二部附录XE含量均匀度检查法规定，对实施例3制备的盐酸普拉克索缓释片的均匀度进行检测，具体的，取实施例3制备的盐酸普拉克索缓释片10片进行测定，采用高效液相色谱分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；结果表明，实施例3制备的缓释片的含量均匀度A+1.80S为3.2；均匀度较高。

实施例4

1)将盐酸普拉克索溶解于90wt％的乙醇水溶液中，得到盐酸普拉克索溶液；

2)向盐酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附盐酸普拉克索的乙醇溶液，边加入边搅拌，得到软材，用20目筛造粒，烘干，得到含有盐酸普拉克索的颗粒；

3)将微粉硅胶与山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入Kolidon SR以及步骤2)制备得到的含有盐酸普拉克索的颗粒混合，然后加入微晶纤维素继续混合，最后加入硬脂酸镁混合，压片，得到盐酸普拉克索缓释片剂。

其中，实施例4所述的制备方法中各原料的用量根据实施例4所述的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量加入，所述盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量见表4，表4为本发明实施例4制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量。

表4本发明实施例4制备的盐酸普拉克索缓释片剂中各原料的含量

按照《中国药典》2010年版溶出度测定法第一法对实施例4制备的盐酸普拉克索缓释片进行测定，溶出介质分别为pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液，pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，水，转速100rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样，释放曲线如图4所示，图4为本发明实施例4所述的盐酸普拉克索缓释片在不同pH值条件下的释放曲线；从图4可以看出，盐酸普拉克索缓释片在4种溶出介质中均呈现24小时缓释，呈非pH依赖性，且缓释性能好。

按照《中国药典》2010年版二部附录XE含量均匀度检查法规定，对实施例4制备的盐酸普拉克索缓释片的均匀度进行检测，具体的，取实施例4制备的盐酸普拉克索缓释片10片进行测定，采用高效液相色谱分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝100-X)；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；结果表明，实施例4制备的缓释片的含量均匀度A+1.80S为2.8；均匀度较高。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。