本发明属于医药领域，具体涉及尼达尼布及其盐或多晶型物、尼达尼布水合物或溶剂合物作为活性成分在防治眼部疾病的药物中的应用。
背景技术：
：尼达尼布，即3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，化合物结构见式(i)：尼达尼布是一种新型的血管生成抑制剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族：血管内皮生长因子受体(vegfr)、血小板源性生长因子受体(pdgfr)以及成纤维细胞生长因子受体(fgfr)。尼达尼布已被fda和ema批准上市，用于治疗特发性肺纤维化(ipf)，也被ema批准联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌(nsclc)成年患者。年龄相关性黄斑变性，也称老年黄斑变性(agerelatedmaculardegeneration，amd)，大多发生于45岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人致盲的重要疾病。该病分为干性(也叫非渗出性)和湿性(也叫渗出性)两种类型，干性主要为脉络膜毛细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩引起的黄斑区萎缩变性；湿性主要为玻璃膜的破坏，脉络膜血管侵入视网膜下构成脉络膜新生血管(choroidalneovascularization，cnv)，进而发生黄斑区视网膜色素上皮下或神经上皮下浆液性或出血性的盘状脱离，最终成为机化瘢痕。据临床观察萎缩型也可转变为渗出型。vegf(血管内皮生长因子受体)是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性(amd)，fda已经批准的针对vegf单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗(avastin)、雷珠单抗(lucentis)、阿柏西普(eylea)、雷莫芦单抗(cyramza)，我 国自主研发的康柏西普(商品名：朗沐)已于2013年上市。但针对vegf、pdgf、fgf三种血管生成受体的药物用于治疗眼睛病症还没有产品上市，因此仍然需要寻找更好的药物来治疗眼病诸如amd，而且该药物组合物还需要提供足够浓度的活性剂以达到治疗效果，另外每天使用次数不应超过5次，且次数越少越好。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于提供尼达尼布作为眼药的用途，主要是提供尼达尼布的药物组合物，其具有足够的稳定性且在眼睛中、特别是眼睛后部(例如，在视网膜、bruch膜和脉络膜的区域中)能够实现有效浓度的尼达尼布。本发明通过如下技术方案达到所述目的：1.尼达尼布及其盐或多晶型物、尼达尼布水合物或溶剂合物作为活性成分在防治眼部疾病的药物中的应用，所述眼部疾病为年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、视网膜色素上皮组织的萎缩变化、视网膜色素上皮组织的肥大变化、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、眼睛前部的血管发生、角膜血管发生、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿、脉络膜新生血管膜、囊样黄斑水肿、视网膜前膜、黄斑裂孔、血管条纹、色素性视网膜炎、斯塔加特病、青光眼、白内障、炎性状况、顽固性异常、圆锥形角膜、早产儿视网膜病变、视网膜内水肿或高度近视眼中的一种或几种。需要说明的是，溶剂合物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括但不限于乙醇和甲醇的化合物或其盐。水合物为特定形式的溶剂合物，其中溶剂分子为水。本发明的化合物或其盐的水合物为所述化合物或盐与水的化学计量组合物，诸如半水合物、单水合物或二水合物。盐优选为根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐，包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，诸如含有碱阳离子(例如li+、na+或k+)、碱土阳离子(例如mg2+、ca2+或ba2+)、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，包括脂肪族和芳香族被取代铵和季铵阳离子，诸如来自三乙胺、n,n-二乙胺、n,n-二环己胺、赖氨酸、吡啶、n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,5-二氮杂 双环[4,3,0]壬-5-烯(dbn)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)的质子化或全烷基化的盐。优选的，所述活性成分为尼达尼布乙磺酸盐，所述药物为尼达尼布乙磺酸盐的组合物，组合物的ph为6～9，尼达尼布乙磺酸盐在组合物中的质量分数为0.01～10％。优选的，所述组合物为滴眼剂、眼膏剂、洗眼剂、脂质体、微囊、微球或眼内注射剂。需要说明的是，作为本发明的眼科药物组合物还包括缓释性眼内植入剂，将活性剂与含有高分子物质的载体混合并成型而得到的基质制剂，以高分子膜包覆活性剂而得到的制剂，将活性剂封入包含高分子物质的微小胶囊中而得到的胶囊制剂等。在缓释性眼内植入剂中使用的高分子可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、普鲁兰多糖、明胶、胶原、缺端胶原、透明质酸、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、糊精、乙基纤维素、甲基纤维素、壳多糖、壳聚糖、甘露聚糖、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、海藻酸钠、聚乙烯醇、纤维素乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、白蛋白及乳酸-乙醇酸共聚物等。2.一种滴眼液，由尼达尼布或其多晶型物或其盐或尼达尼布水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体和赋形剂组成，所述赋形剂为表面活性剂、凝胶剂、有机共溶剂防腐剂、杀菌剂或抗菌剂、ph调节剂、等渗剂、螯合剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧剂、增稠剂中的一种或几种；所述载体为油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、蓖麻油、花生油、芝麻油、中链甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇(peg)、水中的一种或几种。优选的，每100ml由以下组分组成：乙磺酸尼达尼布1g，中链甘油三酸酯15g，吐温80或聚氧乙烯蓖麻油0.1g，大豆卵磷脂1.5g，胆固醇0.4g，甘油2g，苯扎氯铵或苯扎溴铵0.01g，维生素e0.03g，用盐酸或氢氧化钠溶液将ph调节至6.5～7.5，余量为注射用水。优选的，所述滴眼液ph为6.8。3.滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将配比量的中链甘油三酸酯、大豆卵磷脂、甘油以及二分之一配比量的吐温80或聚 氧乙烯蓖麻油混合并加热搅匀，再加入配比量的胆固醇混匀，过滤后得a液；将配比量的乙磺酸尼达尼布溶于a液中；同时，将配比量的维生素e、苯扎氯铵或苯扎溴铵以及二分之一配比量的聚氧乙烯蓖麻油或吐温80加入水中过滤后得b液，将b液在1000转/分时均质乳化10分钟后再加入a液，用盐酸或氢氧化钠溶液调节ph至6.5～7.5，最后在3000转/分时均质乳化30分钟，121℃湿热灭菌30min即可。4.所述滴眼液作为防治年龄相关性黄斑变性或脉络膜新血管形成的药物的应用。5.一种乙磺酸尼达尼布眼膏，每100g由以下组分组成：乙磺酸尼达尼布1g，液体石蜡10g，无水羊毛脂10g，苯扎氯铵0.01g，余量为凡士林。6.一种乙磺酸尼达尼布眼膏的制备方法，包括如下步骤：将配比量的微粉化的乙磺酸尼达尼布、苯扎氯铵和经过灭菌过滤的液体石蜡混合后研磨成细糊状，过六号筛，再加入配比量的羊毛脂和凡士林，搅拌均匀即可。7.一种乙磺酸尼达尼布脂质体滴眼剂，由乙磺酸尼达尼布、大豆卵磷脂、胆固醇和苯扎氯铵组成，各组分的重量百分比为乙磺酸尼达尼布：大豆卵磷脂：胆固醇：苯扎氯铵＝2:10:4:0.02。8.一种乙磺酸尼达尼布脂质体滴眼剂的制备方法，包括如下步骤：将配比量的微粉化的乙磺酸尼达尼布、大豆卵磷脂、胆固醇和苯扎氯铵溶于10ml乙醚中，加入ph值为6.8、质量分数0.9％的氯化钠溶液10ml，混匀后间歇超声30分钟形成稳定的油包水型乳剂；然后将乳剂中的乙醚蒸发去除，并继续蒸发至得到均匀的脂质体混悬液，将混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤除菌即可。优选的，所述蒸发为减压蒸发，蒸发温度为30℃。本发明的有益效果在于：本发明所述尼达尼布相关药物组合物能够针对vegf、pdgf、fgf三种血管生成受体进行眼睛病症的治疗，而且每天使用次数不超过5次，并且能够提供有效的药物浓度，进而达到较好的防治效果。具体实施方式下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例1乙磺酸尼达尼布眼膏的制备：制备方法：在c级洁净区洁净台(无菌柜)中，将处方量的微粉化的乙磺酸尼达尼布和苯扎氯铵按无菌操作法加入到适宜容器中，加处方量的经过灭菌过滤冷却的液体石蜡，研磨成细糊状后，过六号筛，再逐渐加入到灭菌滤过的处方量的羊毛脂、凡士林基质中，搅拌均匀，放冷即得。实施例2乙磺酸尼达尼布脂质体滴眼剂的制备：制备方法：在c级洁净区洁净台(无菌柜)中，将处方量的微粉化的乙磺酸尼达尼布、大豆卵磷脂、胆固醇和苯扎氯铵按无菌操作法溶于10ml乙醚中，作为油相。配制0.9％的氯化钠溶液10ml，盐酸或氢氧化钠调节ph至6.8，作为水相。将上述两溶液混合，间歇超声30分钟，直到形成稳定的水/油(w/o)乳剂。将该乳剂于旋转蒸发仪上减压蒸发除去有机溶剂(水浴温度30℃，转速75r/min)，瓶壁上形成凝胶后，继续旋转蒸发使凝胶脱落水化，得到均匀的脂质体混悬液，用0.45μm的微孔滤膜过滤除菌后，于4℃密封保存。实施例3乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液的制备：盐酸或氢氧化钠调节ph至7.5，注射用水加至100ml。制备方法：在c级洁净区洁净台(无菌柜)中，将处方量的中链甘油三酸酯、大豆卵磷脂、甘油及二分之一处方量的聚氧乙烯蓖麻油，加热搅匀，再将胆固醇加入其中使溶解，过滤后作为油相。将处方量的微粉化的乙磺酸尼达尼布按无菌操作法溶于油相中，将处方量的维生素e、处方量的苯扎氯铵及二分之一处方量的聚氧乙烯蓖麻油加入处方量的水中，过滤后作为水相，将水相在1000转/分时均质乳化10分钟，再将油相迅速加入水相中，利用盐酸或氢氧化钠调节ph及渗透压，在3000转/分时均质乳化30分钟，无菌分装到承装滴眼液的容器中湿热灭菌(121℃，30min)。实施例4乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液的制备：盐酸或氢氧化钠调节ph至6.8，注射用水加至100ml。制备方法：在c级洁净区洁净台(无菌柜)中，将处方量的中链甘油三酸酯、大豆卵磷脂、甘油及二分之一处方量的吐温80，加热搅匀，再将胆固醇加入其中使溶解，过滤后作为油相。将处方量的微粉化的乙磺酸尼达尼布按无菌操作法溶于油相中。将处方量的维生素e、处方量的苯扎氯铵及二分之一处方量的吐温80加入处方量的水中，过滤后作为水相，将水相在1000转/分时均质乳化10分钟，再将油相迅速加入水相中，利用盐酸和/或氢氧化钠调节ph及渗透压，在3000转/分时均质乳化30分钟，无菌分装到承装滴眼液的容器中湿热灭菌(121℃，30min)。实施例5乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液的制备：盐酸或氢氧化钠调节ph至6.5，注射用水加至100ml。制备方法：在c级洁净区洁净台(无菌柜)中，将处方量的中链甘油三酸酯、大豆卵磷脂、甘油及二分之一处方量的聚氧乙烯蓖麻油，加热搅匀，再将胆固醇加入其中使溶解，过滤后作为油相。将处方量的微粉化的乙磺酸尼达尼布按无菌操作法溶于油相中。将处方量的维生素e、处方量的苯扎溴铵及二分之一处方量的聚氧乙烯蓖麻油加入处方量的水中，过滤后作为水相，将水相在1000转/分时均质乳化10分钟，再将油相迅速加入水相中，利用盐酸和/或氢氧化钠调节ph及渗透压，在3000转/分时均质乳化30分钟，无菌分装到承装滴眼液的容器中湿热灭菌(121℃，30min)。将实施例3～5制备的乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液分别测量ph、渗透压、黏度、澄明度检测及平均粒径，并进行加速试验，结果见表1。表1滴眼液的相关测试结果实施例3实施例4实施例5ph7.56.86.5渗透压(mosm)290270270黏度(cpa.s)4.434.083.90澄明度检测无可见异物无可见异物无可见异物平均粒径(nm)4223804750天黄色乳状液黄色乳状液黄色乳状液40℃、rh75％5天黄色乳状液黄色乳状液黄色乳状液40℃、rh75％10天黄色乳状液黄色乳状液黄色乳状液40℃、rh75％30天黄色乳状液黄色乳状液黄色乳状液由表1结果可知：本发明所述滴眼液配方在加速试验(40℃、rh75％)下具有良好的稳定性，且ph、渗透压、黏度、澄明度和平均粒径均符合滴眼液的要求。以下是本发明所述乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液对碱烧伤致角膜新生血管的相关研 究。本研究的目的在于确定本发明的乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液在碱烧伤致角膜新生血管研究的兔子模型中是否会导致角膜新生血管形成减少。为此目的，取健康无眼疾的新西兰兔18只，称其体重，用3％戊巴比妥钠麻醉(1ml/kg)，并于眼睛表面施予局麻药盐酸利多卡因，剂量为20μl/眼；制备9mm直径滤纸片，浸泡于1mol/l氢氧化钠溶液中约10s，用镊子将滤纸片放置于干燥的滤纸上吸去多余的氢氧化钠溶液，将浸有氢氧化钠的滤纸片至于家兔双眼眼角膜正中60s后取下，迅速取洗瓶用约20ml生理盐水冲洗角膜，并给予预防抗生素防止感染(盐酸金霉素眼膏)，2次/天。造模后随即分为烧伤、a(乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液(按实施例1制备)10mg/ml)，b(乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液(按实施例1制备)5mg/ml)，c(不含乙磺酸尼达尼布的制剂基质(按实施例1制备))四组，造模当天为0天，从第1天开始，a、b、c组分别给予相应药物，给药频率5次/天，给药剂量每次50μl/眼，连续给药10天，另取2只新西兰兔为正常组。每天给药同时，观察眼角膜新生血管(nv)生长状态及眼部是否另有炎症反应。于给药第10天，3％戊巴比妥钠麻醉动物(1ml/kg)，并于眼睛表面施予局麻药盐酸利多卡因，剂量为20μl/眼，在裂隙灯10倍物镜下观察兔眼角膜nv钟点方向，同时在10倍和16倍物镜下照相。采集图像在photoshopcs进行钟点数校正，角膜新生面积采用imageproplus处理；面积公式：s＝c/12×3.1416×[r2-(r-l)2]，c表示在图片中角膜边缘从有nv到无nv生长时点所占的钟点数，r表示在图片中从角膜与巩膜接触的边缘到角膜中心的长度，l表示在图片中角膜与巩膜接触边缘nv的根部到角膜中nv的末端nv长度，每个钟点中取最长的一根血管长度。所有数据统计分析采用t检验方差分析。数据以表示，是平均值，s是标准偏差。结果见表2。表2乙磺酸尼达尼布乳剂型滴眼液对碱烧伤致角膜新生血管研究结果角膜新生血管面积影响：第10天角膜nv面积数据分析结果见表2，由表2可知，与碱烧伤组和不含乙磺酸尼达尼布的制剂基质相比，乙磺酸尼达尼布5mg/ml和乙磺酸尼达尼布10mg/ml都能够明显抑制角膜nv生长，减少nv面积，具有统计学意义(p＜0.05)，且10mg/ml抑制效果优于5mg/ml。虽然不含乙磺酸尼达尼布的制剂基质无抑制角膜新生血管生长作用，且nv面积大于烧伤组，但无显著性差异。本发明所述滴眼液施用到眼睛中的活性剂的总量通常为每次施用，且每个眼睛约0.01-50mg，优选为0.02-10mg，更优选为0.05-5mg范围，每日施用一次或多次，优选至多5次，最优选至多3次。本发明所述滴眼液化学稳定性大于24个月，所述化学稳定是指活性剂在储存期间不会显著降解。最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。当前第1页12