本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于肝癌患者的肠内营养剂及其制备方法。
背景技术：
我国每年新发肝癌患者约35万，死亡约32万，位居中国恶性肿瘤发生率第三位，死亡率第二位。其中，原发性肝细胞癌占90％，绝大多数合并乙肝和不同程度的肝硬化。另据国际肿瘤研究中心(IARC)估计，全球55％的肝癌患者发生在中国。
肝癌患者由于摄入量少(营养物质摄入减少、恶心呕吐、食欲减退、消化道黏膜病变、胆汁减少等)、出量及消耗增多(恶性肿瘤消耗、消化道出血、腹腔感染、毒血症、组织分解、大量引流腹腔积液、内分泌紊乱、免疫系统激活等)、正常肝细胞功能受损、机体适应能力下降等因素，多数都伴有蛋白质-能量营养不良，其原因包括：①食物摄入减少，营养物质丢失过多；②合成蛋白质能力下降，血清蛋白质水平降低，影响正常血浆胶体渗透压及某些激素的生成、微量元素的利用等，从而影响机体的营养状态；③营养物质代谢异常：糖的储存和氧化降低；脂肪酸和酮体的产生和利用障碍；蛋白质分解代谢增加，氮量在体内消耗明显。
营养支持治疗不仅能满足肝癌患者能量需求，还可促进受损肝细胞修复再生，改善肝脏代谢，增强解毒能力，减少毒物生成；并且可增强机体免疫功能，提高其抵抗力。肠内营养是临床营养支持的重要手段，有助于维持肠粘膜细胞结构与功能的完整。当患者需要营养支持且具有完整或者部分胃肠道功能时，应首选肠内营养途径。
目前，我国的专利已有供肝病患者使用的食品配方，如专利号CN101496578“一种供肝病患者食用含短肽的特殊膳食用食品配方”、专利号CN103431275B“一种供肝病患者食用的五谷杂粮全营养配方食品”、专利号CN104082656A“一种适合肝病病人的营养膳及其制作方法”、专利号CN104223057A“肝病全营养配方食品”等，但这些产品配方主要针对肝病，设计较广，尚缺乏针对肝癌患者的全营养制剂。依据癌细胞的异常代谢，根据肝癌患者的代谢特点和营养需求，有针对性地开发适用于肝癌患者的肠内营养产品，为肝癌患者提供合理、适当的营养，有助于提高临床治疗耐受性、提高生活质量。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种适合肝癌患者的营养剂及其制备方法，以满足肝癌患者对营养素的特殊需求。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种用于肝癌患者的肠内营养剂，所述营养剂包含蛋白质、脂肪、碳水化合物、膳食纤维、牛磺酸、L-肉碱、酵母抽出物、酵母β-葡聚糖、枸杞多糖、维生素、矿物质和水；
其中，所述蛋白质包含乳清蛋白和支链氨基酸(亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸)；
所述脂肪包含芥花油、中链(C6-C12)甘油三酯和鱼油；
所述碳水化合物包含水解米粉、麦芽糊精；
所述膳食纤维包含低聚果糖；
所述维生素包含维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、生物素、氯化胆碱、烟酸、叶酸和泛酸；
所述矿物质包含L-乳酸钙、氯化钠、磷酸氢二钾、硫酸铜、氧化镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸锰、磷酸钙、碘化钾、氯化钾、硒酸钠、钼酸钠、三氯化铬；
优选地，按所述营养剂1000mL计，所述营养剂包含：蛋白质50-75g、脂肪30-48g、碳水化合物158-186g、膳食纤维9-18g、牛磺酸171-319mg、L-肉碱100-156mg、核苷酸(来源于酵母抽出物)300-419mg、酵母β-葡聚糖150-320mg、枸杞多糖0.8-1.5g、维生素0.5-2g、矿物质13.8-25.8g、水650-710g；
优选地，按所述营养剂1000mL计，所述营养剂包含：蛋白质65g、脂肪36g、碳水化合物178g、膳食纤维13g、牛磺酸200mg、L-肉碱130mg、核苷酸320mg、酵母β-葡聚糖180mg、枸杞多糖1g、维生素1g、矿物质18.9g、水686g。
按所述营养剂1000mL计，所述蛋白质来源于乳清蛋白56.5-78g、支链氨基酸4.8-12.6g；优选地，所述蛋白质来源于乳清蛋白73.5g、支链氨基酸6.4g。
按所述营养剂1000mL计，所述脂肪来源于芥花油16.2-19.4g、中链甘油三酯13.3-16.4g、鱼油6.5-14.4g；优选地，所述脂肪来源于芥花油18.0g、中链甘油三酯16.0g、鱼油10g。
按所述营养剂1000mL计，所述碳水化合物来源于水解米粉80.5-125g、麦芽糊精76.8-112.5g；优选地，所述碳水化合物来源于水解米粉95.0g、麦芽糊精90.0。
按所述营养剂1000mL计，所述维生素包含维生素A 0.65-1.5mg RE、维生素D 9.2-20.1μg、维生素E 45-71mgα-TE、维生素K185-120μg、维生素B1 1-4mg、维生素B2 1.2-3.1mg、维生素B6 2-5.3mg、维生素B12 5.2-9.3μg、维生素C 176-258mg、生物素340-425μg、氯化胆碱352-486mg、烟酸22.3-28mg、叶酸384-610μg、泛酸9.2-16mg；
优选地，所述维生素来源于维生素A 0.94mg RE、维生素D 12.5μg、维生素E 117mgα-TE、维生素K1 100μg、维生素B1 1.88mg、维生素B2 24.9mg、维生素B2 2.5mg、维生素B127.6μg、维生素C 515mg、生物素377μg、氯化胆碱374mg、烟酸25mg、叶酸380μg、泛酸12.6mg。
按所述营养剂1000mL计，所述矿物质来源L-乳酸钙2.1-2.8g、氯化钠2.8-3.5g、磷酸氢二钾0.8-1.35g、硫酸铜1.5-2.4mg、氧化镁0.38-0.54g、硫酸亚铁42-63mg、硫酸锌88-116mg、硫酸锰16.8-23.2mg、磷酸钙1-1.8g、碘化钾0.22-0.36mg、氯化钾0.42-0.54g、硒酸钠0.48-0.67mg、钼酸钠0.38-0.52mg、三氯化铬4.8-7.2mg；
优选地，按所述营养剂1000mL计，所述矿物质来源L-乳酸钙2.5g、氯化钠3.2g、磷酸氢二钾1.2g、硫酸铜2mg、氧化镁0.5g、硫酸亚铁50mg、硫酸锌100mg、硫酸锰20mg、磷酸钙1.45g、碘化钾0.3mg、氯化钾0.48g、硒酸钠0.55mg、钼酸钠0.45mg、三氯化铬6mg；
优选地，所述营养剂还包含乳化剂，其选自卵磷脂、单，双甘油脂肪酸酯和琥珀酸单甘油酯中的一种或多种；
优选地，按所述营养剂1000mL计，所述营养剂包含乳化剂3.3g；
优选地，所述营养剂还包含调味品，其选自天然香料和人工香料中的一种或两种。
本发明所述营养剂包含的蛋白质、脂肪和碳水化合物的供能比为16-22％∶20-28％∶50-64％，优选地，所述营养剂包含的蛋白质、脂肪和碳水化合物的供能比为20％∶25％∶55％。
本发明还提供一种本发明所述肠内营养剂的制备方法，制备方法包括将上述各成分混合均匀，制成均匀乳液；
优选地，本发明所述肠内营养剂的制备方法包括以下步骤：
(1)制备以下溶液：
溶液A：由脂肪(芥花油、中链甘油三酯、鱼油)、乳化剂和脂溶性维生素预混料组成，其中脂溶性维生素预混料由维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1组成；
溶液B：由蛋白质(乳清蛋白、支链氨基酸)和水组成；
溶液C：由水、碳水化合物(水解米粉、麦芽糊精)、膳食纤维(低聚果糖)、枸杞多糖和浓度为35％的氢氧化钾组成；
溶液D：由非脂溶性维生素(维生素C、氯化胆碱、烟酸、维生素B12、泛酸、维生素B1、维生素B6、维生素B2、叶酸、生物素)、酵母抽出物、牛磺酸、L-肉碱和水组成；
溶液E：由矿物质和水组成，优选由L-乳酸钙、氯化钠、磷酸氢二钾、硫酸铜、氧化镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸锰、磷酸钙、碘化钾、氯化钾、硒酸钠、钼酸钠、三氯化铬和水组成；
溶液F：由水和调味剂组成，优选由水、天然香料和人工香料组成；
将溶液A、B、C、D、E和F混合后在55-65℃下搅拌，调节pH至6.5-6.8；
(2)将步骤(1)得到的混合物加热至70-75℃，0.1-0.2MPa下脱气，后于8-10MPa下乳化后加热至98-102℃，后加热至146-147℃，保持3-8秒；
(3)将步骤(2)得到的混合物冷却至98-102℃；基板散热降温至70-75℃。
(4)在氮气的保护下，将步骤(3)得到的混合物在30-50MPa压力下均质，后在70-80℃下保持13-20秒，后冷却至2-6℃，即得。
本发明所述制备的肠内营养剂治疗肝癌中的用途。
本发明所述肠内营养剂包含人体需要的七大营养素，即碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、矿物质、水和膳食纤维，符合肝癌患者代谢特点，优选地，所述营养剂包含的蛋白质、脂肪和碳水化合物的供能比为20％∶25％∶55％。
本发明所述肠内营养剂的蛋白质来源于乳清蛋白和支链氨基酸，其中，乳清蛋白为优质蛋白质，有助于增加蛋白质合成、预防分解代谢，促进细胞与组织的修复，有利于增强机体免疫力，降低术后感染风险，改善肿瘤恶液质等虚弱症状。乳清蛋白中富含支链氨基酸(包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)，本发明中额外添加支链氨基酸，使支链氨基酸占蛋白质含量的35％，支链氨基酸有助于减缓肝癌细胞进展和降低肝癌患者介入术后复发率。
本发明所述肠内营养剂中，所述营养剂包含的中链脂肪酸、单不饱和脂肪酸、ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的供能比为2∶2∶1∶2。其中，中链脂肪酸主要来源于中链甘油三酯，具有吸收速度快的优势，是一种能快速提供能量的养分，通常仅需几分钟中链脂肪酸就能直接从肠道上皮细胞吸收，再通过肝门静脉进入血液循环。相比之下，长链脂肪酸要在肠道上皮细胞里重新与甘油结合成甘油三酯，再与载脂蛋白、磷脂和胆固醇形成乳糜微粒，而后才能经淋巴系统进入血液循环，需3～4个小时才能完成。单不饱和脂肪酸主要来源于芥花油，是一种人体必需脂肪酸。ω-3脂肪酸主要来源于鱼油，本发明所述营养剂中提高了ω-3脂肪酸的含量，使ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的比例为1∶2【世界卫生组织(WHO)推荐正常饮食两者的比例在1∶4-1∶6范围内】。根据脂肪酸与炎症的关系，ω-6脂肪酸属于致炎脂肪酸，ω-3脂肪酸属于抑炎脂肪酸，提高ω-3脂肪酸的含量有助于抑制肿瘤患者的体重下降，增加瘦体重，改善机能。
本发明所述肠内营养剂的碳水化合物来源于水解米粉和麦芽糊精，水解米粉有利于消化吸收，且具有更好的耐受性；膳食纤维来源于低聚果糖，有助于维持胃肠道的功能。
本发明肠内营养剂包含枸杞多糖，枸杞多糖是药食同源-枸杞子的主要功效成分，近年来研究表明枸杞多糖能够抑制肝癌细胞的生长，且具有增加免疫能力、抗氧化和延缓衰老、抗肿瘤、神经保护、抗辐射、保护生殖系统等功能。
本发明肠内营养剂包含酵母β-葡聚糖，是从酵母细胞壁中提取的一种具有增强免疫力的多糖。它能够活化巨噬细胞、嗜中性粒细胞等，因此能提高白细胞素、细胞分裂素和特殊抗体的含量，全面刺激机体的免疫系统；酵母β-葡聚糖能增强血细胞的生成活性，包括粒细胞的生成、单核白细胞以及红细胞的生成，从而导致更好地从辐射中得到恢复；酵母β-葡聚糖能够显著降低人体甘油三脂水平、降低LDL(低密度脂蛋白)水平，并升高HDL(高密度脂蛋白)水平，有效预防冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病。
本发明肠内营养剂包含牛磺酸。牛磺酸是人体不可缺少的氨基酸，具有维持正常视觉功能、维持渗透压平衡、维持细胞膜稳定、降血糖、保护组织缺血再灌注损伤、提高机体免疫力、调节脂类分泌、保护心肌细胞等广泛的生物学作用。牛磺酸可增强机体免疫力以及影响抗肿瘤药物的细胞摄入和外排，继而减少因抗肿瘤药物而产生的不良反应。此外，牛磺酸还有助于帮助细胞膜形成及胆酸进行脂肪乳化。
本发明肠内营养剂包含L-肉碱，有利于促进脂肪酸的氧化利用，提高脂肪供能效率，同时可以显著改善患者的疲劳感，从而提高生活质量。
本发明肠内营养剂包含核苷酸(来源于酵母抽出物)，其通过参与细胞代谢与更新，有利于增强机体免疫力、维持肠道正常菌群的消化和吸收功能，此外，还具有明显的抗辐射、明显增强机体对外界的应激能力。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
1、原料投料如表1所示：
表1：本发明所述营养剂的制备原料
2、制备方法：
(1)制备以下溶液：
溶液A：由芥花油、中链甘油三酯、鱼油、乳化剂(卵磷脂、单，双甘油脂肪酸酯、琥珀酸单甘油酯)和脂溶性维生素预混料(维生素A、维生素D、维生素E、维生素K)组成；
溶液B：由乳清蛋白、支链氨基酸和水组成；
溶液C：由水、麦芽糊精、水解米粉、低聚果糖、枸杞多糖和浓度为35％的氢氧化钾组成；
溶液D：由非脂溶性维生素(维生素C、氯化胆碱、烟酸、维生素B12、泛酸、维生素B1、维生素B6、维生素B2、叶酸、生物素)、酵母抽出物、牛磺酸、L-肉碱和水组成；
溶液E：由L-乳酸钙、氯化钠、磷酸氢二钾、硫酸铜、氧化镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸锰、磷酸钙、碘化钾、氯化钾、硒酸钠、钼酸钠、三氯化铬和水组成；
溶液F：由水、天然香料和人工香料组成；
将溶液A、B、C、D、E和F混合后在55-65℃下搅拌，调节pH至6.5-6.8；
(2)将步骤(1)得到的混合物加热至70-75℃，0.1-0.2MPa下脱气，后于8-10MPa下乳化后加热至98℃，后加热至146-147℃，保持3-8秒；
(3)将步骤(2)得到的混合物冷却至98-102℃；基板散热降温至70-75℃。
(4)氮气保护下，将步骤(3)得到的混合物在30-50MPa压力下均质，后在70-80℃下保持13-20秒，后冷却至2-6℃后放入接收罐储存；通过灌装机，将接收罐内溶液灌入瓶中，并密封其灌入口；对产品进行灭菌、液位打查、真空度检查，然后包装，得到本品。
3、检测结果：
本实施例制备得到的肠内营养剂检测结果如表2：
表2：本发明所述营养剂检测结果
经计算，本发明所述营养剂每100ml的能量为129.8kcal，即：
3.60*9+17.85*4+6.5*4＝129.8kcal，其中：
蛋白质供能为6.5*4＝26kcal，占总能量的20％；
脂肪供能为3.60*9＝32.4kcal，占总能量的25％；
碳水化合物供能为17.85*4＝71.4kcal，占总能量的55％。
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。