本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种格列美脲片剂及其制备方法。
背景技术：
：格列美脲(glimepiride)是一种新的磺酰脲类降糖药，化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，结构式如下：分子式：c24h34n4o5s分子量：490.62格列美脲由德国hoechstmarionroussel(hmr)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名amaryl上市，1996年经fda批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ⅱ型糖尿病，它是fda批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。格列美脲作为难溶性药物，但在碱性介质中溶解度有增大的趋势。口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于格列美脲为难溶性药物，几乎不溶于水，在格列美脲口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于格列美脲在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。cn102379855a公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该分散片是先将药物格列美脲经过微粉化处理，使其粒径控制在10μm以下，再加入辅料制备而成。cn102512388b提供了一种格列美脲口腔崩解片，该口腔崩解片采用包合技术制备，将格列美脲用聚丙烯树脂s100包合，制备的片剂崩解迅速，但溶出效果不佳。cn102600106a涉及格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法，可有效解决格列美脲水溶性差，半衰期短，不稳定，生物利用度低，靶向治疗效果差的问题，其解决的技术方案是：由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；其制备方法是，将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，制备初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，得平均粒径为300±60nm的混悬液；将纳米混悬液冷冻干燥过筛后，填充于胶囊壳中。制备工艺复杂且使用大量的表面活性剂。现有技术中通过将格列美脲微粉化、与水溶性或亲水性辅料共研磨粉碎或加入大量的表面活性剂等方法来提高药物的溶出度。但药物微粉化后容易聚集，难以保证药物混合均匀；加入大量表面活性剂后又导致胃肠道副作用增加。因而寻求一种无毒的方法来增加格列美脲的溶出度，提高格列美脲的方法迫在眉睫。技术实现要素：对难溶性药物格列美脲而言，只要能提高溶解度，溶出度自然会有相应的提高，而提高溶解度的方法，最常用的即是减小原料粒径。发明人首先考虑到，将格列美脲粉碎，但即使粉碎到d90＝20μm，仍然难以快速溶出。发明人采用多次微粉化技术，粒径粉碎到d90为450nm左右，对应于制剂的3min溶出度为80％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。具体而言，本发明是通过如下技术实现的：本发明所述的一种格列美脲片剂，由如下方法制备，将格列美脲溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将冰醋酸加到此溶液中，格列美脲与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。所述的氢氧化钠溶液的浓度为40-55％(m/v)；优选地，氢氧化钠溶液的浓度为50％。所述的格列美脲与氢氧化钠溶液的重量比为1:4-6；优选地，重量比为1:5。所述的格列美脲与介孔二氧化硅的重量比为1:0.3-0.5；优选地，重量比为1:0.4。所述的格列美脲与冰醋酸的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4；所述的格列美脲与介孔二氧化硅的重量比为1:0.3-0.5；优选地，重量比为1:0.4。所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，适合工业化生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备工艺：将格列美脲溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将冰醋酸加在此溶液中，格列美脲与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。实施例2制备工艺：将格列美脲溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将 冰醋酸加在此溶液中，格列美脲与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，65℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。实施例3制备工艺：将格列美脲溶解在氢氧化钠溶液中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将冰醋酸加在此溶液中，格列美脲与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例1制备工艺：将格列美脲溶解在氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，在搅拌条件下将冰醋酸加在此溶液中，格列美脲析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例2制备工艺：格列美脲气流粉碎，d90＝15.3μm，然后和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例3制备工艺：格列美脲气流粉碎3次，d90＝450nm，然后和微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。对比实施例4制备工艺：将聚丙烯酸树脂s100分散于处方量的95％乙醇中，加入格列美脲，搅拌使溶解，在60℃旋转蒸发得到格列美脲包合物，与甘露醇、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用10％预胶化淀粉溶液制软材，20目制粒，60℃烘干，24目筛整粒，外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片。验证实施例溶出度测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％ 磷酸二氢钠溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸调ph值至3.5)为流动相，检测波长为228nm，设定柱温为25℃，调整流速使格列美脲峰保留时间约为10分钟，理论板数按格列美脲峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于1.5。取本品，照溶出度测定法(桨法)，以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(ph7.5)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于3min时取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含1.1μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量限度为标示量的75％，应符合规定。表1实施例测定结果实施例0天溶出度(％)40℃，75％rh加速6个月后溶出度(％)实施例198.298.3实施例297.998.5实施例398.398.1对比实施例166.963.1对比实施例245.641.7对比实施例380.078.7对比实施例479.576.8从表1中可知，本发明实施例药物溶出迅速，3min基本溶出完全；对比实施例1，不添加介孔硅胶，溶出度效果差；对比实施例2，采用现有技术，将原料气流粉碎，因药物溶解度差，因此溶出最慢；对比实施例3，采用现有技术，将原料3次气流粉碎，溶出度有所提高，仍然偏慢；对比实施例4，采用包合技术制备，将格列美脲用聚丙烯树脂s100包合，制备的片剂崩解迅速，但溶出效果不佳。当前第1页12